Discussion

Le Métoprolol est considéré comme un substrat modèle du CYP2D6, car cette enzyme médie 70% à 80% de son métabolisme et presque toute son α-hydroxylation. Dans la présente étude, nous rapportons des changements dans la pharmacocinétique du métoprolol pendant la grossesse. La grossesse a amélioré le métabolisme du métoprolol, tel que déterminé par des augmentations significatives du métoprolol CL / F, des diminutions correspondantes du rapport métabolique plasmatique métoprolol / α-hydroxymétoprolol, et la récupération urinaire du médicament parent inchangé. Cette étude est la première à rapporter le métoprolol CL / F dans des métaboliseurs étendus, intermédiaires et pauvres et le rapport métabolique du métoprolol CLrénal et du métoprolol / α-hydroxymétoprolol dans le plasma et l’urine pendant la grossesse par rapport au post-partum.

Nos résultats sont en accord avec les rapports précédents d’activité accrue du CYP2D6 pendant la grossesse.2,3 Notre étude a non seulement évalué la fin de la grossesse, comme le rapportent Högstedt et al., mais également au début et à la mi-grossesse. Comme prévu, le SMe dans notre étude a montré une augmentation significative du métoprolol CL / F en milieu de grossesse (P <.05) et en fin de grossesse (P<.05) par rapport au post-partum. Nous avons observé une tendance similaire en début de grossesse; cependant, le petit nombre de sujets limitait la puissance de cette comparaison. Dans la population non enceinte, des différences marquées dans la pharmacocinétique du métoprolol ont été rapportées en comparant les métaboliseurs étendus et pauvres du CYP2D6.16UNE méta-analyse récente d’adultes en bonne santé non enceintes a rapporté une différence de 5,9 fois (P<.001) dans le métoprolol CL/F entre EMs et SPm.16 La PM de notre étude avait une CL / F ajustée en fonction du poids en milieu et en fin de grossesse qui était 14 fois et 19 fois inférieure, respectivement, aux valeurs moyennes du SMe en milieu et en fin de grossesse. La différence apparemment plus grande de métoprolol CL / F observée entre l’EM et la PM pendant la grossesse reflète l’incapacité de la grossesse à moduler le CYP2D6 dans la PM, alors que la grossesse a régulé à la hausse le CYP2D6 dans l’IMs et l’EMS. La raison de la grande variabilité au sein du SMe n’est pas claire, mais peut suggérer des allèles variant non identifiés, la présence d’allèles connus qui n’ont pas été testés dans notre étude, ou la présence d’une autre variable contributive inconnue.

Historiquement, le CYP2D6 était considéré comme une enzyme non inductible par les voies classiques d’induction enzymatique (telles que celles impliquant le récepteur pregnane × et le récepteur androstane constitutif).17,18 Cependant, il a été suggéré que la diminution de l’expression du petit partenaire hétérodimère (SHP) pourrait être en partie responsable de l’induction du CYP2D6 pendant la grossesse.19 Chez des souris humanisées par le CYP2D6, l’augmentation des taux hépatiques d’acide rétinoïque, un composé endogène qui induit la SHP pendant la grossesse, a entraîné une diminution significative de l’expression du CYP2D6.19 Le métabolisme amélioré d’autres substrats du CYP2D6 pendant la grossesse, y compris la clonidine, le dextrométhorphane 20, la fluoxétine 17, la nortriptyline 21 et la nortriptyline 22, favorise également l’induction du CYP2D6. La MR norfluoxétine / fluoxétine moyenne s’est avérée 58% plus élevée à terme (~ 36-37 semaines de gestation) par rapport à 2 mois après l’accouchement.21 D’autres explications possibles des changements dans les concentrations de métoprolol comprendraient des changements dans le flux sanguin, l’absorption gastro-intestinale et / ou la liaison aux protéines plasmatiques. Les modifications du flux sanguin hépatique ne devraient avoir qu’un effet modeste sur l’ASC du métoprolol par voie intraveineuse, car le métoprolol est un médicament à rapport d’extraction intermédiaire (ER = 0,5) 23 et ne devrait avoir aucun effet sur l’ASC du métoprolol par voie orale. En ce qui concerne l’absorption, Högstedt et al ont constaté une diminution significative de la biodisponibilité orale du métoprolol pendant la grossesse et une tendance à une récupération urinaire accrue du métoprolol et de ses principaux métabolites (α-hydroxymétoprolol, O-déméthylmétoprolol et un métabolite acide).2 Ces données suggèrent que l’absorption orale du métoprolol n’est pas altérée, mais plutôt augmentée pendant la grossesse2, et la diminution de la biodisponibilité reflète une augmentation du métabolisme de premier passage. De même, le flux sanguin intestinal peut augmenter pendant la grossesse, mais cela serait plus susceptible d’entraîner une absorption accrue et non réduite du métoprolol. En ce qui concerne la liaison aux protéines, Högstedt et al ont trouvé que la liaison aux protéines plasmatiques du métoprolol était faible et comparable pendant la grossesse (9%) par rapport au post-partum (11%).2 Par conséquent, l’augmentation du métabolisme du CYP2D6 est l’explication la plus probable de l’augmentation du métoprolol CL / F pendant la grossesse. Nous reconnaissons que la biodisponibilité du métoprolol dépend de la dose chez les sujets non enceintes pour les formulations ER et IR.24,25 À notre connaissance, il n’existe aucune étude publiée sur la pharmacocinétique non linéaire avec de faibles doses de métoprolol à l’état d’équilibre. L’évaluation interne des sujets recevant la même dose pendant la grossesse et le post-partum (n = 4) a montré que le métoprolol CL / F était significativement plus élevé pendant la grossesse que le post-partum (551 ± 195 vs 194 ± 59 L / h, respectivement; P <.05). La dose médiane pour chaque phase variait de 75 à 100 mg, ce qui limiterait l’impact de la non-linéarité dans l’administration. Néanmoins, la limite de notre étude est que les sujets ont reçu des doses variables de métoprolol au cours de chaque phase de l’étude, car les doses étaient basées sur les besoins cliniques et non ajustées à des fins de recherche.

À l’accouchement, les concentrations plasmatiques du cordon ombilical (veineux et artériel) étaient similaires aux concentrations plasmatiques maternelles 1 à 5 heures après la dose pour le métoprolol et l’α-hydroxymétoprolol, suggérant un équilibre rapide entre les 2 circulations. Il y avait une corrélation significative entre le plasma du cordon veineux et les concentrations plasmatiques maternelles pour le métoprolol et l’α-hydroxymétoprolol. Dans une étude précédente, Lindeburg et al ont rapporté que le rapport entre le plasma mixte de cordon et les concentrations plasmatiques maternelles de métoprolol était d’environ 1, avec des corrélations significatives entre le plasma mixte de cordon de métoprolol et le plasma maternel (r = 0,99, P <.001).26

Cinq sujets ont été traités avec des médicaments connus pour interagir avec le CYP2D6. La fluoxétine est un inhibiteur puissant du CYP2D6 qui, de manière anecdotique, a conduit à une bradycardie symptomatique lorsqu’il est administré avec du métoprolol, éventuellement par inhibition du métabolisme du métoprolol.13 À la dose la plus faible recommandée de fluoxétine, 20 mg/ jour, l’ASC de la désipramine (un substrat du CYP2D6) a augmenté de 380%.27 La sertraline, en revanche, est un inhibiteur du CYP2D6 faible à modéré dépendant de la dose.14,28 Dans 2 études distinctes, des sujets EM sains non enceintes ayant reçu une dose unique de métoprolol 100 mg avec de la sertraline 100 mg / jour ont montré une augmentation significative de l’ASC, de 48% (n = 16) et de 67% (n = 7).14 Ces résultats étaient cohérents avec les études antérieures et ont démontré une augmentation de l’ASC des substrats du CYP2D6 de 18 % en moyenne avec la sertraline 50 mg / jour, de 30 % avec la sertraline 100 mg/ jour et de 64 % avec la sertraline 150 mg/ jour.28 Nos sujets ont reçu 25 à 50 mg / jour pendant la grossesse et 75 mg / jour pendant le post-partum, où une augmentation moyenne de l’ASC du métoprolol de 0% à 30% peut être attendue. Il n’y a pas eu de changement significatif dans les paramètres pharmacocinétiques ou les conclusions de cette étude lorsque les sujets de sertraline ont été retirés. Il a été rapporté que l’administration concomitante d’hydroxychloroquine (400 mg par jour) augmentait significativement l’ASC du métoprolol de 65% chez 6 hommes EM homozygotes par inhibition du CYP2D6.15 Actuellement, il n’existe aucune étude sur l’interaction à faible dose avec le métoprolol. Notre sujet, sur hydroxychloroquine 200 mg par jour, n’a pas participé à l’étude post-partum pour permettre une comparaison. Lorsque ce sujet a été retiré de l’analyse, cela n’a pas modifié les conclusions globales ni l’analyse pharmacocinétique de notre étude.

Les changements observés dans la clairance rénale du médicament pendant la grossesse peuvent être attribués à une modification du taux de filtration glomérulaire (DFG), à une sécrétion tubulaire active et/ou à une réabsorption.29 Le métoprolol CLrénal était significativement plus élevé en fin de grossesse (139 ± 51 mL / min) par rapport au post-partum (92 ± 31 mL / min). Néanmoins, les modifications rénales ne devraient avoir qu’une influence mineure sur la demi-vie d’élimination ou la clairance totale du métoprolol pendant la grossesse en raison de la faible excrétion urinaire du médicament inchangé (< 3%).2 Nous avons également trouvé une mauvaise corrélation entre la clairance rénale et la clairance de la créatinine. Une explication possible de la mauvaise corrélation est que le métoprolol subit une réabsorption rénale nette, qui se produit via un mécanisme inconnu.

Une augmentation observée de la clrénale -4 mois après l’accouchement) par rapport à la postlactation (6 à 13 mois après l’accouchement) peut être associée à un retour de la fonction rénale à l’inclusion dans les 4 mois après l’accouchement. La diminution des concentrations de prolactine au cours des 6 premiers mois post-partum chez les femmes allaitantes peut avoir affecté le lent retour à l’inclusion. Les concentrations de prolactine augmentent initialement avec l’allaitement jusqu’à 60 jours après l’accouchement, puis diminuent rapidement entre 12 et 18 mois après l’accouchement.30 Chez l’homme et chez le rat, une diminution de la fonction rénale a été associée à une augmentation de la prolactine, peut-être par action directe sur les récepteurs de la prolactine rénale, une altération du flux plasmatique rénal et du DFG, une augmentation de la sécrétion d’aldostérone et / ou une interaction rénale directe avec la vasopressine.31,32 D’autres recherches sont nécessaires pour étudier le mécanisme à l’origine d’une augmentation du taux de métoprolol CLrénal pendant la lactation.

Nos résultats indiquent que le métoprolol est concentré dans le lait maternel, comme le démontre un rapport ASC moyen lait/plasma de 2,4 ± 0,3. Étant donné que le métoprolol est une base faible (pKa 9,7) avec une faible liaison aux protéines plasmatiques et une solubilité lipidique modérée, on peut s’attendre à ce que le médicament se transfère facilement dans le lait et s’ionise en raison du pH légèrement inférieur du lait. Cependant, le processus de transport actif du métoprolol ne peut être exclu. Des recherches futures sont nécessaires pour caractériser les transporteurs de métoprolol dans les épithéliums mammaires. Notre lait:le rapport de l’ASC plasmatique se situe dans la plage de ceux précédemment rapportés (2,0–3,1) chez 3 femmes.33 Les concentrations de métoprolol dans le lait maternel étaient en moyenne 2,6 fois plus élevées (n = 3) que dans le plasma. Des travaux antérieurs ont rapporté des résultats similaires, dans lesquels une concentration ponctuelle unique de métoprolol dans le lait maternel était en moyenne 3 à 3,5 fois plus élevée que le plasma maternel.2 Cependant, la dose relative de métoprolol (< 1,0 % de la dose pondérale ajustée de la mère) de métoprolol par le lait maternel est suffisamment faible, de sorte qu’il est peu probable que l’exposition soit cliniquement significative pour les nourrissons.

On s’attend à ce que l’augmentation du métabolisme du métoprolol chez les sujets EM et IM pendant la grossesse entraîne une diminution de l’activité pharmacologique car l’α-hydroxymétoprolol n’est qu’environ un dixième plus puissant que le métoprolol dans les récepteurs β-adrénergiques bloquant l’activité.34 En effet, les observations cliniques indiquent que sans ajustement posologique, l’efficacité du métoprolol chez la femme enceinte peut être réduite.35 Certaines de nos sujets ont nécessité des doses plus élevées pendant la grossesse par rapport au post-partum. Cependant, les indications variables d’utilisation du métoprolol chez nos sujets ont rendu difficile l’évaluation rigoureuse de l’effet des modifications pharmacocinétiques pendant la grossesse sur la réponse clinique. La variabilité intra et intersubjective élevée ainsi que les changements gestationnels dépendants de l’âge de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique du métoprolol tout au long de la grossesse rendent l’utilisation thérapeutique du métoprolol particulièrement difficile. Le génotypage du CYP2D6 peut être envisagé pour distinguer les métaboliseurs pauvres et intermédiaires des métaboliseurs étendus ou ultra avant le traitement. Les effets du génotype CYP2D6 sont aussi importants que les effets de la grossesse sur la PK du métoprolol. Cependant, une évaluation de la relation entre la réponse clinique et le génotype nécessitera une enquête plus approfondie. Contrairement au métoprolol, l’aténolol, un bêta-bloquant éliminé par voie rénale, est une alternative potentielle pendant la grossesse. L’aténolol CL / F en fin de grossesse n’est pas significativement différent par rapport au post-partum.9 La variabilité interindividuelle de la CL / F de l’aténolol est inférieure à 27% en milieu de grossesse, 29% en fin de grossesse et 45% après l’accouchement.9 Comparé au métoprolol, l’aténolol a une PK plus prévisible pendant la grossesse et le post-partum, ce qui en fait un agent plus facile à utiliser.9

En conclusion, notre étude décrit les modifications de la pharmacocinétique du métoprolol pendant la grossesse. En raison du génotype important et des modifications de la pharmacocinétique du métoprolol induites par la grossesse chez la femme enceinte, lorsqu’un bêta-bloquant est nécessaire, des difficultés de dosage du métoprolol doivent être anticipées. Cela est particulièrement vrai pour EMs. Si des réponses cliniques inadéquates sont rencontrées, une administration plus agressive ou un traitement avec un autre bêta-bloquant doit être envisagé.