Organisation structurelle du Cortex préfrontal de la souris

Malgré des études approfondies, il y a beaucoup de confusion quant à ce qui constitue le PFC. Cette confusion est due au fait que le PFC présente d’énormes variations d’une espèce à l’autre. Cette variation rend difficile l’utilisation de critères anatomiques standard tels que la cytoarchitecture et la connectivité, notamment la présence ou l’absence d’une zone granulaire, pour définir les composants primaires du PFC. Les descriptions cytoarchitectoniques de la PFC de souris ont été documentées pour la première fois par Rose (Rose, 1929). Rose a divisé le cortex dorsal et rostral au forceps majeur du corps calleux en cortex précentral granulaire et agranulaire (regio precentralis granularis et agranularis). La paroi médiale était divisée en deux zones limbiques: une zone infraradiata intermedia ventralis anterior et une zone infradadialis dorsalis anterior. L’aspect ventrolatéral du cortex frontal au-dessus de la fissure rhinale a été identifié comme un cortex insulaire agranulaire. Chez le rat albinos, Krieg (1947) a identifié six régions du cortex frontal, ce qui remet en cause certaines des délimitations de Rose (Krieg, 1947). Il a soutenu qu’il y avait des différences cytoarchitectoniques qui permettaient de distinguer une région prémotrice et une région polaire frontale au sein de la regio precentralis de Rose. Il a également divisé le cortex dorsal à la fissure rhinale en deux régions. De nombreuses années plus tard, Caviness (1975) réexamine le néocortex de la souris et rejette une partie de la subdivision de Krieg. Caviness comprenait la majeure partie du cortex frontal dans une seule région qu’il a appelée champ 6 au motif que la distribution des cellules et des fibres était assez homogène dans toute la PFC de la souris. Dans la région frontale, il a distingué une étroite bande de cortex sur le bord dorsal de la fissure interhémisphérique (champ 8), une autre bande étroite entre le cortex frontal et le cortex moteur (champ 4), et deux zones latérales dans le cortex au-dessus de la fissure rhinale qu’il a appelées champs 10 et 11 (Caviness, 1975). De telles incohérences entre neuroanatomistes sur les délimitations de la région frontale, chez la souris et d’autres espèces, ont conduit à l’accord général selon lequel la parcellation du cortex frontal basée uniquement sur des descriptions cytoarchitecturales n’était pas fiable. Chez les humains et les primates non humains, des études de dégénérescence cellulaire rétrograde ont révélé une topographie entre des parties cytoarchitectoniques distinctes du noyau médiodorsal (MD) du thalamus et des parties restreintes du cortex granulaire frontal (Akert et Hartmann-von Monakow, 1980). Il est rapidement devenu évident que les projections majeures des noyaux thalamiques MD pour séparer les régions du PFC chez la souris et d’autres rongeurs constituaient un moyen fiable d’identifier les zones corticales préfrontales (Akert et Hartmann-von Monakow, 1980; Fuster, 2009; Krettek et Price, 1977; Leonard, 1969).

Sur la seule base des préparations de Nissl, les limites des noyaux thalamiques MD chez la souris ne sont pas facilement distinguées, en raison de leur cytoarchitecture homogène – bien que certaines tentatives aient été faites (Slotnick et Leonard, 1975; Caviness, Jr. et Frost, 1980). Cependant, en utilisant des méthodes de traçage antérograde chez le rat, Leonard (1969) a observé que les régions centrales et périphériques du noyau thalamique médiodorsal (MD) pouvaient être rendues distinctes sur la base de leurs projections axonales à des régions distinctes du PFC. Ainsi, chez le rat, la partie médiale du MD fait saillie vers la paroi médiale du PFC qui comprend le cortex pré-initial (PrL), infralimbique (IL) et orbital médial rostral (MO). La subdivision centrale du thalamus MD fait saillie vers le cortex insulaire agranulaire ventral (AIV) dorsal à la fissure rhinale. La partie latérale du thalamus MD envoie des fibres au cortex cingulaire antérieur (Cg1-Cg2) ainsi qu’aux divisions latérale et ventrale du cortex orbital (Groenewegen, 1988; Krettek et Price, 1977; Leonard, 1969). Bien que les projections de MD chez la souris n’aient pas été cartographiées avec autant de détails que chez le rat, la même organisation générale semble être présente (voir Guldin et al., 1981). Fait important, les champs corticaux préfrontaux de la souris ne sont pas exclusivement fournis par les fibres thalamiques du MD, mais reçoivent également une entrée du groupe antéromédial (AM) des noyaux thalamiques (Guldin et al., 1981) comme c’est le cas chez le rat (Divac et al., 1978; Matsuda et coll., 2001).

Des études récentes se sont concentrées sur des approches immunocytochimiques utilisant divers anticorps pour identifier des protéines qui sont exprimées de manière différentielle dans des couches corticales distinctes du PFC. Par exemple, des populations particulières de cellules pyramidales peuvent être identifiées à l’aide d’un anticorps monoclonal SMI-32, qui reconnaît la sous-unité neurofilamentaire H dans son état non phosphorylé. Le modèle d’expression des neurofilaments varie entre les couches corticales, ce qui fait du SMI-32 un marqueur précieux pour délimiter les zones corticales du cortex frontal. L’expression de SMI-32 a été utilisée avec succès chez les primates (Preuss et al., 1997), des rats (Van De Werd et al., 2008) et récemment dans notre propre laboratoire avec des souris.

Figure 30.1 montre la délimitation du cortex frontal de souris superposé à des sections colorées pour la substance Nissl et pour le SMI-32. Les zones insulaires agranulaires AID et AIV présentent une faible coloration pour SMI-32. La zone orbitale latérale (LO) est très dense pour SMI-32 dans les couches II, V et VI chez la souris, comme chez le rat

FIGURE 30.1. Délimitations du cortex préfrontal superposées à des sections coronales d’un cerveau de souris d’hémisphère coloré pour Nissl (A et C) ou SMI-32 (B et D). (A–B) and (C–D) are located approximately 2.3 mm and 1.94 mm anterior to bregma respectively.

Abbreviations: AcbSh, nucleus accumbens shell; AID, dorsal agranular insular cortex; AIV, ventral agranular insular cortex; Cg1, dorsal cingulate cortex; DI, dysgranular insular cortex; fmi, forceps major of the corpus callosum; Fr3, frontal area 3; IL, infralimbic cortex; LO, lateral orbital cortex; M1, primary motor cortex; M2, secondary motor cortex; MO, medial orbital cortex; Pir, piriform cortex; PrL, prelimbic cortex; S1, primary somatosensory cortex; VO, ventral orbital cortex.

FIGURE 30.2. Délimitations du cortex préfrontal superposées à des sections horizontales du cerveau de souris colorées pour Nissl (C et D) et pour l’acétylcholinestérase (A et B). Légende comme pour la figure 30.1. (A-C) et (B–D) sont situés à environ 2,36 mm et 2,0 mm ventraux à bregma respectivement.

(Van De Werd et al., 2008). La frontière entre VO et LO est très claire dans la section colorée SMI-32; la coloration de la couche III disparaît en VO et les couches profondes sont moins densément colorées qu’en LO. Encore une fois, la souris ressemble étroitement au rat à cet égard. Chez le rat, certains chercheurs divisent le territoire de VO en une région orbitale ventrolatérale (VLO) distincte de la région LO (Van De Werd et al., 2008; Reep et coll., 1984). Cette distinction n’est pas évidente dans les sections tachées de Nissl ou de SMI-32 du cerveau de la souris. Dans les sections colorées en Nissl, une couche II en grappes sombres se distingue bien de la couche III dans la partie latérale de VO et devient moins distincte médialement. Cependant, la transition est progressive et il n’y a pas de frontière évidente entre VLO et LO. Chez le rat, il n’y a pas non plus de limite claire dans les sections colorées pour une variété de marqueurs neurochimiques (Paxinos et al., 1996).

Sur la paroi médiale, la zone orbitale médiale (MO) est similaire à VO en ce qu’elle est mal colorée pour SMI-32, mais comme chez le rat (Uylings et van Eden, 1990), les cellules colorées en Nissl de la couche MO II ont une bordure claire avec la couche III, alors que dans VO les deux couches s’entremêlent. La zone préliminaire (PrL) est dorsale à MO rostrale et dorsale à infralimbique (IL) caudalement. La couche II de PrL est plus étroite et distincte que dans MO, et se teinte de noir avec Nissl. Comme chez le rat, les cellules de la couche III de la PrL chez la souris sont bien espacées et l’aspect plus clair de la couche III marque la limite entre la MO et la PrL. La partie la plus rostrale du cortex cingulaire (Cg1) est dorsale à PrL. Ses couches profondes montrent plus de coloration SMI-32 que PrL. Dans les sections colorées en Nissl, il est marqué par la couche II se rétrécissant à presque une seule ligne de cellules colorées de manière sombre.

La coloration à l’acétylcholinestérase (AChE) a été utilisée pour différencier les régions corticales frontales. La zone PrL du cerveau de la souris est très évidente dans les sections tachées de douleur où elle se démarque du neuropile environnant. La plupart des taches de la région PrL sont plus foncées que les zones environnantes, en particulier dans la couche III. De plus, il y a une absence nette de coloration douloureuse dans la couche II qui se poursuit dorsalement dans le cortex cingulaire. En Cg1, la couche VI tache modérément sombre avec douleur mais les gradations entre les couches ne sont pas bien définies. Avec la teinture Nissl, la couche II de Cg1 est plus étroite que dans PrL. De plus, les cellules de la couche Cg1 III sont plus petites que dans PrL. Caudale au PrL, MO rétrécit ventralement et IL émerge au-dessus. MO et LO ne se distinguent pas dans la douleur car les deux taches sont très faibles pour la douleur. VO est plus sombre, en particulier dans les couches profondes. Le cortex insulaire agranulaire est marqué par une coloration modérément dense pour la douleur dans la couche III et plus profonde. Les couches 1 et 2 ne sont que légèrement colorées.

Les marqueurs de l’expression des gènes dans le cortex frontal de la souris nouveau-née révèlent également des modèles en corrélation avec la subdivision du cortex frontal basée sur la cytoarchitecture et les marqueurs neurochimiques chez les souris adultes. Bien que des marqueurs spécifiques à des régions particulières n’aient pas été observés directement, différentes combinaisons de marqueurs peuvent définir avec succès des subdivisions du cortex frontal. Par exemple, le gène de la neurogénine 2 (Ngn2) est fortement exprimé dans la région MO, mais reste pratiquement inexprimé dans la région IL, PrL et Cg1, et le long de la base du cortex orbital jusqu’à la bordure latérale de LO. En revanche, le marqueur du récepteur Z rétinoïde (Rzrß) est exprimé latéralement à partir de la bordure MO / VO tout autour du cortex jusqu’à ce qu’il s’estompe dans la zone motrice 1 (M1). Cependant, Rzrß ne parvient pas à s’exprimer dans la région qui correspond à DLO montrant la sélectivité de ces marqueurs comme guides de délimitation (Cholfin et al., 2007). Cholfin et ses collègues ont utilisé un total de marqueurs 8 pour montrer que le facteur de croissance des fibroblastes, Fgf17, joue un rôle dans la régulation du développement du cortex frontal. Ainsi, chez les souris Fgf17-null, les PrL, Cg et M1 et M2 sont de taille significativement réduite alors que les régions pariétales se dilatent rostralement. En revanche, les régions VO se développent normalement (Cholfin et al., 2007). Cette étude élégante montre comment les informations biologiques moléculaires de la souris peuvent être utilisées pour éclairer notre compréhension du développement du cerveau de la souris.