Presentación del caso: S. B. es un varón de 48 años que sufrió un infarto agudo de miocardio anterior y recibió terapia fibrinolítica. El paciente falleció ≈12 horas después de la reperfusión. K. R. es una mujer diabética de 68 años que se sometió a una cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria convencional y desarrolló síndrome de bajo gasto después de la reperfusión postoperatoria. V. A. es un hombre de 55 años que desarrolló un miocardio aturdido después de una reperfusión coronaria percutánea. ¿Qué es la lesión por reperfusión y por qué es importante?

La reperfusión del flujo coronario es necesaria para resucitar el miocardio isquémico o hipóxico. La reperfusión oportuna facilita el rescate de cardiomiocitos y disminuye la morbimortalidad cardíaca. Sin embargo, la reperfusión de un área isquémica puede dar lugar a una disfunción paradójica de los cardiomiocitos, un fenómeno denominado «lesión por reperfusión».»Las modalidades de reperfusión incluyen no solo trombolisis, sino también intervención coronaria percutánea (ICP), injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) y trasplante cardíaco. En cada una de estas situaciones se ha observado lesión por reperfusión. Aquí discutimos los principios fundamentales de la lesión por reperfusión desde un punto de vista mecánico y farmacológico.

¿Qué es la lesión por reperfusión, y por qué es importante?

El miocardio puede tolerar períodos breves (hasta 15 minutos) de isquemia miocárdica grave e incluso total sin la muerte cardiomiocítica resultante. Aunque los cardiomiocitos sufren lesión isquémica, el daño es reversible con reperfusión arterial rápida. De hecho, tales períodos transitorios de isquemia se encuentran en situaciones clínicas de angina de pecho, vasoespasmo coronario y angioplastia con balón, y no se asocian con muerte concomitante de células miocíticas.1,2 Sin embargo, con el aumento de la duración y gravedad de la isquemia, se puede desarrollar un mayor daño cardiomiocítico, con una predisposición a un espectro de patologías asociadas a la reperfusión, denominadas colectivamente lesión por reperfusión.3 La lesión por reperfusión produce daño en los miocitos a través del aturdimiento miocárdico, lesión microvascular y endotelial, y daño celular irreversible o necrosis (denominada lesión por reperfusión letal; Figura 1).3,4

El aturdimiento miocárdico es la manifestación mejor establecida de lesión por reperfusión.5,6 Se define como»disfunción postescémica prolongada de tejido viable rescatado por reperfusión» 1,2,7 y fue descrita inicialmente por Heyndrickx et al en 19758.En este escenario, la reperfusión de un tejido miocárdico isquémico global o regional da lugar a un período de disfunción contráctil prolongada, aunque reversible. El miocardio está esencialmente «aturdido» y requiere un período prolongado de tiempo antes de la recuperación funcional completa. El correlato clínico de un miocardio aturdido se puede encontrar después de la reperfusión de un miocardio isquémico global (paro cardíaco durante una cirugía cardíaca), o en el entorno de isquemia y reperfusión regionales (ICP, trombolisis, angina inestable y angina inducida por estrés o ejercicio).1,2,5

La disfunción microvascular es otra manifestación de la lesión por reperfusión.9-11 La reperfusión causa una marcada disfunción de las células endoteliales, lo que resulta en vasoconstricción, activación de plaquetas y leucocitos, aumento de la producción de oxidantes y aumento de la extravasación de líquidos y proteínas (que se analiza a continuación). Aunque rara, la disfunción microvascular grave puede limitar la perfusión adecuada después de la reperfusión, un fenómeno denominado «sin reflujo».

La reperfusión de un miocardio gravemente isquémico también puede provocar muerte y necrosis de miocitos (lesión de reperfusión letal). Esto ocurre generalmente en cardiomiocitos que han sido gravemente lesionados por isquemia, pero también puede desarrollarse en miocitos reversiblemente lesionados. Se ha documentado un tipo de necrosis disruptiva, denominada necrosis de banda de contracción (Figura 2), que se atribuye a la contracción masiva de miofibrillas después de la reentrada de calcio inducida por reperfusión (Figura 2). Esta forma de lesión por reperfusión es la más grave y es claramente irreversible.

La evidencia de miocardio aturdido se ha documentado ampliamente después de la reperfusión de un infarto agudo de miocardio, la deflación del balón de angioplastia, el cese del ejercicio en pacientes con enfermedad arterial coronaria, la reperfusión después de la circulación extracorpórea y la reperfusión después del estrés isquémico inducido por dobutamina o dipiridamol.1,2,4–6,12–15 El aturdimiento también puede ser un factor causal importante en el desarrollo de miocardiopatía isquémica, en la que los episodios repetidos de isquemia miocárdica y reperfusión pueden conducir al desarrollo de insuficiencia cardíaca.5

¿Cuáles son los mediadores de la lesión por reperfusión?

Se han descrito varios mecanismos y mediadores de la lesión por reperfusión. Los más citados son los radicales libres de oxígeno, la sobrecarga de calcio intracelular, la disfunción endotelial y microvascular y la alteración del metabolismo miocárdico.9-11, 16-18

Radicales libres de oxígeno

La producción de cantidades excesivas de especies reactivas de oxígeno es un mecanismo importante de lesión por reperfusión. El oxígeno molecular, cuando se reintroduce en un miocardio previamente isquémico, experimenta una reducción secuencial que conduce a la formación de radicales libres de oxígeno. Un estudio de referencia realizado por Bolli y colleagues19 mostró que los radicales oxidantes potentes, como el anión superóxido, el radical hidroxilo y el peroxinitrito, se producen en los primeros minutos de reflujo y desempeñan un papel crucial en el desarrollo de lesiones por reperfusión. Los radicales libres de oxígeno también pueden generarse a partir de fuentes distintas de la reducción del oxígeno molecular. Estas fuentes incluyen enzimas, como la xantina oxidasa, la citocromo oxidasa y la ciclooxigenasa, y la oxidación de catecolaminas.

La reperfusión también es un estímulo potente para la activación y acumulación de neutrófilos,17 que a su vez sirven como estímulos potentes para la producción de especies reactivas de oxígeno. Los radicales libres derivados del oxígeno producen daños al reaccionar con ácidos grasos poliinsaturados, lo que resulta en la formación de peróxidos lipídicos e hidroperóxidos que dañan el sarcolema y perjudican la función de los sistemas enzimáticos unidos a la membrana. Los radicales libres estimulan la liberación endotelial del factor activador de plaquetas, que atrae más neutrófilos y amplifica la producción de radicales oxidantes y el grado de lesión por reperfusión. Las especies reactivas de oxígeno también apagan el óxido nítrico, exagerando la lesión endotelial y la disfunción microvascular. Además de un aumento de la producción, también hay una deficiencia relativa de enzimas eliminadoras de oxidantes endógenos, lo que exagera aún más la disfunción cardíaca mediada por radicales libres.

Disfunción Endotelial y Lesión Microvascular

La reperfusión produce una marcada disfunción de las células endoteliales.9,18 La vasodilatación dependiente del endotelio está alterada, mientras que las respuestas a los vasoconstrictores dependientes del endotelio son exageradas. El aumento de la producción de vasoconstrictores potentes, como la endotelina-1 y los radicales libres de oxígeno, aumenta la vasoconstricción coronaria y reduce el flujo sanguíneo. Además, la disfunción endotelial facilita la expresión de un fenotipo protrombótico caracterizado por la activación de plaquetas y neutrófilos, mediadores importantes de la lesión por reperfusión. Una vez que los neutrófilos entran en contacto con el endotelio disfuncional, se activan y, en una serie de pasos bien definidos (balanceo, adherencia firme y transmigración), migran a áreas de lesión tisular a través de uniones de células endoteliales9,17,18 (Figura 2).

Alteraciones en el Manejo del calcio

Los cambios en la homeostasis intracelular del calcio juegan un papel importante en el desarrollo de la lesión por reperfusión.16 La isquemia y la reperfusión se asocian con un aumento del calcio intracelular; este efecto puede estar relacionado con el aumento de la entrada de calcio sarcolémico a través de los canales de calcio de tipo L o puede ser secundario a alteraciones en el ciclo del calcio del retículo sarcoplásmico. Además de la sobrecarga de calcio intracelular, se han implicado alteraciones en la sensibilidad de los miofilamentos al calcio en la lesión por reperfusión. Se ha sugerido que la activación de las proteasas dependientes de calcio (calpaína I) con la proteólisis de miofibril resultante subraya la lesión por reperfusión, al igual que la proteólisis de la troponina I.20,21

Alteración del metabolismo miocárdico

La reperfusión de un miocardio isquémico da lugar a una alteración del metabolismo miocárdico, lo que a su vez puede contribuir al retraso de la recuperación funcional. Por ejemplo, la parada cardiopléjica y el pinzamiento cruzado aórtico durante la cirugía cardíaca inducen un metabolismo miocárdico anaeróbico con una producción neta de lactato.22 Es importante destacar que la liberación de lactato persiste durante la reperfusión, lo que sugiere una recuperación retardada del metabolismo aeróbico normal.22 La producción persistente de lactato después de la reperfusión predice disfunción ventricular postoperatoria que requiere apoyo de bomba de balón intraaórtico.22 Asimismo, la actividad de la piruvato deshidrogenasa mitocondrial (PDH) se inhibe en un 40% después de la isquemia y permanece deprimida hasta 30 minutos después de la reperfusión.23,24 además, la recuperación de la post-isquémica miocárdica función depende de la recuperación de la actividad de la PDH. Estos resultados sugieren que el metabolismo anaeróbico persistente puede ser un contribuyente importante a una función ventricular postoperatoria inadecuada; mejorar la recuperación del metabolismo miocárdico aeróbico durante la reperfusión puede ser un objetivo importante para la lesión por reperfusión. Las intervenciones que mejoran la transición del metabolismo miocárdico anaeróbico al aeróbico (insulina, adenosina) facilitan la recuperación rápida del metabolismo aeróbico y de la función ventricular izquierda después de la reperfusión postoperatoria cardíaca.25

Mecanismos Protectores Endógenos

El miocardio es la fuente de mecanismos protectores endógenos que se estimulan durante la reperfusión. Estas estrategias cardioprotectoras endógenas sirven para contrarrestar los mecanismos deletéreos descritos anteriormente. En muchos casos, sin embargo, son insuficientes para prevenir la lesión por reperfusión. Los mecanismos de protección endógena más importantes son la producción de adenosina, la apertura de canales de potasio sensibles al ATP (KATP) y la liberación de N. o 26 Aunque los detalles de la cardioprotección endógena están fuera del alcance de esta actualización, es importante señalar que estos mecanismos se han explotado desde puntos de vista farmacológicos y terapéuticos (que se analizan a continuación).

¿Cuál es la influencia de los factores de riesgo cardiovascular en la lesión por reperfusión?

Se ha notificado que los factores de riesgo cardiovascular, incluyendo hipercolesterolemia, diabetes e hipertensión, aumentan la lesión por reperfusión. Aunque los mecanismos exactos siguen sin estar claros, un tema recurrente es que el aumento del estrés oxidativo y la disfunción de las células endoteliales pueden ser la causa de la exacerbación de la lesión por reperfusión mediada por factores de riesgo.9

¿Qué estrategias farmacológicas atenúan la lesión por reperfusión?

En las últimas 2 décadas, se han estudiado ≈1000 intervenciones como agentes cardioprotectores potenciales en lesiones por isquemia y reperfusión. Limitamos nuestra discusión a algunos de los enfoques más contemporáneos.

Estimulación inotrópica del Corazón aturdido reperfundido

Es importante señalar que el miocardio aturdido reperfundido es sensible a la estimulación inotrópica.1,2,26 Como se mencionó anteriormente, la lesión por reperfusión resulta en una importante desensibilización de las miofibrillas al calcio; es probable que este fenómeno se supere durante la estimulación inotrópica, aumentando la contractilidad. Aunque la estimulación inotrópica no es la estrategia ideal para contrarrestar la lesión por reperfusión, es efectiva y no se asocia con un empeoramiento de la recuperación funcional final o necrosis tisular. De hecho, el soporte inotrópico transitorio se utiliza rutinariamente para un miocardio reperfusionado aturdido en una variedad de entornos.

Antioxidantes

El papel central de los radicales libres de oxígeno en el desarrollo de la lesión por reperfusión llevó a un interés generalizado en el uso de terapia antioxidante para atenuar la lesión por reperfusión. Los antioxidantes se han probado en varios modelos experimentales y clínicos con éxito mixto.26 A pesar de las observaciones positivas en modelos clásicos de isquemia experimental y reperfusión, la experiencia clínica con antioxidantes ha sido decepcionante. De hecho, la terapia con superóxido recombinante humano, diseñada para atenuar la lesión de reperfusión inducida por angioplastia, no demostró efectos beneficiosos.27 Aunque esto puede estar relacionado con la impermeabilidad celular, este estudio arrojó una sombra sobre el desarrollo de estrategias antioxidantes para la lesión por reperfusión. Es importante tener en cuenta que el principal antioxidante para los cardiomiocitos es la glutatión peroxidasa, no la superóxido dismutasa. La vitamina E (alfa tocoferol) es el principal antioxidante liposoluble y requiere niveles prolongados y muy altos de tratamiento oral para alcanzar concentraciones cardíacas que protejan de lesiones por reperfusión.

Inhibición de los puertos de sodio e hidrógeno

La inhibición del intercambio de sodio e hidrógeno (Na+–H+) ha recibido mucha atención recientemente como un posible factor cardioprotector.28 La isquemia y la reperfusión dan lugar a una marcada acidosis intracelular, que a su vez activa el antipuerto sarcolémico Na+–H+, que facilita la extrusión de protones (a cambio de Na+).3,28 La hipernatremia intracelular que se desarrolla da lugar a la activación del intercambiador sodio–calcio (Na+–Ca+2), con el consiguiente aumento de i. De hecho, se ha demostrado que los inhibidores del intercambio Na+–H+ muestran una marcada cardioprotección en modelos experimentales de isquemia y reperfusión. Más recientemente, el inhibidor de Na+–H+ cariporida se investigó en un ensayo clínico a gran escala en el que participaron 11 500 pacientes (ensayo Guard Durante la isquemia Frente a la Necrosis).29 El ensayo se diseñó para investigar los posibles efectos cardioprotectores de la cariporida en un grupo diverso de pacientes que recibían tratamiento de reperfusión (angina inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST, ICP de alto riesgo o revascularización quirúrgica). Aunque los criterios de valoración primarios de muerte e infarto de miocardio fueron similares entre los grupos, los pacientes sometidos a revascularización quirúrgica mostraron una tendencia (P=0,06) a mejorar la función ventricular izquierda en el grupo de cariporida. Estos datos sugieren que la inhibición de Na+–H+ puede ser beneficiosa para atenuar el aturdimiento miocárdico después de la cirugía CAGB.

Cardioprotectores endógenos estimulantes

Como se mencionó anteriormente, la adenosina es un cardioprotector endógeno liberado durante la isquemia que ejerce sus efectos beneficiosos a través de la apertura de los canales mitocondriales KATP a través de la interacción con los receptores A1 y A3 en los cardiomiocitos.30 A pesar de los notables efectos beneficiosos de la terapia con adenosina en modelos experimentales de isquemia y reperfusión, la experiencia clínica ha sido limitada. Los resultados preliminares de un ensayo clínico de fase II indicaron que el tratamiento con adenosina puede reducir la necesidad de apoyo inotrópico y/o mecánico en pacientes sometidos a cirugía cardíaca.31

La acumulación de evidencia sugiere que la protección miocárdica endógena puede mediarse a través de la apertura de los canales mitocondriales KATP. Los agentes farmacológicos que abren canales KATP se están evaluando como posibles intervenciones cardioprotectoras.3

La disminución de la lesión por reperfusión a través de la modulación de la biodisponibilidad del óxido nítrico es un área activa de investigación.El óxido nítrico puede servir para disminuir la lesión por reperfusión al mejorar la función endotelial, disminuir la activación de plaquetas y neutrófilos y aumentar el flujo coronario. El NO también puede ejercer efectos beneficiosos directos sobre la supervivencia de los cardiomiocitos (independientemente de las células endoteliales) y puede lograrlo a través de la apertura de los canales KATP.33 Es importante señalar que estos efectos cardioprotectores pueden depender de la magnitud de la producción de NO; una producción excesiva de NO puede ejercer efectos perjudiciales marcados en la recuperación funcional. Se requerirán estudios minuciosos de rango de dosis antes de encontrar donantes para los pacientes que reciben tratamiento de reperfusión.

Estimulación metabólica Con Insulina

En un intento de mejorar la transición del metabolismo miocárdico anaeróbico al aeróbico, se han estudiado los efectos de la insulina en la lesión por isquemia y reperfusión. La insulina provocó una estimulación marcada de la actividad de la HPD e impidió la inhibición de la actividad de la HPD después de la reperfusión.24 Además, el tratamiento con insulina redujo la liberación de lactato extracelular después de la reperfusión y aumentó los niveles intracelulares de fosfato de alta energía. En un ensayo aleatorizado controlado en el que se comparó la cardioplejía con insulina frente a placebo, la insulina produjo una recuperación más rápida del metabolismo aeróbico y de la función ventricular izquierda después de la reperfusión (liberación de pinza cruzada).25

¿Qué nos depara el futuro?

Las últimas 2 décadas han sido testigos de varias intervenciones farmacológicas diseñadas para limitar la lesión por reperfusión. Desafortunadamente, el éxito de algunos agentes se ha limitado a modelos experimentales de isquemia y reperfusión. La falta de un beneficio clínico consistente puede estar relacionada con una variedad de factores, incluido el diseño deficiente de los ensayos clínicos, los estudios farmacocinéticos/farmacodinámicos inadecuados y la complejidad del modelo humano in vivo (en comparación con los modelos experimentales clásicos de lesión por reperfusión). Es importante distinguir las estrategias terapéuticas para la isquemia versus la reperfusión, y es posible que se requiera una combinación de agentes para obtener el máximo beneficio clínico. El ensayo GUARD during Ischemia Against Necrosis (GUARDIÁN) con cariporida proporciona una mayor comprensión de este concepto. La evaluación preclínica de la cariporida indicó un beneficio constante cuando se utilizó como terapia preisquémica (frente a una estrategia de reperfusión). Por lo tanto, no es sorprendente que en el ensayo GUARDIAN, la única cohorte que mostró beneficio fue la cohorte CABG, en la que la cariporida se instituyó antes del inicio de la isquemia.3

En el futuro, seremos testigos del desarrollo y la prueba de estrategias cardioprotectoras adicionales. Algunas de las áreas de investigación intensa incluyen el uso de antagonistas de los receptores de endotelina, tetrahidrobiopterina y estatinas. Los ensayos clínicos que emplean una combinación de estrategias preisquémicas y de preperfusión están actualmente en curso para desarrollar el enfoque farmacológico óptimo para limitar la lesión por reperfusión.

Notas a pie de página