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Frank, le déficit symptomatique en biotine est rare. Les seuls cas bien documentés se sont produits en association avec une alimentation intraveineuse totale ou quasi totale sans supplémentation en biotine, lors d’une consommation chronique de blanc d’œuf non dénaturé et avec des erreurs innées du métabolisme qui entraînent un gaspillage de biotine (1, 2). Un seul cas qui ne correspond à aucune de ces associations établies est celui d’un nourrisson nourri avec une préparation à base de riz qui était vraisemblablement très pauvre en biotine (1). Cependant, certaines observations suggèrent que l’absence de carence manifeste en biotine n’implique pas un état nutritionnel optimal de la biotine.

La grossesse est une condition clinique particulièrement préoccupante. Des études chez plusieurs espèces animales, dont des souris, des hamsters, des poulets et des dindes, ont montré que la carence en biotine est tératogène (3). Par exemple, les fœtus de mères de souris légèrement déficientes en biotine ont une incidence élevée de malformations squelettiques, y compris > 50% d’incidences de fente palatine, de micrognathie, de microglossie et de raccourcissement des membres antérieurs et postérieurs (4). Pourtant, ces barrages de souris ne montrent que des anomalies métaboliques. Les mères prennent du poids normalement et ne présentent aucun signe physique de carence en biotine (3, 4); ni l’efficacité de la reproduction ni le gain de poids fœtal ne sont affectés.

Plusieurs observations suggèrent que ce modèle murin de carence en biotine est pertinent pour la gestation humaine. Chez ces mères de souris déficientes en biotine, une augmentation de 2 à 3 fois de l’excrétion urinaire de l’acide 3-hydroxyisovalérique (3HIA) 3, qui reflète une activité réduite de l’enzyme méthylcrotonyl-COA carboxylase dépendante de la biotine, survient au début de la grossesse; le moment et l’ampleur de l’augmentation sont similaires à l’augmentation de 3HIA qui se produit spontanément au cours du premier trimestre de la grossesse humaine (3). L’augmentation de 3HIA a tendance à persister tout au long de la grossesse et se normalisera (ou au moins reviendra à la quasi-normale) avec 2 semaines de supplémentation avec 300 µg / j de biotine (5), soit 10 fois l’apport adéquat actuel (AI) pour la biotine. Les femmes qui développent ce degré marginal de carence en biotine prennent du poids normalement pendant la grossesse et ne présentent aucun signe manifeste de carence en biotine (3).

Le décalage apparent entre une réduction modeste du statut de biotine maternelle murine et les effets majeurs sur le développement squelettique fœtal pourrait résulter du fait que le fœtus de souris est un parasite particulièrement pauvre en biotine (3). En effet, une carence marginale en biotine dans la mère de la souris entraîne une carence sévère en biotine chez le fœtus. Par exemple, dans les mères nourries à 5% de blanc d’œuf, l’activité de la propionyl-COA carboxylase hépatique diminue à 70% de celle des mères témoins; cependant, chez les fœtus de ces mêmes barrages déficients en biotine, l’activité de la propionyl-COA carboxylase hépatique diminue à 14% de l’activité des fœtus des barrages témoins (4, 6). Conformément à cette observation, le transport placentaire de la biotine est probablement insuffisant à la fois chez la gestation humaine et chez la souris (1, 3).

Dans ce contexte, l’article de Perry et al. (7) rapporté dans ce numéro du Journal of Nutrition est une étude historique. Il s’agit de la première étude sur la grossesse chez l’homme qui a contrôlé l’apport alimentaire en biotine et est également la première à quantifier la teneur en biotine du régime alimentaire. Il s’agit de la toute première étude qui a contrôlé et quantifié l’apport de biotine chez les femmes allaitantes et chez les femmes non enceintes de comparaison. Des preuves solides d’une excrétion accrue de 3HIA sont fournies, confirmant des rapports antérieurs selon lesquels une carence marginale en biotine survient spontanément chez une proportion substantielle de femmes pendant une grossesse humaine normale. De plus, des preuves raisonnables sont fournies pour étayer l’inférence selon laquelle un apport de biotine au moins 2 à 3 fois l’AI est probablement nécessaire pour répondre aux exigences de la grossesse.

Qu’elle soit causée par des défauts génétiques ou par un déficit en biotine (1, 2), une activité réduite de la méthylcrotonyl-COA carboxylase entraîne une accumulation de son substrat 3-méthylcrotonyl CoA. Étant donné que les composés acyl-CoA sont compartimentés dans les mitochondries, l’accumulation de 3-méthylcrotonyl CoA et de 3-hydroxyisovaléryl CoA entraînerait une perturbation des rapports COA estérifié/ CoA libre et, en fin de compte, une toxicité mitochondriale potentiellement mortelle (8, 9). Pour éviter cela, le 3HIA-CoA est détoxifié par transestérification de la carnitine en 3HIA-carnitine (3HIAc). La réaction est catalysée par la carnitine acétyltransférase, qui fait partie d’une famille d’enzymes ayant une spécificité de longueur de chaîne et une distribution d’organites et d’organes variables; celles-ci agissent de concert avec le transfert de l’acylcarnitine hors des mitochondries par la translocase carnitine-acylcarnitine pour défendre les rapports CoA (9). L’accumulation de 3HIAc est transférée à travers la membrane mitochondriale interne par la translocase, entraînant une augmentation du 3HIAc et du 3HIA plasmatiques et urinaires (10, 11) et potentiellement un déficit secondaire en carnitine (12). Le 3HIA provient probablement préférentiellement de l’hydrolyse du 3HIAc dans le cytosol.

Le 3HIAc urinaire est un indicateur sensible de carence marginale en biotine chez les adultes en bonne santé chez lesquels une carence en biotine est induite expérimentalement (10). Fait intéressant, l’excrétion urinaire de 3HIAc était en fait plus faible chez les femmes enceintes que chez les femmes témoins non enceintes, ce qui indique que le 3HIAc urinaire n’est pas un indicateur fiable de carence marginale en biotine pendant la grossesse. Nous avons observé ce même manque de fiabilité du 3HIAc urinaire pendant la grossesse (données non publiées). Notre groupe de recherche a confirmé la pathogenèse métabolique présentée ci-dessus en culture d’hépatocytes en induisant une carence séparée et combinée en biotine et en carnitine (13). Ainsi, l’affirmation de Perry et al. l’insuffisance de l’augmentation du 3HIAc urinaire parallèlement au 3HIA urinaire est la preuve d’un déficit fonctionnel en carnitine hépatique est raisonnable et compatible avec les mécanismes biochimiques établis. Cette observation soulève la possibilité que cette carence fonctionnelle en carnitine altère un important mécanisme de désintoxication cellulaire qui défend l’énergétique mitochondriale.

L’article de Perry et al. offre également des observations intrigantes concernant le métabolisme de la biotine. Une biotransformation accélérée de la biotine en bisnorbiotine, un métabolite inactif créé par l’oxydation β de la chaîne latérale de l’acide valérique, a été observée en début de grossesse, mais l’excrétion de la bisnorbiotine était revenue à la normale à la fin de la grossesse (14), conformément aux observations de Perry et al. l’OMS a observé une excrétion normale des métabolites ainsi que des concentrations plasmatiques normales de biotine et de métabolites de biotine. Ainsi, la pathogenèse de la carence en biotine pendant la grossesse reste à élucider. À noter, Perry et coll. a observé une excrétion considérablement accrue de bisnorbiotine pendant la lactation, qui s’est accompagnée d’une diminution, plutôt que d’une augmentation, de l’excrétion de 3HIA.

Enfin, les travaux de Perry et al. (7) est louable d’un point de vue supplémentaire. À une époque où la concurrence pour le financement extra-muros et intra-muros pour soutenir la recherche biomédicale dans un environnement universitaire est particulièrement difficile, ces chercheurs ont fait preuve d’une prévoyance admirable en menant l’étude d’intervention à la choline randomisée originale d’une manière qui a permis de poursuivre la recherche. De plus, ces chercheurs font preuve d’une créativité admirable dans l’examen d’un micronutriment supplémentaire, d’une ingéniosité admirable dans l’adaptation de la disponibilité de l’échantillon pour étudier la nutrition par la biotine et d’une franchise appropriée dans la description de l’adaptation.

En résumé, l’article de Perry et al. fait des observations fondamentales sur le statut de la biotine pendant la grossesse et l’allaitement, offre des inférences raisonnables concernant l’insuffisance de l’IA actuelle pour la biotine pendant la grossesse et soulève des questions intrigantes sur les perturbations métaboliques et les interactions de ces perturbations avec le statut de la carnitine qui pourraient altérer un mécanisme de défense mitochondriale. Hamid Said, éminent chercheur en nutrition et physiologie de la biotine, a demandé il y a plus de dix ans (15): « biodisponibilité de la biotine et apport adéquat: pourquoi s’embêter? » L’étude de Perry et al. fournit de nouvelles preuves que la peine en vaut la peine.