Apparition des manifestations de la maladie chez les mâles AFD

DOULEUR NEUROPATHIQUE (N = 93)

L’âge autodéclaré d’apparition a été obtenu chez 81 patients ayant déjà souffert de douleur (12 patients n’ont jamais eu de douleur, voir ci-dessous). La majorité a développé des douleurs dans la tranche d’âge médiane de 4 à 12 ans, mais plusieurs à un âge plus avancé de 17,18, 24, 25, 28 et 51 ans. En raison de cet âge variable d’apparition dans cette cohorte, la fréquence des douleurs neuropathiques a été calculée à la fois chez les adultes et les enfants; 77% des patients ont ressenti des douleurs à leur âge actuel, entre 4 et 61 ans. Les déclencheurs de l’apparition de la douleur étaient: temps chaud dans 73,1% des cas, exercice physique 53,6%, stress 43,9%, consommation d’alcool 26,8%, fièvre 58,5% et 12,2% estimaient que la douleur était survenue sans raison évidente. Soixante pour cent prennent des anticonvulsivants et des opiacés aux doses qu’ils ont pu tolérer, le reste a pris des préparations anti-inflammatoires non stéroïdiennes ou aucun analgésique en raison d’effets secondaires. De plus, 19,5% utilisaient le repos, 2,4% la relaxation et 4,8% reposaient sur l’application de compresses froides. Il y avait des expériences universelles telles que l’emplacement des douleurs (dans les mains et les pieds) ou la nature des sensations de douleur (telles que des brûlures), tandis que d’autres présentaient des schémas de douleur idiosyncratiques. Un total de 29,2% des répondants ont décrit leur douleur comme une douleur de fond constante alors que 53.6% ont décrit leur douleur comme une douleur de fond constante associée à des crises de douleur atroce survenant en moyenne quatre à six fois par an et qui durent plusieurs jours.

La figure 2 montre le pourcentage de patients souffrant de douleur stratifié selon l’âge en plus du score de douleur « à son pire niveau au cours de la dernière semaine” à l’aide du questionnaire sur la douleur de McGill (formulaire abrégé). La figure 2 montre également le nombre de patients de cette cohorte dans chaque groupe d’âge. Le score médian de douleur chez tous les patients, même ceux sous anticonvulsivants, était de 5 (sur l’échelle 0-10). Plus de la moitié (65%) ont obtenu un score compris entre 5 et 9, ce qui est considéré comme une gravité de la douleur interférant avec la vie quotidienne.

Chez 11% des patients, la douleur a cessé, à un âge moyen de 24 ans, entre 12 et 35 ans. Au total, 12,9% (12 patients) n’avaient jamais eu de douleur neuropathique. Quatre avaient moins de 15 ans et la douleur peut encore se développer, trois patients étaient âgés de 17, 24 et 26 ans et la tranche d’âge des cinq autres patients était de 44 à 58 ans.

Les enfants se plaignaient généralement de pieds et de mains sensibles et douloureux pendant les maladies pyréxiales courantes de l’enfance, bien que celles-ci répondirent à de simples analgésiques. Avec le temps, l’intensité de la douleur a augmenté et les attaques se sont produites plus fréquemment, pendant les séances de sport et sans surchauffe ni pyrexie. À cette époque, les enfants étaient souvent hospitalisés et avaient besoin de morphine pour les crises aiguës et d’anticonvulsivants pour soulager la douleur chronique.

Les ATI et les ACV n’ont pas encore été rapportés chez les enfants et, dans cette étude, les moins de 18 ans ont été exclus. Le tableau 2 montre l’âge d’apparition séparément pour l’AIT ou l’AVC chez l’adulte. Le tableau 3 montre la fréquence de l’un ou l’autre, car l’AIT précédait souvent l’AVC et les deux étaient souvent présents chez le même patient. Un homme a eu un AVC à l’âge de 18 ans et un a développé une cécité unilatérale due à une thrombose de l’artère rétinienne centrale suivie de plusieurs accidents vasculaires cérébraux. Le traitement par des agents antiplaquettaires a été initié chez la plupart des patients, mais ne semblait pas empêcher une nouvelle CVA; cependant, aucune analyse formelle n’a été effectuée. La démence était présente dans 18 % des cas et était associée dans tous les cas à des VAC ou des ATI récurrents. Des maux de tête ont été rapportés par 15% des patients et étaient également associés à des ATI et des VAC, sauf dans un cas avec des crises de migraine typiques. Deux hommes (n = 97) avaient des difficultés d’apprentissage légères de cause inconnue.

DIALYSE RÉNALE ET GREFFE RÉNALE

L’insuffisance rénale terminale (ESRF) chez l’enfant est très rare (elle s’est produite chez un enfant de 15 ans, communication personnelle) et pour le calcul de la fréquence dans cette étude, les enfants de moins de 18 ans ont été exclus (tableau 3). Les âges au début de la dialyse rénale et pour la greffe rénale sont présentés séparément dans le tableau 2. Un homme de cette cohorte s’est présenté à l’ESRF à l’âge de 18 ans.

FONCTION RÉNALE (TABLEAU 3)

L’âge d’apparition de l’ESRF a montré une variation inter et intrafamiliale considérable. Les résumés de cas suivants illustrent le spectre des manifestations de l’AFD. Trois patients, décédés récemment à l’âge de 44, 55 et 61 ans, ont subi des tests de fonction rénale normaux peu de temps avant leur décès. Le patient de 44 ans avec une mutation à décalage de cadre (délétion de 1 pb au nucléotide 520) et un taux de leucocyte α-galactosidase de 3.6 nmol / mg de protéine / h présentaient une cardiomyopathie sévère, une maladie coronarienne, une CVA multiple et des douleurs neuropathiques, mais aucun angiokératome. Sa cause de décès était une insuffisance coronarienne. Le taux d’enzyme résiduel est de 7,2%, ce qui se situe dans la gamme des « variantes cardiaques” légères.8

Il y avait aussi une variation interfamiliale. Son frère jumeau identique est décédé subitement à 34 ans avec les mêmes manifestations, mais un cousin de 30 ans a des douleurs neuropathiques traitées avec des anticonvulsivants, un angiokératome, confirmé pour la première fois à la clinique à l’âge de 28 ans, des douleurs abdominales sévères, une cardiomyopathie légère et une détérioration de la fonction rénale. Ces membres de la même famille étaient discordants pour la fonction rénale et l’angiokératome. Le patient de 55 ans avec une nouvelle mutation faux sens (R112C) (le résultat enzymatique n’est pas disponible) a été diagnostiqué en raison d’un angiokératome à l’âge de 33 ans et a été suivi pendant 20 ans par une unité rénale, mais sa fonction rénale est restée normale. Il n’avait aucune douleur neuropathique ni aucun autre symptôme et a travaillé comme constructeur jusqu’à l’âge de 52 ans, date à laquelle il présentait des accidents vasculaires cérébraux récurrents et une démence. Le patient de 61 ans avait une mutation IVS5 + 2T > C dans l’exon 6 et un taux d’α-galactosidase des leucocytes de 1,2 nmol / mg de protéine / h. Le taux d’enzyme résiduelle est de 2.4%, ce qui est dans la gamme de « variante cardiaque » légère.8 Il avait des douleurs neuropathiques extrêmement sévères dès la toute petite enfance, un angiokératome généralisé et une cardiomyopathie légère. Il a souffert de douleurs abdominales extrêmement sévères et est décédé d’une perforation intestinale, mais sa fonction rénale est restée normale. Son frère est décédé d’une insuffisance rénale à l’âge de 50 ans. Son neveu a de graves douleurs neuropathiques, une cardiomyopathie, une ESRF et une CVA à l’âge de 32 ans. Les patients de cette famille ont montré une discordance pour l’atteinte rénale. Ces histoires de cas illustrent la progression variable de la pathologie AFD chez des patients individuels et montrent qu’un ou plusieurs symptômes / signes caractéristiques peuvent être absents chez des patients individuels sans que cela soit « atypique”.9 Un garçon de 5 ans de cette cohorte présentait un syndrome néphrotique idiopathique de l’enfance. Sa biopsie rénale a montré des changements de glomérulosclérose segmentaire focale et les caractéristiques histopathologiques de l’AFD étaient absentes.

FONCTION CARDIAQUE

Très peu de patients de moins de 20 ans ont subi des investigations, de sorte que l’âge d’apparition de la cardiomyopathie dans cette cohorte n’a pas pu être déterminé. Il y avait une tendance vers des patients plus âgés présentant une hypertrophie ventriculaire gauche et droite concentrique de plus en plus sévère et une oreillette gauche élargie, mais il y avait aussi des hommes âgés de 35 à 40 ans avec des échocardiogrammes normaux. L’augmentation des valeurs IVSd et LWd au-dessus de la plage normale était généralement la première anomalie à être détectée.

Les anomalies valvulaires cardiaques détectées à l’échocardiogramme consistaient en une régurgitation mitrale légère à modérée et un épaississement de la valve aortique. Un patient présentait une légère coarctation de l’aorte et une valve aortique bicuspide congénitale et un autre patient présentait un TSA.

La valeur moyenne de l’intervalle PR était de 139,38 msec (IC à 95% 131,93, 146,83) (n = 32), ce qui se situe dans la plage normale de 120 à 210 msec. Un patient supplémentaire a eu une fibrillation auriculaire et deux ont eu des ectopiques supraventriculaires. Les anomalies ECG courantes étaient celles de l’HVG et deux patients présentaient respectivement un bloc partiel de branches gauche et droite. Un patient a eu une ablation réussie pour le syndrome de Wolf-Parkinson-White.

La fréquence cardiaque moyenne était de 59,25 bpm (IC à 95% 56,53, 61,97), médiane de 57, mais une fréquence cardiaque relativement lente a été observée chez les hommes plus âgés et chez ceux présentant une cardiomyopathie significative. La fréquence cardiaque la plus basse enregistrée était de 41 bpm chez un homme de 37 ans souffrant de cardiomyopathie sévère et de régurgitation de la valve aortique et mitrale. L’atteinte de l’artère coronaire n’a été documentée que chez trois patients (n = 32). L’un présentait un défaut de perfusion inférieur au thallium, suggérant une ischémie, l’autre une sténose partielle d’un seul vaisseau et l’autre un triple pontage coronarien. Un patient est décédé subitement en postopératoire (greffe rénale) d’une thrombose coronaire. L’hypertension rénovasculaire n’était présente que chez un seul patient.

FONCTION GASTRO-INTESTINALE

Les symptômes gastro-intestinaux consistaient en des épisodes récurrents de douleurs abdominales, décrites comme des coliques accompagnées de douleurs brûlantes, situées au milieu et au bas de l’abdomen. Des nausées, des vomissements et une sensation de distension abdominale étaient fréquents et certains patients présentaient une sensibilité superficielle de la peau abdominale. Les symptômes gastro-intestinaux avaient tendance à survenir après les repas et les patients avaient souvent peur de manger à la suite de ces symptômes. Tous les patients symptomatiques ont subi de nombreuses investigations, y compris la farine de baryum, la gastroscopie et la coloscopie, qui étaient toutes normales. Un patient symptomatique a subi une colectomie partielle pour volvulus et un autre a subi une colostomie, mourant finalement d’un gros intestin perforé, qui a montré une maladie diverticulaire étendue. Les symptômes gastro-intestinaux sont apparus dès 12 ans et ont été fréquemment cités comme un symptôme principal de la DAF (avec douleur) chez les hommes âgés de 30 à 50 ans. Un homme de 49 ans était lié à la maison en raison de jusqu’à 20 épisodes de diarrhée aqueuse par jour.

Quarante-sept pour cent (n =57) des patients se considéraient comme insuffisants pondéraux. L’indice de masse corporelle (IMC) est une mesure validée pour l’évaluation de l’obésité, avec une plage normale de 19-25.10 Nous avons utilisé l’IMC pour évaluer le poids chez les hommes AFD. L’IMC a été calculé à partir du poids de base de 20 patients ayant participé à l’essai de remplacement enzymatique. Douze présentaient des symptômes gastro-intestinaux significatifs et leur IMC moyen était de 18,68 (IC à 95% 16,96, 20,40). Huit patients étaient asymptomatiques et leur IMC moyen était de 25,40 (IC à 95% 22,54, 28,26). Une analyse de Mann-Whitney des résultats de ces deux groupes a montré que cette différence était statistiquement significative (p = 0,01). Ce résultat suggère que les symptômes gastro-intestinaux sont associés à un score d’IMC inférieur.

AUTRES MANIFESTATIONS DE LA DAF

Un degré de perte auditive a été noté lors de l’examen clinique chez plusieurs patients et a ensuite été inclus dans le panel de questions directes.

Les audiogrammes ont montré une perte auditive neurosensorielle à haute fréquence légère à sévère, bilatérale ou unilatérale à la plage de 2-3 kHz. Trois patients sans antécédents familiaux de surdité avaient confirmé une perte auditive neurosensorielle et conductrice sévère diagnostiquée avant l’âge de 10 ans et portaient tous des appareils auditifs. Un patient avait un cholestéatome unilatéral diagnostiqué dans l’enfance. Les acouphènes consistaient en de brefs épisodes commençant entre l’âge de 12 et 15 ans et se poursuivant jusqu’à l’âge adulte avec divers degrés de gravité. Une puberté retardée et une petite taille dans l’enfance ont été documentées chez trois patients (n = 70). Seuls deux patients (n = 93) ont présenté une arthropathie de la main dans l’enfance.

Le diagnostic d’AFD a été posé à la suite de l’apparition de douleurs neuropathiques et d’un angiokératome. Une hypertrophie asymptomatique des articulations interphalangiennes était fréquente chez les hommes plus âgés, mais n’a pas été évaluée formellement.

Une fatigue excessive a été rapportée chez les adultes mais n’était pas présente chez les enfants.

Des traits faciaux dysmorphiques étaient présents lors d’une inspection minutieuse chez environ la moitié des patients évalués (figure 3) et, lorsqu’ils étaient présents, étaient reconnaissables à l’âge de 12-14 ans. Même après des années d’évaluations cliniques régulières de l’AFD, les traits faciaux de certains patients étaient incertains et, chez près de la moitié d’entre eux, les traits faciaux dysmorphiques étaient jugés absents. Une hypohidrose subjective a été rapportée par 56% (n = 52) des adultes et n’était pas présente chez les enfants. Une hypohidrose partielle et apparemment totale du corps a été observée et a tendance à survenir dans les groupes d’âge plus âgés, entraînant une surchauffe et, chez certains patients, une intolérance extrême à la température pendant les mois d’été.

La présence d’angiokératoma corporis diffusum, l’éruption caractéristique de la DAF, a été évaluée chez 50 patients en clinique et chez les patients restants par les spécialistes hospitaliers des patients. Le tableau 2 montre l’âge d’apparition et le tableau 3 la fréquence dans cette cohorte. Chez la majorité des patients, l’âge médian d’apparition était de 14 à 16 ans, mais l’apparition précoce (éruption ombilicale à la naissance) et l’apparition tardive de lésions clairsemées à l’âge de 28 ans étaient également présentes. Les lésions consistent en un nombre croissant de capillaires superficiels dilatés qui ne blanchissent pas sous pression, s’élèvent, peuvent saigner, devenir rouge foncé, kératiniser et tomber. Ces lésions se développent lentement dans la zone du « tronc de bain », en particulier sur le dos du pénis, le scrotum, les fesses, l’intérieur des cuisses et le dos. Avec l’âge, les lésions deviennent nombreuses et se propagent, pour être clairement visibles sur les lèvres, le bout des doigts, la paume des mains et les orteils. Fait intéressant, cinq hommes adultes âgés de 25 à 56 ans ont été observés dans cette étude avec une absence totale de ces lésions caractéristiques, mais avec d’autres manifestations de la DAF.

L’âge au diagnostic a été obtenu chez 64 patients (moyenne 21,9, IC à 95% 19,09, 24,71). Chez 19 patients, l’âge au moment du diagnostic était inconnu et chez 15 patients, le diagnostic était électif sous la forme d’un test prénatal. Comme les crises de douleur neuropathique et l’angiokératome sont caractéristiques de l’AFD, le délai avant le diagnostic a été obtenu.

Le retard dans le diagnostic de la FA depuis le début de la douleur neuropathique (n = 39) était en moyenne de 8,18 ans (IC à 95% 5,57, 10,79) et depuis le début de l’angiokératome (n = 53) était en moyenne de 10,70 ans (IC à 95% 7,97, 13,43). Le diagnostic d’AFD a souvent été posé par hasard et la reconnaissance de la cornée verticillée et de l’angiokératome par les ophtalmologistes et les dermatologues, respectivement, était élevée.

PARAMÈTRES PSYCHOSOCIAUX

Les données ont été obtenues à partir du questionnaire spécifique de l’AFD.

État de santé général et état matrimonial

Aucun des patients n’avait de cancer, de diabète ou d’autres troubles diagnostiqués en plus. Trois patients (6,8% de n = 46) avaient eu un infarctus du myocarde dans le passé. Seulement 42 % du groupe (n = 46) étaient mariés et deux d’entre eux étaient séparés ou divorcés.

Éducation

Trente pour cent (n = 34) des patients n’ont pas obtenu le certificat d’études de base (niveaux O ou GCSEs) mais 35% ont obtenu le certificat d’études supérieures (niveaux A). Les résultats des garçons de l’AFD se comparaient favorablement à ceux de la population masculine britannique en 1979/80 (n = 460 000), 49% n’ayant pas obtenu les niveaux O et 17% les niveaux A (Résumé annuel des statistiques, Office central de la statistique, édition 1982, No 118, pp 70 et 129).

Au total, 80,9% des patients ont déclaré que l’AFD affectait leur fréquentation scolaire, et un nombre similaire de patients (83,3%) ont déclaré que l’AFD affectait leur capacité à faire du sport.

Emploi (n =46)

Huit patients (17 %) ont déclaré n’avoir jamais eu d’emploi en raison du diagnostic de DAF. Seulement 56.8 % étaient actuellement employés. Au total, 70,2% des patients ont déclaré que la douleur liée à l’AFD interférait avec leur travail et nécessitait un congé. D’autres manifestations de l’AFD, par exemple la diarrhée et la fatigue, ont été rapportées par 68,5% des patients comme interférant avec leur capacité à effectuer un travail.

Activités sociales (n = 46)

Au total, 36,3 % ont déclaré que leurs activités sociales étaient spécifiquement limitées par la douleur et 26,4 % ont estimé que les activités sociales étaient limitées par la gamme d’autres symptômes liés à la DFA;9.1% des patients ont déclaré qu’ils n’étaient pas sortis du tout pour s’amuser.

Psychosexuels (n = 46)

Au total, 73,8% ont signalé une éruption cutanée sur leurs organes génitaux et 64,4 % en ont été gênés. Un petit groupe (16 %) a signalé des douleurs génitales. Ceux-ci ont affecté le plaisir sexuel pour plus de la moitié de l’échantillon (55%) et auraient affecté à la fois la libido (48,7%) et l’estime de soi (68,3%). Près des deux tiers (61,5%) des patients ont noté que ces manifestations de l’AFD entraînaient une peur d’initier des relations sexuelles, en particulier à l’adolescence.

Évaluations des soins médicaux (n = 46)

Les évaluations des soins étaient alarmantes. Un peu moins de la moitié des renseignements fournis au moment du diagnostic ont été jugés médiocres (46 %), 45 % ont indiqué que le conseil génétique avait été médiocre et un quart de l’échantillon (24 %) a estimé que les soins médicaux ultérieurs étaient médiocres. Près d’un répondant sur deux a estimé que la connaissance de l’AFD par son médecin au moment du suivi était encore insuffisante (46 %).