Introducción

Las repeticiones en tándem cortas (STR) son secuencias cortas repetidas de ADN (2-6 pb) que representan aproximadamente el 3% del genoma humano (Lander et al., 2001). El número de unidades repetidas es muy variable entre los individuos, lo que ofrece un alto poder de discriminación cuando se analiza con fines de identificación. Es una noción ampliamente aceptada que los STR son de naturaleza no codificante y, por lo tanto, no están implicados en la expresión génica (Tautz y Schlotterer, 1994; Ramel, 1997; Butler, 2006; Biscotti et al., 2015). Sin embargo, cada vez hay más evidencia de que las secuencias de ADN no codificantes, como los STR, pueden estar involucradas en la regulación de los genes a través de varios mecanismos, por lo que se asocian con el fenotipo (Sawaya et al., 2013; Chen et al., 2016).

Los primeros marcadores STR utilizados en estudios de casos forenses fueron seleccionados en 1994 por el Servicio de Ciencias Forenses (FSS) en el Reino Unido para un sistema de amplificación cuádruplex que consta de cuatro tetranucleótidos STRs—TH01, vWA, FES/FPS y F13A1 (Kimpton et al., 1994). Estos marcadores se consideraron adecuados para amplificación de PCR debido a sus secuencias de repetición simples y su propensión a mostrar alelos espaciados regularmente que difieren en cuatro bases; sin embargo, el sistema cuádruplex no ofrecía un alto nivel de discriminación. En 1997, la Oficina Federal de Investigaciones (FBI) nominó 13 loci autosómicos STR para formar el núcleo del Sistema de Índice de ADN Combinado (CODIS), una base de datos que consta de perfiles aportados por laboratorios forenses federales, estatales y locales. Dos de los marcadores seleccionados inicialmente por el FSS (vWA y TH01) se incluyeron dentro del conjunto de CODIS central, mientras que FES/FPS y F13A01 se descartaron finalmente debido a los bajos niveles de polimorfismo. El conjunto básico se revisó en 2010 y se implementaron siete informes de transacciones sospechosas adicionales a partir del 1 de enero de 2017. La mayoría de los kits de perfilado de ADN disponibles en el mercado se fabrican para incluir el núcleo CODIS STR loci (Butler, 2006). De conformidad con la Ley de Identificación de ADN de 1994, el CODIS está sujeto a estrictos protocolos de protección de la privacidad, en el sentido de que las muestras de ADN almacenadas y los análisis posteriores se utilizarán estrictamente para fines de identificación de las fuerzas del orden. La Ley de Eliminación de la acumulación de Pruebas de Análisis de ADN de 2000 reafirma que los marcadores utilizados para aplicaciones forenses se seleccionaron específicamente porque no se sabe que estén asociados con rasgos físicos o características médicas conocidos.

Los marcadores nominados para CODIS fueron elegidos específicamente debido a su ubicación dentro de regiones no codificantes del genoma; sin embargo, las afirmaciones de que las regiones no codificantes no desempeñan un papel funcional han sido cuestionadas en los últimos años (Cole, 2007; Kaye, 2007; Sarkar y Adshead, 2010). Hay cada vez más evidencia de que puede haber asociaciones entre ciertos alelos STR y afecciones médicas (von Wurmb-Schwark et al., 2011; Meraz-Ríos et al., 2014). Esto no debe confundirse con situaciones en las que los alelos o loci son diagnósticos para afecciones médicas (por ejemplo, trisomía). Además, es posible la capacidad de inferir ascendencia biogeográfica (BGA) a partir de STR forenses (Graydon et al., 2009; Algee-Hewitt et al., 2016), con investigadores que utilizan datos de STR específicos de la población como inteligencia para guiar las investigaciones (Lowe et al., 2001). La BGA está correlacionada con algunos fenotipos como el color de ojos azul en europeos (Gettings et al., 2014) y un color de piel más claro con mayor distancia del ecuador (Relethford, 1997). Sin embargo, el genotipo STR per se no es causante del fenotipo BGA en ningún sentido directo y se asocia principalmente con BGA como resultado de la deriva genética (ya que los STR para uso forense han sido seleccionados para exhibir un equilibrio de Weinberg resistente). En caso de que en el futuro se determine que algún marcador del CODIS está relacionado con una afección médica o un rasgo físico, el análisis de la muestra de ADN debe utilizarse únicamente con fines de identificación de conformidad con la Ley de Identificación del ADN de 1994.

Katsanis y Wagner (2013) evaluaron 24 loci de CODIS en busca de asociaciones fenotípicas, pero no encontraron pruebas que respaldaran la divulgación de información biomédica relevante. Por ejemplo, a pesar de que el locus TH01 se asoció con hasta 18 rasgos: desde el alcoholismo hasta la ataxia espinocerebelosa, los autores afirman que la asociación con estos rasgos no implica necesariamente que los genotipos individuales sean causales o predictivos de un rasgo en particular. Después de esto, una declaración emitida por el Grupo de Trabajo Científico de Métodos de Análisis de ADN (2013) reafirmó que aunque se pueden hacer descubrimientos alternativos en el futuro, la comprensión actual es que los loci del CODIS no revelan ninguna información más allá de la identidad. Hasta la fecha, solo ha habido un STR que se ha eliminado de la consideración como marcador utilizado en las pruebas de identidad humana (Szibor et al., 2005). El locus HumARA STR se encuentra dentro de una región codificante en el cromosoma X y se ha relacionado con distrofia muscular. HumARA es una repetición de trinucleótidos y se sabe que estos son más propensos a expansiones que causan enfermedades que las repeticiones de tetranucleótidos (Orr y Zoghbi, 2007; Castel et al., 2010; Hannan, 2018).

Materiales y métodos

Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura en tres bases de datos (Web of Science, PubMed y Google Scholar) entre agosto y diciembre de 2018. Se excluyeron estudios de datos de población, estudios de frecuencia de alelos, estudios de validación, desarrollos de técnicas, informes de casos individuales, análisis de mutaciones, identificación de alelos fuera de la escala, estudios de pérdida de heterocigosidad y caracterizaciones de locus. Los artículos adicionales se localizaron mediante referencias retrospectivas de estudios relevantes o similares. Después de la búsqueda de literatura, cada STR se analizó en el Navegador Genómico de la Universidad de California en Santa Cruz (UCSC) (Ensamblaje GRCh38/hg38 humano) utilizando las siguientes pistas: Mapeo y Secuenciación-Posición de base-densa; Marcadores STS-completo, Predicción de Genes y Genes-GENCODE v29-completo; NCBI RefSeq-pack, Fenotipo y Literatura-Alelos OMIM-completo; Loci Feno OMIM-completo; Genes OMIM-completo; Variantes de HGMD-completo; Catálogo GWAS-completo, Regulación—CODIFICACIÓN de Regulación-espectáculo; Elementos Func RefSeq-completo, Variación—SNPs comunes(151)-completo; SNPs marcados(151)-completo, Repeticiones—Microsatélite-completo; Repeticiones simples-completo. Los STR investigados incluyeron los 20 loci de núcleo CODIS utilizados por el FBI, tres loci adicionales utilizados actualmente en Australia (Penta E, Penta D, D6S1043) y SE33, que es un STR de núcleo en la base de datos nacional alemana y posteriormente se ha incorporado en varios kits europeos.

Resultados y discusión

Un total de 57 estudios de asociación procedentes de tres bases de datos cumplieron con nuestros criterios de inclusión: un vínculo reportado entre un gen con inclusión de STR y un fenotipo y un análisis estadístico que reportó un valor de p inferior a 0,05. Se identificaron cincuenta rasgos únicos en los 24 marcadores (Tabla suplementaria 1). La esquizofrenia fue el rasgo descrito con mayor frecuencia con un total de 11 estudios que reportaron datos sobre 14 polimorfismos diferentes potencialmente asociados con ocho loci. Dos artículos separados investigaron la frecuencia alélica entre las personas que intentaron suicidarse y reportaron una frecuencia significativamente mayor entre 10 alelos diferentes de siete loci forenses. El intronic STR TH01 tuvo el mayor número de estudios con 26 informes que describían 27 rasgos potencialmente vinculados a 40 genotipos diferentes. Cinco de estos estudios investigaron un vínculo con la esquizofrenia, reportando cinco polimorfismos que posiblemente estén asociados con la enfermedad. No se encontraron estudios que asociaran alelos o genotipos con fenotipo para Penta E, Penta D, D3S1358, SE33 o D10S1248; sin embargo, un estudio de Shi et al. (2012) investigaron el método de diagnóstico del síndrome de Down mediante pruebas de trisomía en el locus Penta D, ubicado en el cromosoma 21. De manera similar, seis de los 10 artículos incluidos para D21S11 investigaban la eficiencia del marcador en las pruebas genéticas para el síndrome de Down.

De los 57 artículos que proponían una asociación entre un STR forense y un fenotipo, ninguno de ellos confirmó que ningún genotipo en particular fuera únicamente causante de un fenotipo. A pesar de que 13 de los STR se encontraban dentro de un gen funcional, no había entradas en la base de datos en línea de Herencia Mendeliana en el Hombre (OMIM) que relacionaran ninguna región de estos genes con inclusión de STR con una enfermedad. Un resultado destacado es el número de estudios que reportan una asociación entre un fenotipo con polimorfismos en el locus TH01.

TH01

TH01 se encuentra dentro del primer intrón del gen de la tirosina hidroxilasa (TH) y se caracteriza comúnmente por el motivo repetido n o alternativamente por el motivo n, de acuerdo con la nomenclatura de la cadena superior de GenBank. Es la enzima limitante de la velocidad involucrada en la biosíntesis de las catecolaminas dopamina, epinefrina y norepinefrina. Las catecolaminas actúan como neurotransmisores y hormonas que ayudan a mantener la homeostasis (Eisenhofer et al., 2004). Como tal, se ha reportado una fuerte relación en la literatura (Eisenhofer et al., 2004; Ng et al., 2015) entre las variaciones en la expresión de la TH y el desarrollo de enfermedades neurológicas, psiquiátricas y cardiovasculares.

Estudios previos (McEwen, 2002; Antoni et al., 2006; Bastos et al., 2018) han demostrado que el aumento de los niveles de epinefrina y norepinefrina se expresa en personas que experimentan estrés agudo o crónico. Wei et al. (1997) encontraron que los individuos portadores del alelo TH01-9 mostraron los niveles más altos de norepinefrina sérica entre una población de adultos sanos no emparentados, mientras que los portadores del alelo TH01-7 mostraron los más bajos. Barbeau et al. (2003) investigaron la relación entre el número de repeticiones TH01 y los parámetros hemodinámicos en sujetos en reposo y en respuesta a factores estresantes aplicados. Los resultados de este estudio indican que los alelos 6 y 9.3 TH01 están asociados con una disminución de las respuestas hemodinámicas al estrés, ofreciendo un efecto protector a los individuos portadores de esos alelos. Los portadores del alelo TH01-6 mostraron una menor reactividad de la frecuencia cardíaca cuando se expusieron a factores estresantes con el aumento de la edad que aquellos sin el alelo TH01-6. Además, individuos portadores de TH01-9.3 no mostraron aumento de la presión arterial sistólica en respuesta al estrés, mientras que aquellos que no poseían el alelo TH01-9.3 mostraron un aumento significativo de la reactividad de la presión arterial sistólica con el aumento de la edad. Por el contrario, se encontró que el alelo TH01-7 es perjudicial para la presión arterial en aquellos con un mayor índice de masa corporal (IMC). Los sujetos portadores de TH01-7 mostraron una presión arterial sistólica en reposo más alta a medida que aumenta el IMC y aumenta la reactividad de la frecuencia cardíaca en respuesta a factores estresantes con el aumento del IMC.

También se notificó que TH01-7 era significativamente más prevalente en pacientes propensos a la depresión (Chiba et al., 2000). El alelo TH01-8 se encontró con más frecuencia en los que intentaron suicidarse (Persson et al., 1997), individuos con depresión (Serretti et al., 1998), e individuos con trastorno delirante (Morimoto et al., 2002). Persson et al. (2000) investigaron la influencia del número de repeticiones TH01 en 30 dimensiones de personalidad. Los sujetos que poseen el alelo TH01-8 obtuvieron puntuaciones más altas en las facetas de neuroticismo, con diferencias significativas observadas entre los individuos que muestran ira, hostilidad y vulnerabilidad (Persson et al., 2000), comparado con portadores de alelos no TH01-8. Nueve repeticiones en el locus TH01 se asociaron con trastorno delirante (Morimoto et al., 2002) y extraversión (Tochigi et al., 2006). Además, Yang et al. (2011) llevaron a cabo una serie de estudios de asociación en China e informaron de que la frecuencia de TH01-9.3 fue más alta en aquellos que mostraron comportamiento suicida, y el TH01-10 estuvo significativamente sobrerrepresentado en individuos que demostraron comportamiento violento, incluidas las agresiones sexuales (Yang et al., 2010) y en varones con comportamiento violento impulsivo (Yang et al., 2013). TH01 también se relacionó con varios estados de enfermedad, como la esquizofrenia (Jacewicz et al., 2006b), predisposición a la malaria (Gaikwad et al., 2005; Alam et al., 2011), síndrome de muerte súbita del lactante (SMSL) (Klintschar et al., 2008; Courts y Madea, 2011), y la enfermedad de Parkinson (Sutherland et al., 2008).

Como se mencionó anteriormente, TH cataliza la conversión de tirosina en levodopa (L-DOPA) que luego se convierte en dopamina. La dopamina se puede convertir en norepinefrina y epinefrina. Los experimentos in vitro han demostrado previamente que el TH01 puede regular la transcripción del gen TH, mostrando un efecto silenciador cuantitativo (Albanèse et al., 2001). Los alelos TH01 inhibieron la transcripción proporcionalmente al número de repeticiones. Dado que tantas funciones vitales dependen de la presencia de dopamina y sus metabolitos (Wei et al., 1997; Meiser et al., 2013), el mal funcionamiento de las vías dopaminérgicas se ha asociado con el desarrollo de numerosas enfermedades psicológicas (Meiser et al., 2013), y en esta revisión, TH01 se relacionó en gran medida con la esquizofrenia (Kurumaji et al., 2001) y la enfermedad de Parkinson (Meiser et al., 2013). Los alelos TH01-9.3 y TH01-10 más largos, pronosticados para producir menos dopamina, se encontraron con más frecuencia en individuos que presentaban rasgos indicativos de disfunción dopaminérgica, como el comportamiento violento impulsivo (Yang et al., 2013), agresión sexual (Yang et al., 2010), y adicción (Sander et al., 1998; Anney et al., 2004).

Se observaron algunas asociaciones contradictorias entre TH01 y ciertos fenotipos. Por ejemplo, De Benedictis et al. (1998) reportaron una asociación significativa de repeticiones >9 TH01 con longevidad en hombres centenarios italianos. Por el contrario, von Wurmb-Schwark et al. (2011) no pudieron replicar este resultado al usar el mismo diseño de estudio en una población alemana, al igual que Bediaga et al. (2015) tampoco pudieron confirmar una asociación en una población del norte de España. Del mismo modo, hay informes contradictorios sobre la asociación de TH01-9.3 con SIDS en todas las poblaciones europeas. En 2008, Klintschar et al. (2008) encontraron que la frecuencia del alelo TH01-9.3 era significativamente mayor en pacientes con SMSL que en controles en una población alemana. Esta asociación fue confirmada por los tribunales y Madea (2011). Por el contrario, Studer et al. (2014) no pudieron replicar este resultado en una población suiza. Se necesitan más estudios de asociación basados en la población para confirmar la existencia de asociaciones entre TH01 y estos fenotipos.

Ninguno de los estudios que investigaron el TH01 ha identificado ninguno de los genotipos asociados como causantes de la enfermedad; por lo tanto, las asociaciones mencionadas solo deben considerarse posibles o potenciales. Muchos de los rasgos que se reportan asociados con TH01 son multifactoriales, lo que significa que están afectados tanto por los genes como por el medio ambiente, como en el caso de la enfermedad de Parkinson (Meiser et al., 2013) y esquizofrenia (Zhuo et al., 2019).

Asociaciones potenciales de Otros marcadores STR

La esquizofrenia es un trastorno de salud mental heredable complejo caracterizado por delirios, alucinaciones y cognición social alterada. Se entiende que la esquizofrenia es poligénica, con alelos que agobian la enfermedad distribuidos en múltiples loci (Giusti-Rodríguez y Sullivan, 2013; Zhuo et al., 2019). De acuerdo con esta noción, nuestro estudio reveló que la esquizofrenia se asoció con el mayor número de ITS: FGA, TH01, vWA, D2S441, D2S1338, D8S1179, D16S539 y D18S51. Un estudio (Jacewicz et al., 2006a) encontró que las repeticiones más largas en D18S51 y D2S1338 fueron significativamente más frecuentes en los pacientes que en los controles. Esta tendencia es consistente con la expansión de las repeticiones de trinucleótidos en otros trastornos psiquiátricos importantes. Aunque la complejidad inherente de la enfermedad ha planteado un desafío para los investigadores, las anomalías de los neurotransmisores han sido reconocidas durante mucho tiempo como un factor importante que contribuye a la patogénesis de la esquizofrenia (Mäki et al., 2005; Modai y Shomron, 2016).

Las mutaciones genéticas por sí solas no son suficientes para desencadenar la aparición y el desarrollo de la esquizofrenia; por lo tanto, se requiere más investigación para explorar cómo los factores de riesgo genéticos interactúan con los factores de riesgo ambientales en el desarrollo, inicio y progresión de la afección.

El tromboembolismo venoso (TEV) es un trastorno definido por la aparición de trombosis venosa profunda y/o embolia pulmonar. El fVW es una glucoproteína que desempeña un papel en la adhesión plaquetaria durante la coagulación; por lo tanto, se entiende que las alteraciones en los niveles séricos de fVW pueden contribuir a los trastornos de trombosis (Laird et al., 2007). Meraz-Ríos et al. (2014) encontraron que vWA-18, TPOX-9 y TPOX-12 se observaron con mayor frecuencia en individuos con trombosis venosa en la población mestiza mexicana. Además, la AVP y la viruela se han asociado con leucemia mieloide crónica (Wang et al., 2012).

Trisomys

El síndrome de Down, o Trisomía-21, se puede diagnosticar por la presencia de un tercer alelo en el cromosoma 21. Esta trisomía puede estar presente en cualquier marcador polimórfico encontrado en el cromosoma 21, y hay varios estudios que evalúan el uso de D21S11 y Penta D como marcadores efectivos en la detección del síndrome de Down (Yoon et al., 2002; Liou et al., 2004; Shi et al., 2012; Guan et al., 2013). De manera similar, D18S51 y D13S317 se pueden usar como marcadores genéticos para diagnosticar la presencia del síndrome de Edwards (Trisomía-18) y el síndrome de Patau (Trisomía-13), respectivamente. Las trisomías son un ejemplo de asociación causal, ya que todos los individuos con tres cromosomas se verán afectados. Si bien la presencia de un alelo adicional en los cromosomas 13, 18 o 21 no revela una afección médica desconocida para el donante, sí proporciona información identificable adicional a los investigadores.

Cáncer

Los STR forenses se han utilizado como marcadores genéticos en varios estudios para detectar alelos relacionados con el cáncer. Hui et al. (2014) encontraron que dos pares de alelos (D8S1179-16 con D5S818-13 y D2S1338-23 con D6S1043-11) se encontraron con más frecuencia en pacientes con cáncer gástrico. Además, un estudio de China identificó una asociación significativa entre los alelos homocigotos en D6S1043 y un mayor riesgo de cáncer de cuello uterino invasivo (Wu et al., 2008). La pérdida de heterocigosidad (LOH) es una mutación genética que resulta en la pérdida de una copia de un gen heterocigoto, lo que a menudo resulta en cáncer debido a la pérdida de genes supresores funcionales de tumores. Se ha observado LOH en diferentes tejidos cancerosos en varios loci forenses como CSF1PO, FGA, vWA, D3S1358, D5S818, D8S1179, D13S317 y D18S51 en pacientes con cáncer de laringe (Rogowski et al., 2004). LOH puede alterar los resultados de un perfil de ADN y debe tenerse en cuenta en los casos en que solo se disponga de tejido canceroso para el análisis (Peloso et al., 2003; Zhou et al., 2017).

Qi et al. (2018) llevaron a cabo un estudio que investigó la posibilidad de usar marcadores genéticos en lugar de genes relacionados para detectar la predisposición al cáncer de pulmón e hígado. Este estudio utilizó marcadores de CODIS para examinar la teoría del inicio programado, que plantea la hipótesis de que la aparición de una enfermedad crónica es independiente de la edad y, en cambio, puede depender de un patrón de inicio programado. Los resultados mostraron una diferencia significativa en la incidencia de cáncer de pulmón entre los portadores del alelo D18S51-20 y los que no, y la incidencia de cáncer de hígado entre los portadores del alelo D21S11-30.2 y D6S1043-18 y los que no. Si bien estos resultados demuestran que los marcadores del CODIS se utilizan para predecir la predisposición de un individuo al cáncer, hay un gran número de genes relacionados con el cáncer en el genoma; por lo tanto, el riesgo de violar la privacidad genética con esta información sigue siendo bajo.

STRs Y y X

El cromosoma Y ha acumulado genes de ventaja y fertilidad masculina (Lahn y Page, 1997; Graves, 2006), por lo que es posible que los fenotipos asociados con la masculinidad se asocien con STRs Y. Los fenotipos ligados al cromosoma X (como resultado de genes recesivos en el cromosoma X) son más frecuentes en hombres (porque no hay homólogo dominante del cromosoma Y), por lo que también puede haber asociaciones con STRs X. De hecho, recientemente se ha demostrado que los genes ligados al cromosoma X influyen en la fertilidad masculina y la proporción de sexos de la descendencia en ratones (Kruger et al., 2019).

Asociación versus Causalidad

La asociación de una STR con un rasgo o enfermedad no infiere causalidad. Además, algunos alelos parecen tener efectos opuestos: el alelo TH01 9.3 puede ayudar con el estrés (Zhang et al., 2004), pero también tiene un vínculo potencial con el suicidio (Persson et al., 1997; Yang et al., 2011). Una variante genética se considera causante cuando se sabe que la presencia de la variante producirá un efecto que a su vez causará enfermedad (Hu et al., 2018). Ninguna de las asociaciones reportadas en este estudio ofrece pruebas de causalidad (a excepción de trisomys), sino que proponen una relación general entre algunos STR utilizados en aplicaciones forenses y un fenotipo. Estas relaciones también pueden explicarse por variables confusas, sesgos o por casualidad en casos en los que un hallazgo significativo no puede ser replicado por otro estudio. De hecho, esta revisión podría verse como un reflejo de la llamada «crisis de replicación» más amplia en la ciencia (Schooler, 2014). Es posible que muchos de los estudios reportados en esta revisión no hayan mitigado lo suficiente el «problema de la comparación múltiple», donde una serie de comparaciones serán significativas por casualidad. Al establecer nuestro umbral de valor de p en 0,05, corremos el riesgo de que el 5% de los resultados significativos sean significativos por casualidad.

Muchos de los rasgos que se pueden predecir mediante el análisis genético son el resultado de interacciones epistáticas entre genes y factores ambientales. Al considerar las asociaciones en esta revisión, no es razonable sugerir que un individuo que posee el alelo más frecuentemente observado asociado con un rasgo exprese un fenotipo específico. Hay muchos mecanismos subyacentes involucrados en el desarrollo de enfermedades complejas y, si bien el riesgo de que se descubra que los informes forenses sobre transacciones sospechosas exponen información médica reveladora es mínimo, la presencia de un alelo en particular puede indicar un mayor potencial o riesgo de un fenotipo.

Mecanismos moleculares

Si bien sigue siendo cierto que los marcadores forenses se encuentran dentro de regiones no codificantes, hay evidencia creciente de que los STR en los intrones y el flujo ascendente o descendente de genes pueden afectar el fenotipo. Se sabe que las mutaciones STR en la región 5′ no traducida (UTR) modifican la expresión génica, probablemente porque sirven como sitios de unión a proteínas (Li et al., 2004). Las mutaciones en el 3 ‘ UTR dan como resultado un ARNm extendido que puede ser tóxico para la célula (Li et al., 2004; La Spada y Taylor, 2010). Hay 13 STR de CODIS ubicados en intrones (Tabla Suplementaria 2). Las mutaciones en los intrones pueden afectar el empalme del ARNm, lo que puede provocar silenciamiento del gen o pérdida de la función (Li et al., 2004; La Spada y Taylor, 2010). La repetición de TCAT en el primer intrón de TH01 actúa como elemento regulador de la transcripción in vitro (Meloni et al., 1998). Albanèse et al. (2001) reportaron una reducción en la actividad transcripcional de TH ya que el número de repeticiones de TCAT varió de tres a ocho. Los STR también se encuentran en regiones promotoras de alta densidad y es muy probable que algunos estén implicados en la expresión génica al modular el espaciamiento de los elementos reguladores (Gemayel et al., 2012; Sawaya et al., 2013; Gymrek et al., 2016; Quilez et al., 2016; Gymrek, 2017).

Ahora hay soporte etiológico para los STR como agentes causantes de enfermedades en el sentido de que son reguladores epigenéticos bastante plausibles para la expresión génica cuando se localizan en intrones o flujos ascendentes o descendentes de genes. Esto puede aumentar el apoyo previo a las hipótesis de asociación y, por lo tanto, reducir el nivel de significación requerido, como lo describe Kidd (1993), que es contrario al «problema de comparación múltiple» discutido anteriormente.

Conclusión

Si bien los resultados de este estudio sí indicaron un gran número de rasgos fenotípicos asociados a los STR forenses, no se encontró que ninguno fuera causante o predictivo independiente de la enfermedad. Sin embargo, como se han notificado numerosos casos de repeticiones de tetranucleótidos implicadas en la enfermedad y se han demostrado mecanismos moleculares, sigue habiendo una gran posibilidad de que esta inferencia cambie en un futuro próximo. Una de las limitaciones de este estudio fue el uso exclusivo del navegador del genoma de la UCSC. Los estudios futuros podrían beneficiarse del uso de una gama más amplia de recursos y de la investigación de marcadores adicionales, como los SNP en regiones flanqueadas, el ADNmt y los Y-STR. En el caso de que se descubra una asociación, relación causal o predictiva estadísticamente significativa, no es necesariamente una causa válida para la eliminación de los paneles STR, pero es posible que sea necesario considerar medidas de protección adicionales, como una legislación más estricta en torno a la privacidad genética, para evitar el abuso de esta información.

Contribuciones de los autores

NW diseñó el estudio, realizó la revisión de la literatura y escribió el manuscrito. MB concibió el proyecto, diseñó el estudio y revisó y editó el manuscrito. DM concibió y dirigió el proyecto, diseñó el estudio y revisó y editó el manuscrito. Todos los autores contribuyeron al artículo y aprobaron la versión presentada.

Conflicto de Intereses

Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un conflicto de intereses potencial.

Material Complementario

El Material Complementario para este artículo se puede encontrar en línea en: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2020.00884/full#supplementary-material