absztrakt

háttér. A Phlebotonics jótékony hatással van az alsó végtagok krónikus vénás betegségével (CVD) kapcsolatos bizonyos tünetekre. A leggyakrabban használt dioszmin, tiszta félszintetikus formában vagy mikronizált tisztított flavonoid frakcióként kapható. Betegek és módszerek. Ennek az egyvak, randomizált, párhuzamos csoportú prospektív vizsgálatnak az elsődleges célja a napi egyszeri 600 mg (D-csoport) nem mikronizált diosmin 900 mg és a napi egyszeri 100 mg hesperidin (D/H-Csoport) mikronizált diosmin 900 mg klinikai nonferioritásának felmérése volt egy 6 hónapos kezelési időszak alatt. Az alsó végtagok tüneti CVD-vel (C0-C3 fokozat; 20-60 mm 100 mm-es vizuális analóg skálán (VAS)) szenvedő felnőtt betegeket vontak be. Az elsődleges végpont a vas alsó végtagi tüneteinek intenzitásának változása (a kiindulási értékről az utolsó posztbaseline értékre) volt. Eredmények. 114 beteget (átlagos életkor, 44,4 év; nők, 90,4%) randomizáltak a per-protokoll analízisben (D-csoport, ; D/H-Csoport, ). A tünetek mindkét csoportban jelentősen javultak, a D-csoportban -24,9 mm (), A D/H-csoportban -22,8 mm () átlagos VAS-változásokkal, ami a bazális tünetek intenzitásának körülbelül 50% – os csökkenésének felel meg. A csoportok közötti különbség -2,1 mm volt, az egyoldalú 90%-os konfidencia-intervallum felső határa 1,0 mm volt a 20 mm-es noninferioritási margin esetében (noninferioritás igazolva). Intent-to-treat elemzés megerősítette per-protokoll elemzés. Nyelési nehézséget a tabletta (VAS) szignifikánsan alacsonyabb volt a D-csoportban, mint a D/H-csoport (9.4 mm 54.7 mm, 6 hónapos, illetve; ). Mindkét vizsgálati gyógyszer általános biztonsága jó volt. Következtetés. A nem mikronizált 600 mg-os diosmin hatásosnak bizonyult a 900 mg-os mikronizált diosminhoz és a 100 mg-os hesperidinhez képest, ami a tabletta lenyelésének könnyebb volt.

1. Bevezetés

krónikus vénás betegség (CVD) az alsó végtagi vénás rendszer morfológiai és funkcionális rendellenességeiből eredő kóros klinikai változások széles skálájára utal, különösen a felületes, mély és perforáló vénák inkompetenciájára . A “krónikus vénás elégtelenséget” gyakran tévesen használják a CVD szinonimájaként, de a betegség legújabb szakaszaira kell korlátozni . A betegséget az alsó végtagok vénás nyomásának növekedése, majd a bőr és a bőr alatti szövetek gyulladásos és trofikus változásai jellemzik, különösen a legsúlyosabb szakaszokban . A CVD gyulladásnak és a szomszédos idegekre a tágult vénák által gyakorolt nyomásnak tulajdonítható tünetei és tünetei közé tartozik a fájdalom, a duzzanat érzése, a nehézségi érzés és a lábszár szorítása . Ezek a tünetek krónikusak és progresszívek, és jelentősen megváltoztathatják a betegek életminőségét . Az iparosodott országokban a betegség prevalenciája 2-6.4/1000 a nők és az idősek körében megnövekedett gyakorisággal .

a CVD-ben alkalmazott kezelések célja a funkcionális tünetek javítása és a szövődmények megelőzése, és ezek két kategóriába sorolhatók: invazív (pl. szkleroterápia és műtét) vagy konzervatív (pl. A könnyű adagolás miatt a betegeknek gyakran orális kezeléseket javasolnak . A Phlebotonics heterogén terápiás osztály ;legtöbbjük természetes flavonoidok, amelyeket növényekből vagy flavonoid tulajdonságokkal rendelkező félszintetikus vegyületekből nyernek. Ezek a kezelések jótékony hatással vannak mind a makrocirkulációra, mind a mikrocirkulációra, általában a vénás tónus javításával, valamint a kapilláris hiperpermeabilitás csökkentésével . Egy nemrégiben elvégzett Cochrane-vizsgálat 53 olyan vizsgálatot vizsgált, amelyek a CVD-ben a FLEBOTONIKÁVAL (főként rutozidokkal, dioszminnal, hidroszminnal és kalcium-dobesziláttal) végzett randomizált klinikai vizsgálatokról számoltak be . A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a mérsékelt minőségű bizonyítékok alátámasztják a phlebotonics ödémára, valamint más jelekre és tünetekre (pl., trofikus rendellenességek, görcsök, nyugtalan lábak, duzzanat és paresztézia) a placebóhoz képest; mindazonáltal nem volt különbség a placebóval szemben olyan fekélyekben, amelyek a krónikus vénás betegség késői következményei .

a Diosmin az egyik leggyakrabban használt phlebotonics világszerte. A piacon kapható dioszmin tartalmú gyógyszerek vagy tiszta félszintetikus, nem mikronizált dioszminot vagy mikronizált dioszminot tartalmaznak. A félszintetikus, nem mikronizált 600 mg diosmin tónusos hatást mutatott a vénákra, védő hatást gyakorolt az edényekre, valamint gyulladáscsökkentő hatásokat . A mikronizáció lehetővé teszi a gyógyszerek bélfelszívódásának javítását. A korábbi feltáró vizsgálatok azonban a tünetek hasonló funkcionális javulásáról számoltak be egy hónapos tiszta diosmin egy 600 mg-os tablettával végzett kezelés után, szemben a 450 mg diosmin és 50 mg hesperidin két tablettával mikronizált tisztított flavonoid frakcióként (MPFF) .

mikronizált diosmin 900 mg plusz hesperidin 100 mg már kapható, mint egy tabletta. Ez a megfogalmazás nemrég indult a piacon, hogy egy napi bevitel helyett két. Az MPFF-t tartalmazó gyógyszerek forgalomba hozatali engedélyének jogosultja (MAH) szerint a tisztított flavonoid frakció (dioszmin és hesperidin tartalmú) és a mikronizáció kombinációja lehetővé teszi a klinikai hatékonyság növelését a tiszta és nem mikronizált dioszminhoz képest. Ebben a vizsgálatban azt a hipotézist teszteltük, hogy a különböző várható biohasznosulás és a kissé eltérő hatóanyagok (a hesperidin csak kettős kötéssel különbözik a diosmin-tól) ellenére a vénás tünetekre gyakorolt klinikai hatás nem volt hatással. Ez a noninferiority vizsgálat az első, amely összehasonlítja a diosmin 600 mg-ot az MPFF 1000 mg-mal, mindkettőt napi egy tabletta formájában adják be egy 6 hónapos kezelési időszak alatt.

2. Betegek és módszerek

2.1. Study Design

ezt a noninferiority, single-blind, randomized, and parallel-group prospektív tanulmányt hat Brazil Egyetemi Központban végezték 2017 júniusától 2018 márciusáig.

a vizsgálat elsődleges célja a nem mikronizált diosmin 600 mg tabletta klinikai non-inferioritásának igazolása volt, szemben a mikronizált diosmin 900 mg plusz hesperidin 100 mg tablettával felnőtt, tünetekkel járó CVD-ben szenvedő betegeknél 6 hónapos kezelés után. A másodlagos célok a vizsgálati kezelés szóbeli elfogadhatósága, a beteg globális elégedettsége, az orvos globális elégedettsége, valamint a biztonság voltak.

minden betegtől írásos beleegyezést kaptunk. A jegyzőkönyvet a Helsinki nyilatkozatnak és a helyes klinikai gyakorlatnak megfelelően hajtották végre, és a helyi független etikai bizottságok (Centro Universitário Serra dos Órgãos (UNIFESO)—1.941.780 Jóváhagyási szám) hagyták jóvá. Ez a tanulmány regisztrálva van a ClinicalTrials.gov azonosító NCT03471910.

2.2. Betegpopuláció

a betegeket akkor vonták be, ha teljesítették a következő kritériumokat: mindkét éves betegek; az alsó végtagok C0-C3 vénás betegségminőségének bemutatása, a CEAP osztályozás szerint ; és az alsó végtagok krónikus vénás betegségének klinikai tünetei (nehéz lábak, fájdalmas lábak, fáradt lábak, duzzanat érzése és/vagy feszültség a lábakban), a 100 mm-es VAS meghatározása szerint, amelyet a beteg a leginkább tüneti lábon 20-60 mm között értékelt.

a fő kizárási kritériumok a következők voltak: kompressziós harisnya kezelés a felvétel előtt 2 hónapon belül; phlebotonics kezelés a felvétel előtt 2 hónapon belül; ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgálati gyógyszer bármely összetevőjére; ismert klinikailag jelentős laboratóriumi változások; CEAP szint 4-6; műtétre vagy kémiai endovenosus ablációra szoruló vénás betegségben szenvedő beteg; az alsó végtagi vénás fájdalomtól eltérő fájdalmas betegségben szenvedő beteg; olyan beteg, akinek kórtörténetében vénás trombózis vagy thromboemboliás betegség szerepel a felvétel előtt 6 hónapon belül; és a vizsgálatban való részvétellel összeegyeztethetetlen általános állapot megváltozása. Azok a nők, akik a vizsgálat időtartama alatt terhesek voltak, szoptattak vagy olyan fogamzóképes potenciállal rendelkeztek, amely nem alkalmazott elfogadható fogamzásgátló módszereket, szintén nem voltak támogathatók.

2.3. Vizsgálati eljárások

a gyógyszercsoportok tanulmányozására randomizációt hoztak létre véletlenszerű elosztó szoftver segítségével. A randomizációt egymás után hajtottuk végre két csoportban, 4 blokkokban, 1: 1 arányban a kezelési csoportok között.

felvétel után a látogatásokat a 2., 4. és 6. hónapban tervezték. A fizikális vizsgálat és a vitális jelek mérése mellett a vénás tüneteket a beteg minden egyes látogatásakor 100 mm-es vizuális analóg skálán (VAS) (tól-ig) értékelte. Ez a VAS globálisan értékelte a leginkább tüneti láb vénás tüneteit (nehéz, fájdalmas, fáradt láb, duzzanat érzése vagy feszültség). A vizsgálati gyógyszer lenyelésének nehézségét a beteg 100 mm-es VAS-T (tól-ig) alkalmazva is értékelte. A betegek és a vizsgálók globális elégedettségét a kezelés hatásosságával kapcsolatban 4-szintű skálán értékelték (rossz, elfogadható, jó és nagyon jó). A tolerabilitást a nemkívánatos események nyilvántartása és a betegek által visszaküldött kezelési egységek által a kezelésnek való megfelelés alapján értékelték.

a vizsgálat vak volt a betegek számára, de a kutatók azonosítani tudták a vizsgálati gyógyszert (tabletták mérete). Volt egy egyedi csomagolás a kezelőegységek számára, amelyek nem tartalmazták a kiosztott vizsgálati gyógyszer címkéjét.

a kezelésnek való megfelelést az egyes alanyoknak adott (66 tablettát tartalmazó dobozokban újracsomagolt) tabletták száma és az egyes vizsgálati látogatások során visszaküldött tabletták száma alapján számították ki, az alábbiak szerint: . A túlbecsülés elkerülése érdekében a megfelelést 100% – ra korlátozták.

2.4. Vizsgálati gyógyszerek

a randomizáció szerint a D-csoport betegei 600 mg nem mikronizált diosmin-t kaptak (egy bevont tabletta naponta egyszer reggel, Flebodia®, MAH: Laboratoire Innotech International), A D/H-csoport betegei pedig 900 mg mikronizált diosmin-t kaptak plusz 100 mg hesperidint (egy bevont tabletta naponta egyszer reggel, Daflon®, MAH: Laboratórios Servier do Brasil Ltda.). A kezelés 6 hónapos időtartamát mindkét csoport esetében a Diosmin plus hesperidint tartalmazó vizsgált termék alkalmazási előírásában a kezelés minimális időtartamának megfelelően választották Brazíliában. Néhány kezelés vagy gyakorlat tilos volt a vizsgálat során: phlebotonic gyógyszerek, élelmiszerek vagy étrend-kiegészítők állítólagos phlebotonic hatás, kompressziós harisnya több mint 10 Hgmm, valamint részvétel egy másik klinikai vizsgálatban.

2, 5. Minta mérete

a minta méretének kiszámítása az alsó végtagi tünetek intenzitásának változásán (VAS tünet pontszám) alapult a kiindulási értéktől az utolsó postbaseline értékig. 20 mm-es noninferioritás-kötéssel a statisztikai hipotézisek null hipotézisek, mm és alternatív hipotézisek, mm, A D-csoport átlagos VAS-változásával és a D/H-csoport átlagos VAS-változásával. Ha a nullhipotézist elutasították, a 600 mg diosmin klinikai noninferioritását igazolták.

20 mm-en rögzített noninferioritási margin és 30 mm-re becsült standard hiba esetén a szükséges vizsgálati alanyok száma minden csoportban 39 volt, hogy 90% – os teljesítményük legyen a noninferioritás egyoldalú 0, 05 szignifikanciaszinttel történő tesztelésére. A jelentős eltérések 35% – ának várható arányával (a magas várható lemorzsolódási arány miatt) a beiratkozandó betegek teljes száma 120 volt.

2.6. Statisztikai elemzés

a statisztikai elemzési tervet jóváhagyták és aláírták a klinikai adatbázis zárolása és a kezelés feloldása előtt. Három elemzési populációt határoztak meg: a intent-to-treat (ITT) populációt randomizált betegek, akik megkapták legalább egy adag kezelés, a protokoll szerint (PP) populációt a betegeknek ITT populáció fő jegyzőkönyv eltérések, valamint a biztonsági populációt minden beteg, aki kapott már legalább egy adag a kezelés. Kevesebb, mint 4 hónapos kezelés volt meghatározva, mint egy nagy protokoll eltérés. A protokollonkénti populáció volt az elsődleges populáció a javasolt hatásossági értékeléshez .

kiindulási jellemzőket írtak le és hasonlítottak össze a kezelések között egy kétoldalas, folyamatos változókra vonatkozó vizsgálat (nonparametric Wilcoxon-teszt, ha az adatok normalitását nem igazolták) és egy chi-square teszt vagy Fisher pontos tesztje a kategorikus változókra vonatkozóan.

az elsődleges végpontot kovariancia analízissel elemezték, a kezelést a kovariáns faktoraként és a kiindulási VAS-tünet pontszám alapján. Az interakciót tesztelték, de eltávolították a modellből, ha nem jelentős. Egy noninferiority kötött becslések szerint 20 mm, noninferiority nyilvánították, ha az egyoldalú 95% felső konfidencia határ a különbség számított a covariance modell volt kevesebb, mint 20 mm.

Folyamatos másodlagos végpontok, mint az intenzitás, az alsó végtag tünetek minden egyes alkalommal, amikor a nehéz lenyelni (mindkét mért egy 0-hogy-100 VAS), elemezte, vegyes modell ismételt intézkedések a kezelés, illetve a látogatás, mivel az állandó tényezők, a téma, mint a véletlen tényező, értéke a kiindulási mint egy covariate. Az interakciót tesztelték. A kezelési becsléseket és a különbségeket minden látogatáskor levonták a modellből.

a betegek elégedettségét és a vizsgálók elégedettségét a multinomiális adatok általános lineáris random modelljével elemezték, a kezelést és az időt rögzített tényezőként, az alanyt pedig véletlenszerű tényezőként. Az interakciót tesztelték, és az intertreatment kontrasztokat minden látogatáskor értékelték.

a tesztek kétoldalúak voltak, a szignifikancia szint 0,05 volt. A normalitást a Shapiro-Wilk teszttel tesztelték az 1% – os küszöbön.

a biztonsági és megfelelési adatokat leíró módon jelenítették meg.

3. Eredmények

3.1. A betegek diszpozíciója

összesen 216 beteget vizsgáltak hat központban, és 96, a befogadási kritériumoknak nem megfelelő beteget zártak ki. Százhúsz beteget randomizáltak: 60 beteget a D-csoportban és 60 beteget a D / H-csoportban (ITT populáció és biztonságossági populáció) (1.ábra). A vizsgálat korai abbahagyása a D-csoportban három, a D/H-csoportban négy beteg esetében történt. Hat a hét melléhatások történt azután, hogy a betegek kapott kevesebb, mint négy hónappal a kezelés és tekintették jelentős eltérések. Ezért a protokollonkénti populáció a D-csoportban 57 betegből és a D/H-csoportban 57 betegből állt.

1.

3.2. A betegek kiindulási jellemzői

a protokoll szerinti populációban a betegek átlagos életkora 44,4 év volt, átlagos testtömegindexe (BMI) 25,9 kg/m2, 90,4% pedig nő volt (1.táblázat). A krónikus vénás betegség súlyosságát a CEAP osztályozás szerint C1–C3-ra értékelték a betegek 99,1% – ánál. A 100 mm-es VAS-on a vénás tünetek átlagos intenzitását a betegek átlagosan 48,7 mm-rel értékelték. A demográfiai és klinikai adatok összehasonlíthatóak voltak a vizsgálat megkezdésekor , kivéve a vénás tünetek intenzitását (47,1 mm VAS A D-csoportban és 50,3 mm A D/H-csoportban;, Mann-Whitney teszt). A referencialáb esetében enyhe csoportközi különbség is volt: a jobb láb a D-csoportban a betegek 40,4% – ánál, a D/H-csoportban a betegek 57,9% – ánál ().

Characteristics D-group D/H-group Total Age (years), mean (SD) 43.2 (11.2) 45.6 (10.3) 44.4 (10.8) Female gender, (%) 52 (91.2) 51 (89.5) 103 (90.4) Ethnicity, (%) Asian 1 (1.8) 0 1 (0.9) Caucasian 32 (56.1) 27 (47.4) 59 (51.8) Black 9 (15.8) 9 (15.8) 18 (15.8) Brown 15 (26.3) 21 (36.8) 36 (31.6) Body mass index (kg/m2), mean (SD) 25.7 (3.4) 26.0 (3.6) 25.9 (3.5) Reference leg, (%) Right 23 (40.4) 33 (57.9) 56 (49.1) Left 34 (59.6) 24 (42.1) 58 (50.9) CEAP classification, (%) C0a 0 1 (1.8) 1 (0.9) C1 21 (36.8) 20 (35.1) 41 (36.0) C2 25 (43.9) 21 (36.8) 46 (40.4) C3 11 (19.3) 15 (26.3) 26 (22.8) Medical history, (%) Ear, nose, and throat 7 (12.3) 3 (5.3) 10 (8.8) Cardiopulmonary 7 (12.3) 10 (17.5) 17 (14.9) Digestive system 10 (17.5) 6 (10.5) 16 (14.0) Nervous system 4 (7.0) 7 (12.3) 11 (9.6) Musculoskeletal system 3 (5.3) 3 (5.3) 6 (5.3) Skin 7 (12.3) 6 (10.5) 13 (11.4) Others 3 (5.3) 8 (14.0) 11 (9.6) Venous symptoms (VAS) (mm) 47.1 (8.2) 50.3 (9.5) 48.7 (9.0)

VAS: vizuális analóg skála; S: tüneti. a C0-ra értékelt beteg tüneti volt.

1.táblázat

a betegek jellemzői A vizsgálat megkezdésekor (protokollonkénti populáció).

3.3. A vizsgálati gyógyszerek hatásossága a krónikus vénás betegség tüneteire

A per-protokoll analízis során a vénás tünetek javultak a kiindulási értéktől a végpontig mindkét vizsgálati csoportban: a megfigyelt átlagos változás -23,8 mm volt a D-csoportban és -23,9 mm A D / H-csoportban (2.táblázat). A kiindulási VAS-érték figyelembevétele érdekében kovarianciaanalízist végeztek a kezeléssel, mint a vizsgált hatás, valamint a kiindulási VAS-mint kovariáns. Nem volt interakció (). A becsléssel kiigazított átlagos változás -24,9 mm () volt a D-csoportban és -22,8 mm () A D / H-csoportban. A D-csoport és a D/H-Csoport közötti korrigált különbség 90% – os konfidencia intervallumának (CI) felső határa +1,0 mm volt. Mivel a noninferioritási kötést 20 mm-re rögzítették, a noninferioritást () az 5% – os szignifikanciaszinten igazolták. Ez az eredmény azt jelenti, hogy 95% – os esélye, hogy a VAS javulás a kiindulási 600 mg nonmicronized diosmin (D-csoport), a legrosszabb esetben 1 mm-rel alacsonyabb, mint a VAS javulás a kiindulási kapott mikronizált diosmin 900 mg plusz hesperidin 100 mg.

D-group D/H-group Venous symptoms (VAS) (mm) Baseline 47.1 (8.2) 50.3 (9.5) Endpoint 23.3 (8.6) 26.4 (11.7) Change endpoint-baseline -23.8 (10.8) -23.9 (12.6) Percentage of variation -49.6 (19.4) -47.0 (23.0) Adjusted means of the changes (least square means) Estimate-adjusted mean (SE) baseline -24.9 (1.3) -22.8 (1.3) -value -18.7 -17.1 <0.0001 <0.0001 90% CI -27.1; -22.7 -25.0; -20.6 Difference (least square means) Estimate difference (SE) -2.1 (1.9) -value -1.12 0.2648 90% CI -5.3; 1.0

Pr: probability; SE: standard error; VAS: visual analog scale.

Table 2

Clinical efficacy of diosmin 600 mg once daily (D-group) compared to diosmin 900 mg plus hesperidin 100 mg once daily (D/H-group) in noninferiority analysis (per-protocol population).

A noninferiority megerősítették ITT elemzés a felső határ határ a 90% – os CI a korrigált különbség a között, hogy a D-csoportot, majd a D/H-csoport elért +1,5 mm.

Az intenzitás, a vénás tünetek (VAS) jelentősen csökkent a havi 2 a D-csoportban, mint a D/H-csoport korrigált azt jelenti, hogy (standard hiba (SE)): 31.0 (1.2) vs 35.7 (1.2) mm (a), illetve (2.Ábra). A 4. hónapban a vénás tünetek a D-csoportban is kevésbé voltak intenzívek a D / H-csoporthoz képest, de statisztikai szignifikanciát nem értek el: 26,3 (1,2) vs.29,7 (1,2) mm (). A 6. hónapban a két csoport összehasonlítható volt a vénás tünetekkel.

2.ábra

a vénás tünetek időbeli lefolyása a vizsgálat során vizuális analóg skálával értékelve (az eredményeket kiigazítva adják meg).

3.4. A vizsgálati gyógyszer lenyelésének képességét

a vizsgálati gyógyszerek tablettáinak lenyelésének nehézségét VAS alkalmazásával értékelték. A vizsgálati gyógyszert a D-csoportban szignifikánsan könnyebb lenyelni, mint a D/H-csoportban minden látogatás során (3.ábra). Így a 6.hónapban a VAS (SE) korrigált értéke 9,4 mm volt a D-csoportban és 54,7 mm A D/H-csoportban ().

3.ábra

a VAS-val értékelt nyelési nehézség (az eredményeket kiigazítva adják meg).

3.5. A kutatók és a betegek globális elégedettsége

a kutatók globális elégedettsége összehasonlítható volt a két vizsgálati gyógyszerrel. Összességében az elégedettséget jónak minősítették-nagyon jó a vizsgálat során a nyomozók nagy többsége: 79,0% a D-csoportban és 76.8% A D/H-csoportban a 6.hónapban ().

a betegek globális elégedettsége jobb volt a D-csoportban, mint a D/H-csoportban a 2. hónapban: az elégedettséget a D-csoportban a betegek 77, 2%-ánál, a D/H-csoportban pedig 50, 9% – ánál értékelték jónak-nagyon jónak (). A 4. és 6. hónapban tett egyéb látogatások esetében a betegek globális elégedettsége mindkét csoportban összehasonlítható volt.

3, 6. Biztonságosság

nem jelentettek súlyos nemkívánatos eseményt. A D-csoportban egy súlyos mellékhatást (hasmenést) jelentettek. Legalább egy lehetséges vagy valószínűleg a vizsgálati gyógyszerekkel kapcsolatos mellékhatást jelentettek 21-ben (35.0%) A D-csoportba tartozó betegek és 16 (26, 7%) A D/H-csoportba tartozó betegek. A leggyakoribb (>5%) nemkívánatos események összefüggő kezelés voltak hányinger (13,3% – kal, illetve 20.0%, a D-csoportot, majd a D/H-csoport-kal), dyspepsia (16.7%, illetve 6,7% – kal), hasmenés (8,3% – os, illetve 5.0% – kal), fejfájás (6.7% – a, illetve 6,7% – kal), valamint a vertigo (6.7% 3,3% – kal).

két beteg volt a D-csoportban és egy beteg a D / H-csoportban, legalább egy olyan mellékhatással, amely a kezelés abbahagyásához vezetett. Ezek a nemkívánatos események a következők voltak: palpitatio (), hasi fájdalom (), hasmenés () és dyspepsia () a D-csoportban, valamint vertigo () és testsúlycsökkenés () a D/H-csoportban (betegenként egynél több mellékhatásról lehetett beszámolni).

3, 7. A kezelésnek való megfelelés

medián megfelelése az ITT / biztonságossági populációban 98,4% volt (interkvartilis tartomány, 96,8-100) minden egyes látogatáskor. Csak két beteg mutatott a 2. hónapban (kizárták őket a protokollonkénti populációból). A medián globális megfelelés mindkét csoportban 98,9% volt az ITT és a protokollonkénti populációk esetében.

4. Vita

A lakosság tartalmazza a tanulmány főként a nők (90.4%), valamint a betegek viszonylag fiatal átlagéletkoruk 44.4 év, BMI 25.9 kg/m2. A felvétel kritériumai szerint a betegeket C0-C3 (CEAP osztályozás) minősítették, jó egyensúlyban voltak az osztályok között, ami azt jelenti, hogy nem voltak bőrtrófiás rendellenességeik és fekélyeik. Egy 100 mm-es VAS-on a betegek a kiindulási tünetintenzitást 48,7 mm-en értékelték.

6 hónap elteltével a 600 mg-os nem mikronizált diosmin klinikai noninferioritását igazolták a 900 mg-os mikronizált diosmin plusz 100 mg hesperidin-hoz képest. A 6 hónapos követés során a tünetek intenzitása folyamatosan csökkent, a VAS-értékek pedig a 6. hónapban a kiindulási értékek körülbelül felét tették ki. A D-csoportban a tünetek átlagos csökkenése szignifikánsan hangsúlyosabb volt a 2. hónapban, mint a D/H-csoportban. Ez a különbség azonban nem volt klinikailag jelentős, és a következő látogatások során a tünetek átlagos intenzitása fokozatosan megfelelt a D / H-Csoport átlagértékének.

Ez a megállapítás összhangban van a korábbi vizsgálatok eredményeivel, amelyek a 600 mg nem mikronizált diosmin napi dózisainak terápiás hatékonyságát hasonlították össze a 900 mg mikronizált diosminnal és a 100 mg hesperidinnel. A VAS-t használó betegek által önállóan értékelt CVD-tünetek javulása általában gyors és jelentős volt a kezelést követő mindkét kezelési csoportban a kiindulási értékhez képest . Ezek a vizsgálatok azonban feltáró jellegűek voltak; a kezelés időtartama általában rövidebb volt (28 nap).; a dózisok, a betegpopuláció, a betegség súlyossága, a tabletták száma (2 tabletta 500 mg MPFF) vagy a galén készítmények gyakran eltérőek voltak, ami nem volt elegendő a két dioszmin készítmény relatív hatékonyságára vonatkozó határozott következtetéshez.

A D-csoportban jelentett vizsgálati gyógyszer lenyelésének jobb képessége a D/H-csoporthoz képest valószínűleg összefügg a mikronizált diosmin 900 mg tabletta nagy méretével plusz 100 mg hesperidinnel, amelyet a gyártó szerint nem szabad megszakítani, kinyitni vagy rágni. A napi klinikai gyakorlatban a tabletta feloldódása egy pohár vízben azonban lehetséges, de az aluldozírozás kockázatával. A gyógyszer elfogadhatósága kihívást jelent a krónikus betegségek, például a CVD hosszú távú kezelésében . Az orális gyógyszerek lenyelésének könnyűsége a gyógyszer elfogadhatóságának fontos eleme, minden olyan stratégia, amely növeli az elfogadhatóságot, javítja a gyógyszeres kezelés betartását .

a vizsgáló globális elégedettsége a teljes nyomon követés során mindkét, magas fokú vizsgálati csoportban összehasonlítható volt. Ugyanakkor a D/H-csoportban a 2. hónapban alacsonyabb volt a vizsgáló globális elégedettsége a D-csoporthoz képest; ugyanabban a látogatásban a beteg globális elégedettsége szignifikánsan alacsonyabb volt a D / H-csoportban (jó-nagyon jó a betegek 50,9%-ánál vs. 77,2% a D-csoportban;). A kezelés megkezdését követő első látogatáskor ez az alacsonyabb elégedettség a D/H-csoportban jelentett alacsonyabb lenyelhetőséghez köthető. Az egyik megjegyzi azt is, hogy a D/H-csoportban szignifikánsan alacsonyabb hatásosságot jelentettek, mint a D-csoportban ugyanazon látogatás során. Javasolható, hogy az alacsonyabb megfelelés magyarázhatja a vizsgálati gyógyszer alacsonyabb hatékonyságát az alacsonyabb orális elfogadhatóság miatt. A kezelés megfelelőségének adatai azonban nem támasztják alá ezt a hipotézist, mivel a megfelelés a vizsgálat során magas maradt, beleértve a 2 hónapos látogatást is. Végül nem zárhatjuk ki, hogy a nyelési nehézség negatív hatással volt a tünetek észlelésére. Valójában a fájdalom affektív dimenziója van, különösen krónikus fájdalomban szenvedő betegeknél, amelyeket negatív vagy pozitív hangulat modulálhat .

a biztonságosság jó volt, és mindkét csoportban nem figyeltek meg súlyos mellékhatást, ami megfelel mindkét vizsgált gyógyszer ismert biztonsági profiljának. A diosmin és a hesperidin kémiai szerkezete nagyon hasonló. A vizsgált adagolásnál a mikronizált dioszmin tartalmú termék és a tiszta dioszmin tartalmú termék szisztémás expozíciójának várható különbsége nem jelentett biztonsági különbséget. A D-csoportban csak egy súlyos mellékhatást (hasmenést) jelentettek. A tiszta, nem mikronizált diosmin vizsgált termék (Flebodia®) alkalmazási előírása szerint a kezelés leállításához ritkán vezető kisebb emésztési problémák lehetőségét jelentik. A mikronizált diosmin plus hesperidin vizsgált termék (Daflon®) alkalmazási előírása kisebb emésztési problémákat is jelent, mint gyakori nemkívánatos eseményeket. A nagy francia tanulmány Cazaubon et al. amely 1442 olyan beteget tartalmazott, akik naponta egyszer 600 mg nem mikronizált diosmin-t kaptak (iható szuszpenzió vagy tabletta), csak 22 betegnek volt mellékhatása a nem kizárt vizsgálati gyógyszerrel (emésztési rendellenességek) kapcsolatban; 6 beteg (0,4%) abbahagyta a vizsgálatot . A tanulmányunkban jelentett mellékhatások magasabb aránya összefügghet a kezelés 6 hónapos időtartamával (szemben a Cazaubon et al.).

ennek a tanulmánynak az erős pontjai elsősorban a fej-fej összehasonlító tervezés, az elosztás elrejtése, a 6 hónapos vizsgálat időtartama, a betegek nagy száma, és értékelésük a nem kisebbrendűségi tervezés összefüggésében. Valóban, a non-inferioritás értékelése nagyon igényes a betegek nyomon követése és a protokollhoz való tapadás szempontjából. A 120 beteg közül csak hatnak volt jelentős protokollbeli eltérése, és a per-protokoll és ITT analízisek összehangoltak voltak, így biztosítva a következtetések robusztusságát. Ezenkívül az elsődleges végpont egy VAS volt, amely a Martinez-Zapata et al Cochrane analízisében leírtak szerint. , számos vizsgálatban alkalmazták a phlebotonics CVD tünetekre gyakorolt hatékonyságának értékelésére .

azonban, bár jól végzett, ez a tanulmány bizonyos korlátokkal rendelkezik. Vak volt a betegek számára, de nem a nyomozók számára. A kettős-vak vizsgálat elvégzése két placebo tablettát igényelt volna minden olyan beteg számára, akinek a mérete és aspektusa azonos a veruméval. Ebben az esetben minden beteg lenyelt volna két tablettát (köztük egy nagyot), és az elfogadhatóságot nem lehetett volna összehasonlítani. A kettős vakítás hiányával kapcsolatos elfogultság valószínűleg korlátozott volt, mivel az elsődleges végpontot olyan betegek értékelték, akik nem voltak tisztában a gyógyszerek nevével. A vizsgálat másik korlátozása a placebo kar hiánya. Elfogadható lehet egy noninferioritási vizsgálat esetében, ha a korábbi vizsgálatok már bizonyították, hogy a referenciaterméknek nagy amplitúdó hatása van a placebóhoz képest. A phlebotonics tekintetében felismerték, hogy a placebo-hatás a CVD hatásosságának jelentős részét teszi ki . A jelen tanulmány célja azonban nem egy jól bevált phlebotonic gyógyszer “specifikus” hatásának megállapítása volt, hanem két gyógyszer összehasonlítása az általános klinikai hatásukra, valamint elfogadhatóságuk figyelembe vételével.

5. Következtetés

összefoglalva, a 600 mg nem mikronizált diosmin 900 mg plusz 100 mg hesperidin mikronizált diosminhoz képest a nem mikronizált diosmin 600 mg-hoz képest a nem mikronizált diosmin 600 mg-hoz képest elfogadhatónak bizonyult. A vizsgálat időtartama (6 hónap) megfelelt a Brazíliában a mikronizált diosmin 900 mg és a hesperidin 100 mg vizsgált készítményre javasolt minimális időtartamnak egy CVD-ben szenvedő betegcsoportban. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy egy egyedi adag tiszta diosmin 600 mg, nem mikronizált nem kevésbé hatékony, mint egy adag 900 mg mikronizált diosmin, amely állítólag, hogy diosmin sokkal biológiailag hozzáférhető és hatékony. Ezen túlmenően, a gyógyszer bevitel könnyebb volt a tabletta diosmin 600 mg önmagában, ami valószínűleg javítja a kezelést tapadás, amely kihívást jelent a CVD, mint más krónikus betegségek. A nagyobb betegpopulációkban végzett további vizsgálatokra lehet szükség a jelenlegi eredmények megerősítéséhez és a dioszmin napi dózisa, az aktív dioszmin metabolitok felszívódott mennyisége és a betegek klinikai kimenetel-érzékelése közötti összefüggés tisztázásához.

rendelkezésre álló adatok

a vizsgálat eredményeit alátámasztó származtatott adatok kérésre a megfelelő szerzőtől (MG) érhetők el.

összeférhetetlenség

I. B. és F. V. a Laboratoire Innotech International alkalmazásában állnak. Minden más szerző kijelenti, hogy nincs olyan összeférhetetlenség, amelyet a bejelentett kutatás pártatlanságának előítéleteként lehetne felfogni.

A szerzők hozzászólásai

I. B. és F. V. részt vettek a tanulmány kidolgozásában, a végleges kézirat közzétételének döntésében és jóváhagyásában.

a szerzők szeretnék megköszönni Silvia Maciel, Aline Sitnoveter és Alessandra Santos támogatását. A tanulmányt a Laboratoire Innotech International finanszírozta.