De rares mutations héréditaires du gène TP53 peuvent exposer les personnes à un risque plus élevé de développer plusieurs types de cancer au cours de leur vie.

Maintenant, une équipe dirigée par des chercheurs du Centre Basser pour BRCA du Centre de cancérologie Abramson de l’Université de Pennsylvanie détaille les implications potentielles d’une mutation TP53 à moindre risque, y compris une association avec un type spécifique de syndrome de Li-Fraumeni (EPA), une prédisposition héréditaire à un large éventail de cancers.

Les scientifiques ont publié leurs résultats, « Une mutation TP53 rare prédominante chez les Juifs ashkénazes confère un risque de cancers multiples”, dans la recherche sur le cancer.

 » Les mutations germinales de la TP53 provoquent un syndrome cancéreux rare à forte pénétrance, le syndrome de Li-Fraumeni (EPA). Ici, nous avons identifié une mutation fausse sens du domaine de tétramérisation TP53 rare, c. 1000G > C; p. G334R, dans une famille avec plusieurs cancers à spectre de l’EPA à début tardif. Vingt probands C. 1000G supplémentaires > et un proband C.1000G > ont été identifiés, et les tumeurs disponibles ont montré une inactivation somatique biallélique de la TP53. La majorité des familles étaient d’origine juive ashkénaze, et l’allèle TP53 c.1000G > C a été trouvé sur un haplotype du chromosome 17p13.1 communément hérité ”, ont écrit les enquêteurs.

« La transfection transitoire de l’allèle p.G334R a conféré un léger défaut dans les tests de suppression des colonies. Les lignées cellulaires lymphoblastoïdes de la famille des index par rapport aux lignées normales TP53 ont montré que, bien que l’activation classique du gène cible p53 soit maintenue, un sous-ensemble de gènes cibles p53 (y compris PCLO, PLTP, PLXNB3 et LCN15) présentait une transactivation défectueuse lorsqu’il était traité avec Nutlin-3a. L’analyse structurale a démontré une instabilité thermique du tétramère mutant G334R et la protéine mutante G334R a montré une prépondérance accrue de la conformation mutante. L’examen des cas cliniques par rapport aux cohortes classiques de l’EPA a montré des taux similaires de tumeurs adrénocorticales pédiatriques et d’autres cancers composants de l’EPA, mais ces derniers à des âges d’apparition significativement plus tardifs.

« Nos données montrent que TP53 c. 1000G > C; p.G334R se trouve principalement chez les Juifs ashkénazes, provoque un léger défaut de la fonction p53 et conduit au syndrome de Li Fraumeni à faible pénétrance. »

Aucun traitement ne cible la voie p53

Lorsque les mutations TP53 sont héritées, elles provoquent l’EPA, une maladie qui laisse 90% de chances de développer un cancer au cours de leur vie. Ceux-ci comprennent généralement les sarcomes des tissus mous et des os, le cancer du sein et du cerveau, les tumeurs corticosurrénales et la leucémie, et les patients subissent un dépistage fréquent dès l’enfance pour rechercher des signes de maladie, étant donné le risque élevé de cancers infantiles qui persiste tout au long de leur vie. Il n’existe actuellement aucun traitement ciblant la voie p53.

« En raison de la grande variété de types de maladies associées aux mutations héréditaires de la TP53 et de l’âge précoce des diagnostics de cancer, le dépistage du cancer est exceptionnellement agressif. Cependant, nous ne savons pas encore si toutes les mutations nécessitent le même niveau élevé de dépistage ”, a déclaré l’auteure principale de l’étude, Kara N. Maxwell, MD, PhD, professeure adjointe d’hématologie-oncologie et de génétique à la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie et membre du Abramson Cancer Center et du Basser Center for BRCA.

« Il est donc essentiel d’étudier les spécificités des mutations individuelles de la TP53 afin que nous puissions comprendre la meilleure façon de dépister les personnes porteuses de mutations à faible risque. »

Les co-premiers auteurs de l’étude sont Jacquelyn Powers, conseillère en génétique au Centre Basser pour BRCA, et Emilia Modolo Pinto, PhD, scientifique associée à l’Hôpital de recherche pour enfants St. Jude.

Pour cette étude, les chercheurs ont séquencé génétiquement plusieurs membres de huit familles différentes, puis ont combiné ces données dans une cohorte d’étude, ainsi que des données de porteurs de deux cohortes de tests génétiques. Ils ont constaté que cette mutation nouvellement identifiée confère un risque de cancer chez l’enfant dans certaines familles, mais seulement des cancers à apparition tardive dans d’autres, et probablement à un risque inférieur à 90% au cours de la vie.

L’équipe de St. Jude, ainsi que des chercheurs de l’Institut Wistar, sont essentiels à la prochaine étape de la recherche, a noté Maxwell.

L’équipe de St. Jude a modélisé la mutation TP53 pour essayer de comprendre son effet sur la structure de la protéine. En outre, en travaillant en étroite collaboration avec l »équipe Penn, le St. L’équipe de Jude a également déterminé qu’il existe un ensemble hérité de matériel génétique partagé entre les personnes atteintes de cette mutation, ce qui suggère qu’il s’agit de ce qu’on appelle une mutation fondatrice — une mutation qui suit au sein d’une ethnie. Dans ce cas, cette ethnie est la population juive ashkénaze.

« En utilisant le même modèle qui nous a conduit à déterminer une mutation fondatrice répandue chez les individus brésiliens, nous avons déterminé cette nouvelle mutation dans la population juive ashkénaze”, a déclaré Pinto.

Une équipe de l’Institut Wistar a étudié les conséquences de la nouvelle mutation sur la fonction de la protéine p53 dans les cellules et a montré qu’elle affecte les niveaux d’expression de plusieurs gènes cibles p53, suggérant que cela pourrait jouer un rôle dans la transformation et la formation du cancer.

« En identifiant et en comprenant cette variante ashkénaze de p53, notre objectif est d’aider les personnes qui ont des variantes génétiques de ce gène critique à mieux comprendre leur risque de cancer, et éventuellement d’aider au développement de nouveaux traitements spécifiques qui réduiront le fardeau du cancer sur cette population”, a déclaré Maureen E. Murphy, PhD, professeur Ira Brind et responsable du programme d’oncogenèse cellulaire moléculaire & du Wistar Cancer Center.

Les résultats soulèvent des questions sur la manière de dépister convenablement cette mutation chez les patients et sur la nécessité de modifier le processus standard de scans corporels complets pour les patients atteints d’EPA pour ce groupe, car leur profil de risque est différent de celui des patients atteints d’EPA classique.

Maxwell et son équipe font partie d’un groupe qui travaille au développement de techniques de biopsie liquide pour améliorer la détection. Ils disent espérer que cette étude aidera à éclairer les futurs travaux de biopsie liquide.