főbb pontok

• az mcrpc-ben szenvedő betegek prognózisa az utóbbi években javult az új szerek bevezetése miatt.
* ezeknek a terápiás szereknek a beadásának optimális sorrendje továbbra is Mozgó célpont, és nincs jól meghatározva. A döntéseket általában a betegek klinikai állapota és betegségjellemzői, valamint az új gyógyszerek biztonságossági profilja és rendelkezésre állása szerint hozzák meg.
* a közelmúltban a cabazitaxel a docetaxel és az ARTA után javította az eredményeket a harmadik sorban. Az Olaparib egy további lehetőség a második és harmadik vonalbeli kezelésre azoknál, akiknél a BRCA1, BRCA2 és ATM változásai vannak.
* Az ellenállás mechanizmusainak megértése indokolhatja a konkrét stratégiák javasolását.
* a betegek egy alcsoportja részesülhet molekulárisan célzott terápiákban, ami kiemeli a genomikai vizsgálat fontosságát a kasztráció-rezisztens környezetben.
* az immunterápia a betegek egyes részhalmazai, például az MSI-magas tumorokkal rendelkezők számára előnyös lehet. Az immun checkpoint inhibitorokkal történő kombinációs terápiára vonatkozó vizsgálatok folyamatban vannak.

Az Ügy

Egy 69 éves férfi, akinek anamnézisében az áttétes prosztatarák kezelt androgén nélkülözés terápia (ADT) a leuprolide 18 hónapig bemutatott új deréktáji fájdalom, illetve a prosztata-specifikus antigén (PSA) szintje növekedett, a nadir 3 ng/mL 75 ng/mL megfelelő tesztoszteron elnyomás. A komputertomográfiás (CT) vizsgálat és a csontvizsgálat új csontelváltozásokat mutatott zsigeri beavatkozás nélkül. Ezért megtörtént a kasztráció-rezisztens prosztatarák (CRPC) diagnosztizálása, és klinikai előnyökkel és megfelelő toleranciával kezdte meg a docetaxel-és Zoledronsav-kezelést. Válasz értékelése után 6 ciklus azt mutatta, hogy a PSA-szint csökkent, 7 ng/mL volt stabil betegség a képalkotás.

a docetaxel 9 ciklusa után azonban a beteg a bal csípő és az ágyéki gerinc fájdalmára panaszkodott. A csontszcintigráfia megerősítette az új csontmetasztázisokat a bal csípőcsontban. Ebben az időben a PSA szintje 63 ng/mL volt. Palliatív sugárterápiát kapott a bal medencébe, és abirateront kezdett prednizonnal. Tüneti javulást és biokémiai reakciót mutatott 10 ng/mL PSA-szinttel.

hat hónappal később a betegség progresszióját 262 ng/mL PSA-szinttel, a csontelváltozások számának növekedésével és új metasztatikus bilaterális subpleuralis csomókkal dokumentálták (1.ábra).

mi a legjobb kezelési lehetőség a beteg számára?
A. Enzalutamid
B. Docetaxel rechallenge
C. Cabazitaxel
D. Radium-223
E. Sipuleucel-T

helyes válasz:

C. a kabazitaxel javítja a klinikai eredményeket olyan metasztatikus CRPC-ben (mCRPC) szenvedő betegeknél, akiket korábban docetaxellel és androgénreceptor-célzószerrel (Arta) kezeltek.

Vita

a Prosztatarák a második leggyakoribb rosszindulatú daganat, a férfiak pedig az ötödik daganatos halálok világszerte, egy becslés szerint több mint 1,2 millió új esetek több mint 350.000 haláleset 2018.1 az Egyesült Államokban a prosztatarák a leggyakoribb rák, amely 21% – a az új esetekben a rák, a második daganatos halálok, több, mint 30.000 éves halálesetek előrejelzések szerint 2020-ra.2

ADT a kétoldalú orchiectomia vagy luteinizáló hormon-releasing hormon-agonista, vagy antagonista volt a gerince, a kezelés az áttétes kasztráció-naÃve prosztatarák, mivel az 1940-es években.3 a mellett A docetaxelre vagy egy androgén rektor-célzás ügynök (ARTA), mint a abiraterone vagy enzalutamide, hogy ADT szabvánnyá vált az érdekel, hogy ezek a betegek adatai alapján randomizált fázis III vizsgálatok megmutatja a fölényét a kombinált kezelés vége ADT egyedül szempontjából teljes túlélés (OS), illetve a progressziómentes túlélés (PFS).Az alacsony térfogatú betegségben szenvedő 4-6 kiválasztott beteg is részesülhet az elsődleges tumor sugárzásával végzett helyi kezelésben.7

a magas válaszadási arány ellenére gyakorlatilag minden beteg végül a diagnózis után átlagosan 2 évvel halad át a CRPC-re.4 az elmúlt néhány évben több hatóanyag jobb klinikai eredményeket mutatott ebben a környezetben: docetaxel,8 kabazitaxel,9 abirateron,10,11 enzalutamid,12,13 sipuleucel-T,14 és radium-223.15 ezek a szerek beadhatók a túlélés javítása érdekében, de a legjobb szekvenálási stratégia meghatározása gyakran kihívást jelent a közvetlen, prospektív, randomizált összehasonlítások szűkössége, valamint ezeknek az ágenseknek a mozgása miatt a betegség korábbi állapotaiban történő felhasználásra, valamint az ágensek közötti keresztrezisztencia.

Szekvenálás stratégiák (mCRPC) befolyásolják a választás első vonalbeli kezelés, amely hiányában head-to-head összehasonlítása ARTAs, illetve a docetaxel nagyban függ attól, hogy gyakran a klinikai jellemzők a beteg (pl. betegség bemutatása , a funkcionális állapot, hely áttétek , a válasz időtartama a korábbi kezelés, jelenléte jelentős velejáró, toxicitási profilja a gyógyszer kölcsönhatások, ára, elérhetősége, türelmes, beállítások).16

azoknál a betegeknél, akik az első vonalbeli docetaxel után előrehaladtak, számos gyógyszer javította az OS-t. A tropikus vizsgálatban a cabazitaxel OS-je 15 hónap, PFS-je 2,8 hónap volt.9 Az Abirateront a COU-AA-301 vizsgálatban 14,8 hónapos operációs rendszerrel és 5,6 hónapos PFS-rel hozták összefüggésbe.10 az AFFIRM vizsgálatban az enzalutamid 18, 4 hónapos operációs rendszert és 8, 3 hónapos PFS-t mutatott.12 ezeket az ágenseket nem hasonlították össze fejtől fejig, így az egyik fölénye a másikkal szemben nem állapítható meg. A terápia kiválasztása általában egyéni alapon történik, valamint az orvos szakértelme.

egy későbbi hormonális szer aktivitása az mCRPC-ben az első vonalbeli ARTA sikertelensége után korlátozott. Egy kanadai prospektív fázis II vizsgálatban az enzalutamidot hasonlították össze az abirateronnal végzett progresszió és a fordított szekvencia után. Azoknál a betegeknél, akik abirateront követően második vonalbeli enzalutamidot kaptak, a PSA progressziójáig eltelt medián idő 3,5 hónap volt, szemben az enzalutamid után második vonalbeli abirateront kapó betegek 1,7 hónapjával (HR, 0,66; P = .23).17 a PSA progresszióig eltelt mindkét medián idő rövidebb volt, mint a cou-AA-301 vizsgálatban abirateronnal docetaxellel kezelt betegeknél észlelt 10, 2 hónap.10

a cou-AA-302 vizsgálat post hoc elemzése, amelyben a betegek abirateront kaptak az első sorban, a PFS kevesebb,mint 4 hónap volt azoknál, akik a második sorban egy másik ARTA-t kaptak, 18, szemben a második sorban docetaxelt kapó betegek 7, 6 hónapjával.19 egy másik retrospektív kohorsz 546 MINKET a betegek, hogy fejlődött, miután az első vonalbeli terápia egy ARTA, 340 kapott egy ARTA, valamint 206 kapott egy taxane, mint a második vonalbeli terápia. Az elemzés azt mutatta, hogy a kemoterápiával kezelt csoportban a teljes válaszarány (ORR) nagyobb volt, mint az ARTA-t kapó csoportban (44% vs 24%), de nem volt különbség az OS-ben (HR, 0, 90).20 ezért előfordulhat, hogy az a válasz (enzalutamid) nem a lehető legjobb megoldás a beteg számára, mivel az abirateron volt a korábban kapott kezelés.

Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az ARTAs szekvenciális alkalmazása a keresztrezisztencia kockázata miatt válaszhiányhoz vezethet, míg a docetaxel aktív marad, bár kevesebb, mint amikor az első sorban alkalmazzák. Az első sorban történő alkalmazás után a docetaxel-kezelést is leírták. A retrospektív elemzések arra utalnak, hogy a rechallenge hatásossága összefügg az elsővonalbeli docetaxel-alapú kemoterápia utolsó ciklusa és a progresszió közötti intervallummal. Néhány sorozat PFS-előnyről számol be, 3 hónapnál hosszabb kezelésmentes intervallummal. 21,22; más kutatók azt sugallják, hogy a klinikai haszon azok számára van fenntartva, akiknek 6 hónapnál hosszabb kezelés nélküli intervalluma van, az operációs rendszer előnyei nélkül. Továbbá hiányoznak a prospektív adatok, és a B válasz (docetaxel rechallenge) akkor lehet a legjobb, ha nincs más elérhető kezelés.

a harmadik vonal beállítás, összesített elemzése 13 retrospektív tanulmányok, beleértve 1016 betegek értékelik, a legjobb kezelési sorozatot, hogy a regény szerek (ARTA-ARTA, ARTA-cabazitaxel, valamint cabazitaxel-ARTA) után docetaxel kudarc; egyik stratégia sem mutatott egyértelmű fölény, mint a másik, de egy sorozatot, amely tartalmazza cabazitaxel javasolt egy lehetséges OS előny.23 ezt később megerősítették a phase III card vizsgálatban, amelyben 255 olyan mcrpc-ben szenvedő beteget randomizáltak, akik kevesebb mint 12 hónap alatt előrehaladtak egy korábbi ARTA-n, a docetaxel-kezelés előtt vagy után, hogy kabazitaxelt vagy a másik ARTA-t kapjanak (abirateron vagy enzalutamid, attól függően, hogy melyiket korábban alkalmazták).24 a medián képalkotó alapú PFS 8 hónap volt kabazitaxellel szemben, szemben az ARTA-val (HR, 0, 54; p ≤.001). A medián OS 13,6 volt a 11 hónaphoz képest (HR, 0,64; P = .008). A kabazitaxel előnye az ARTA és a docetaxel szekvenciájától függetlenül fennmaradt. Ez a robusztus prospektív adat arra utal, hogy a kabazitaxel a docetaxel és az 1 ARTA után a preferált harmadik vonalbeli terápia (1.táblázat). Ezért a C válasz (cabazitaxel) jelenleg a legjobb megoldás a docetaxel és abirateron után progresszív betegségben szenvedő beteg számára.

a Rádium-223 meghosszabbítja OS kemoterápia naÃve (alkalmatlan vagy elutasításáról a docetaxel), illetve a docetaxel kezelt betegek jóváhagyott mCRPC a tüneti csont metasztázis nélkül zsigeri bevonása.15 a hatásmechanizmusa miatt nincs elméleti keresztrezisztencia a taxánokkal és az ARTAs-szal, és bármely sorban alkalmazható a tagjelölt betegeknél. Az abirateron és a rádium-223 egyidejű alkalmazása nem javasolt, mivel az ERA 223 vizsgálatból származó adatok a mellékhatások fokozott kockázatát mutatták, ha mindkét hatóanyagot egyidejűleg alkalmazták.26 A D válasz (rádium-223) nem megfelelő, mert betegünk jelenleg zsigeri betegségben szenved.

A Sipuleucel-T egy autológ aktív celluláris immunterápia, amely az MCRPC-ben az operációs rendszer javulását mutatta, 4, 1 hónapos előnnyel a placebóhoz képest.14 a III. fázisú hatásvizsgálat azonban kizárta a zsigeri metasztázisban szenvedő betegeket, ezért az e válasz (sipuleucel-T) nem lenne alkalmas erre a betegre.

a szekvenálási kezelés egyik legfontosabb pontja a terápiákkal szembeni rezisztencia mechanizmusának megértése. A CRPC nem androgén független, továbbra is az androgén jelzésre támaszkodik.27 bár az enzalutamid és az abirateron áttörést jelent az mcrpc kezelésében, a betegek körülbelül 20-40% – a nem reagál ezekre a szerekre, és azok között, akik kezdetben reagálnak, gyakorlatilag mindenki másodlagos rezisztenciát fog kapni.

az egyik leginkább vizsgált rezisztencia mechanizmus az androgénreceptor splice variánsok (AR-Vs) jelenléte. Az Antonarakis et al28 összefüggést mutatott az AR-V 7 (AR-V7) és a rossz prognózis és az enzalutamiddal és abirateronnal szembeni rezisztencia között CRPC-ben szenvedő betegeknél. Prospektív vizsgálatok hiányában azonban, amelyek célja az AR-V7 kifejezés prediktív értékének tesztelése a taxán – és ARTA-alapú kezelés közötti választás során, kimutatása csak prognosztikai értékkel bír.

a genomikai vizsgálatok az ERG-átrendeződésekben a rezisztencia egy másik lehetséges mozgatórugóját azonosították, amely olyan géneket foglal magában, mint a TMPRSS2, az SLC45A3 és az ndrg1, amelyeket androgénreceptorok írnak át.16 ezek az eredmények potenciális terápiás célokat jelenthetnek a jövőben.

A CRPC molekulárisan heterogén, mivel az mCRPC-k DNS-javító útjának aberrációinak legfeljebb 23% – a, A harbor germline-leleteknek pedig 8% – a .25 a homológ rekombinációs javító gének Funkcióvesztési változásai a poli (ADP-ribóz) polimeráz gátlására adott válaszhoz kapcsolódnak.29 A fázis III Mély tárgyalás képest olaparib ellen enzalutamide vagy abiraterone a betegek mCRPC a szomatikus elváltozások minden 15 előre meghatározott gének egy szerepet homológ rekombináció javítás, akinek a betegsége előrehaladt egy előzetes ARTA.30 radiológiai PFS az a kohorszban (beleértve a BRCA1, BRCA2 és ATM változásait is) 7,3 hónap volt az olaparib csoportban, szemben a kontrollcsoport 3,5 hónapjával (HR, 0,43; P = .0001), és az ORR 33% volt, szemben a 2,3% – kal. Az operációs rendszer eredményei éretlenek, de egy időközi elemzés az olaparib (HR, 0, 64) előnyeit javasolta a crossover ellenére.

végül, mikroszatellit instabilitás-magas(MSI-magas) és mismatch repair deficient (MRD) tumorok találhatók 2% – 3% – ánál mcrpc.25 az immun checkpoint inhibitor pembrolizumabot olyan szilárd tumoros betegek kezelésére hagyják jóvá, akik ezeket a markereket hordozzák. A Memorial Sloan Kettering Cancer Center-ben végzett prospektív vizsgálatban 11 mcrpc-ben szenvedő, MSI-magas betegségben szenvedő beteget kezeltek anti-programozott sejthalál protein 1 (PD-1) vagy programozott sejthalál-ligand 1(PD-L1) terápiával. Több, hogy a betegek 50% – a PSA-választ ért el, és 45% – uk még 89 hétig volt terápiában.31 Az MSI-magas vagy MRD-jellemzőkkel nem rendelkező betegeknél a pembrolizumabra adott válaszok szerényebbek. A fázis II KEYNOTE-199 tárgyalás, hogy a vizsgálatba bevont betegek mCRPC a progresszió után docetaxel legalább 1 célzott endokrin terápia, ORR volt, 5% – os PD-L1-pozitív betegek 3% – os PD-L1-negatív betegek. A PD-L1 státusztól függetlenül a csont-domináns betegségben szenvedő betegek harmadik kohorszja között 22% – uk elérte a betegség kontrollját.32 a Pembrolizumabot más terápiákkal kombinálva is tanulmányozzák. A KEYNOTE-365 vizsgálat előzetes jelentésében a pembrolizumab és az olaparib 9% – os PSA válaszarányt, 4 hónapos radiográfiai PFS-t és 14 hónapos OS-t mutatott.33

a molekulárisan célzott kezelés lehetősége az mCRPC-ben szenvedő betegeknél kiemeli a genomikai vizsgálatok fontosságát ebben a populációban. A páciensnek azt tanácsolták, hogy teszteljék, hogy bővítse kezelési lehetőségeit.

az eset kimenetele

a beteg 3 hetente 25 mg/m2-en kezdte meg a kabazitaxel kezelést. Jelenleg 2 kemoterápiás ciklust kapott enyhe toxicitással (1.fokozatú perifériás neuropathia), PSA-szintje pedig több mint 50% – kal csökkent. A kontroll CT vizsgálat és a csont vizsgálat a válasz kiértékelésére folyamatban van.

pénzügyi közzététel: A szerzőknek nincs jelentős pénzügyi érdeke vagy más kapcsolata az ebben a cikkben említett bármely termék vagy szolgáltató gyártójával.

1. Nemzetközi Rákkutatási Ügynökség. Globális Rák Obszervatórium. Nemzetközi kutatási ügynökség a rák honlapján. http://globocan.iarc.fr. Megjelent 2018. Elérhető 2020.Március 30-Án.

2. American Cancer Society. Rák tények & 2020. American Cancer Society honlapján.. www.rák.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2020/cancer-facts-and-figures-2020.pdf. Megjelent 2020. Elérhető 2020.Március 30-Án.

3. Huggins C, Hodges CV. Tanulmányok a prosztata rákról. I. a kasztráció, az ösztrogén és az androgén injekció hatása a szérum foszfatázokra a prosztata metasztatikus karcinómájában. Rák Res. 1941;1 (4): 293-297.

4. Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M, et al. Kemohormonális terápia metasztatikus hormonérzékeny prosztatarákban. N Engl J Med. 2015;373(8):737-746. doi: 10.1056 / NEJMoa1503747.

5. Fizazi K, Tran N, Fein L, et al; LATITUDE nyomozók. Abirateron és prednizon metasztatikus, kasztrációra érzékeny prosztatarákban. N Engl J Med. 2017;377(4):352-360. doi: 10.1056 / NEJMoa1704174.

6. Davis ID, Martin aj, Stockler MR, et al; ENZAMET Trial investigations and the Australian and New Zealand Urogenital and Prostate Cancer Trials Group. Enzalutamid standard első vonalbeli terápiával metasztatikus prosztatarákban. N Engl J Med. 2019;381(2):121-131. doi: 10.1056 / NEJMoa1903835.

7. Parker CC, James ND, Brawley CD, et al; Szisztémás terápia előrehaladott vagy metasztatikus prosztatarák esetén: a gyógyszerhatékonyság (STAMPEDE) vizsgálóinak értékelése. Újonnan diagnosztizált, metasztatikus prosztatarák (STAMPEDE) elsődleges daganatának sugárterápiája: randomizált, kontrollos fázis 3 vizsgálat. Lancet. 2018;392(10162):2353-2366. doi: 10.1016 / S0140-6736 (18)32486-3.

8. Tannock IF, De Wit R, Berry WR; adó 327 nyomozók. Docetaxel plusz prednizon vagy mitoxantron plusz prednizon előrehaladott prosztatarákra. N Engl J Med. 2004;351(15):1502-1512. doi: 10.1056 / NEJMoa040720.

9. De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al ; TROPIC Investigators. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet. 2010;376(9747):1147-1154. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61389-X.

10. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al; COU-AA-301 Investigators. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2011;364(21):1995-2005. doi: 10.1056/NEJMoa1014618.

11. Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, et al; COU-AA-302 Investigators. Abirateron metasztatikus prosztatarákban, korábbi kemoterápia nélkül. N Engl J Med. 2013;368(2):138-148. doi: 10.1056 / NEJMoa1209096.

12. Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al; megerősíti a nyomozók. Fokozott túlélés enzalutamiddal prosztatarákban kemoterápia után. N Engl J Med. 2012;367(13):1187-1197. doi: 10.1056 / NEJMoa1207506.

13. Sör TM, Armstrong aj, Rathkopf DE, et al; érvényesülnek nyomozók. Enzalutamid metasztatikus prosztatarákban a kemoterápia előtt. N Engl J Med. 2014;371(5):424-433. doi: 10.1056 / NEJMoa1405095.

14. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, et al; Hatásvizsgálat nyomozók. Sipuleucel-t immunterápia kasztrációálló prosztatarákra. N Engl J Med. 2010;363(5):411-422. doi: 10.1056 / NEJMoa1001294.

15. Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al; ALSYMPCA nyomozók. Alfa-emitter rádium – 223 és túlélés metasztatikus prosztatarákban. N Engl J Med. 2013;369(3):213-223. doi: 10.1056 / NEJMoa1213755.

16. Caffo O, Maines F, Kinspergher S, Veccia A, Messina C. szekvenálási stratégiák a prosztatarák új kezelési környezetében. Jövő Oncol. 2019;15(25):2967-2982. doi: 10.2217 / fon-2019-0190.

17. Khalaf DJ, Annala M, Taavitsainen S, et al. Az enzalutamid és az abirateron-acetát és a prednizon optimális szekvenálása metasztatikus kasztráció-rezisztens prosztatarákban: multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű, 2. fázisú, crossover vizsgálat. Lancet Oncol. 2019;20(12):1730-1739. doi: 10.1016 / S1470-2045(19) 30688-6.

18. Smith úr, Saad F, Rathkopf DE, et al. Az abirateron-acetát és prednizon-kezelés után az androgén jelátviteli irányultságú terápia klinikai eredményei metasztatikus kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő betegeknél: a COU-AA-302 post hoc elemzése. Eur Urol. 2017;72(1);10-13. doi: 10.1016 / j.eururo.2017.03.007.

19. De Bono JS, Smith úr, Saad F, et al. Az abirateron-acetát utáni kemoterápiás és kezelési minták metasztatikus kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő betegeknél: a COU-AA-302 post hoc analízise. Eur Urol. 2017;71(4):656-664. doi: 10.1016 / j.eururo.2016.06.033.

20. Oh WK, Miao R, Vekeman F, et al. A kemoterápiában részesülő metasztatikus kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő betegek valós jellemzői és eredményei az androgénreceptor-célzott terápiával szemben az elsővonalbeli androgénreceptor-célzott terápia közösségi környezetben történő kudarca után. Clin Genitourin Rák. 2018;16(1):50-57. doi:10.1016 / j. clgc.2017.06.004.

21. Thomas C, Brandt MP, Baldauf S, et al. Docetaxel-rechallenge kasztráció-rezisztens prosztatarákban: a sikeres kezelésre adott válasz klinikai tényezőinek meghatározása és a teljes túlélés javulása. Int Urol Nephrol. 2018;50(10):1821-1827. doi: 10.1007 / s11255-018-1963-1.

22. Loriot Y, Massard C, Gross-Goupil M, et al. A docetaxel-alapú kemoterápia utolsó ciklusától a progresszióig eltelt idő összefügg a későbbi docetaxel hatásosságával prosztatarákos betegeknél. Eur J Rák. 2010;46(10):1770-1772. doi: 10.1016 / j. ejca.2010.04.010.

23. Maines F, Caffo O, Veccia A, et al. Új szerek docetaxel után történő szekvenálása metasztatikus kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő betegeknél. Crit Rev Oncol Hematol. 2015;96(3):498-506. doi:10.1016 / j.critrevonc.2015.07.013.

24. De Wit R, De Bono J, Sternberg CN, et al. Kabazitaxel vs. abirateron vagy enzalutamid metasztatikus prosztatarákban. N Engl J Med. 2019;381(26):2506-2518. doi: 10.1056 / NEJMoa1911206.

25. Robinson D, van Allen DM, Wu YM, et al. Az előrehaladott prosztatarák integratív klinikai genomikája. Cell. 2015;161(5):1215-1228. doi: 10.1016 / j.cell.2015.05.001.

26. Smith M, Parker C, Saad F, et al. A rádium-223 hozzáadása abirateron-acetáthoz és prednizonhoz vagy prednizolonhoz kasztrációálló prosztatarákban és csontmetasztázisokban szenvedő betegeknél (ERA 223): randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 3. fázisú vizsgálat. Lancet Oncol. 2019;20(3):408-419. doi: 10.1016 / S1470-2045 (18)30860-X.