La réponse thérapeutique aux antidépresseurs est souvent partielle. Plusieurs essais de médicaments peuvent être prescrits avant qu’un patient n’obtienne une rémission des symptômes. De plus, aucune définition universellement acceptée de la dépression résistante au traitement (TRD) n’a été établie. La définition la plus couramment proposée (et la définition utilisée dans cet article) est l’incapacité d’obtenir une rémission avec 2 traitements antidépresseurs adéquats ou plus.1

Environ 20 % à 30% des patients souffrant de dépression sont résistants au traitement. La prévalence globale de la DRT dans les soins primaires à l’échelle du Canada était de 21,7 %.2 Aux États-Unis, environ 15,7 millions d’adultes ont eu au moins 1 épisode dépressif majeur au cours de la dernière année, et 10% à 15% des cas de trouble dépressif majeur (TDM) peuvent être classés comme résistants au traitement.3,4 Dans une analyse rétrospective de cohorte longitudinale dans une population de Medicaid, 25,9% des adultes traités pharmacologiquement atteints de MDD répondaient aux critères de TRD.5 De même, la DRT dans cette revue a été définie comme commençant un troisième régime de traitement après 2 régimes adéquats d’antidépresseurs.

Pourquoi est-ce important? La résistance au traitement est souvent associée à des taux élevés d’invalidité et de comorbidité. Compte tenu de la prévalence et de l’impact importants de la TRD, la recherche pour mieux comprendre et traiter ces patients est primordiale. La pharmacogénétique a été proposée pour adapter la thérapie et contourner théoriquement la résistance au traitement afin d’obtenir de meilleurs résultats.

La méthylènetétrahydrofolate réductase (MTHFR) est un gène qui code pour une enzyme appelée de la même manière MTHFR. L’enzyme convertit le 5,10-MTHF en 5-MTHF. Le 5-MTHF donne ensuite un groupe méthyle dans la conversion de l’homocystéine en méthionine. Une expression diminuée ou absente du MTHFR entraîne une diminution des taux de 5-MTHF, ce qui conduit ensuite à des taux élevés d’homocystéine. Il en résulte une production sous-optimale de monoamines, y compris la sérotonine, la dopamine et la noradrénaline, ainsi que des anomalies ultérieures des voies neurales et vasculaires.6

Le dépistage des polymorphismes du MTHFR a été proposé au cours des dernières années en raison de faibles associations avec des affections telles que les maladies cardiaques, les mauvaises issues de la grossesse et le cancer colorectal.7 Récemment, un nombre croissant d’études suggèrent un dépistage des polymorphismes du MTHFR chez les patients souffrant de dépression. Cette proposition est basée sur des liens démontrés entre un métabolisme anormal des folates et des niveaux élevés d’homocystéine et un risque accru de TDM et une efficacité réduite des antidépresseurs.

Dans une méta-analyse par Wu et ses collègues de 26 études publiées, comprenant 4 992 cas de dépression et 17 082 témoins, le polymorphisme du MTHFR C677T a été associé à un risque accru de dépression, en particulier dans les populations asiatiques. Cette relation n’a pas été observée chez les personnes âgées.8 Un article plus récent examinant 6 petites études de 2005 à 2016 a suggéré que le polymorphisme du MTHFR A1298C (via un métabolisme anormal de l’homocystéine et des cycles de folate) pourrait jouer un rôle dans l’identification des personnes à risque de développer un TDM, en particulier les femmes des populations blanches.9

Comme le mécanisme proposé de résistance au traitement associé aux polymorphismes du MTHFR semble lié au métabolisme du folate, une supplémentation en L-méthylfolate a été recommandée. Dans un essai randomisé de 60 jours sur un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) et du L-méthylfolate vs ISRS et placebo, les patients ayant prescrit un ISRS avec du L-méthylfolate ont eu un taux de réponse plus élevé (réduction des symptômes de base d’au moins 50%) statistiquement significatif (P =.04) vs patients prenant le placebo.10

Dans les milieux de soins primaires et spécialisés, il a été proposé de dépister les polymorphismes du MTHFR chez les patients atteints de TRD. Lab-Corp (Burlington, NC) et Quest Diagnostics (Secaucus, NJ) ont un test d’ADN qui détecte les mutations C677T et A1298C dans le gène MTHFR, en utilisant des échantillons de sang total; cependant, le coût est élevé. Dans la région DC / Maryland / Virginia, le coût du test varie de 390 if si le patient le demande au laboratoire à 325 if si demandé par un établissement qui a un compte avec LabCorp. Bien qu’il existe peu de données concernant les taux de faux positifs et de faux négatifs, 1 source a suggéré une sensibilité et une spécificité analytiques de 99% pour les tests.11

Une fois obtenus, des résultats de dépistage positifs peuvent aider à orienter les prochaines étapes en termes de thérapies d’appoint ou de thérapie de deuxième ligne. Compte tenu du prix élevé du test et des réponses positives à la supplémentation en L-méthylfolate jusqu’à présent, la question demeure: Pourquoi ne pas compléter les patients atteints de TRD avec du folate et renoncer au dépistage? Pour ces 2 raisons: La posologie du traitement dans les études référencées est de 15 mg de L-méthylfolate. Ce dosage est souvent indisponible en vente libre et peut coûter jusqu’à 75 $ pour 90 capsules. De plus, la forte dose de méthylfolate peut augmenter le risque de cancer du côlon dans certaines sous-populations, telles que celles présentant des lésions précancéreuses.12

Bien que les données actuelles semblent prometteuses, d’autres recherches sont nécessaires pour explorer les avantages de la supplémentation en folate dans des échantillons d’étude plus importants et peut-être d’autres options de traitement ciblées pour les patients atteints de TRD avec polymorphismes du gène MTHFR.