Ce patient a-t-il un lupus induit par le médicament?

Le lupus induit par le médicament (DIL) est reconnu depuis plus d’un demi-siècle. Pour des raisons pratiques, ce diagnostic signifie le développement d’une maladie de type lupus avec des anomalies cliniques et sérologiques caractéristiques après exposition à un agent fautif. Dans la plupart des cas, mais pas tous, la maladie devrait se résorber avec l’arrêt de l’agent incriminé, bien que des agents anti-inflammatoires et immunosuppresseurs puissent être nécessaires pour réduire l’inflammation systémique ou focale.

De plus, une fois que la maladie induite par le médicament disparaît, la maladie clinique ne se reproduit pas à moins que le patient ne soit à nouveau guéri par le même médicament ou un médicament similaire. Il peut être difficile, voire impossible, de faire la distinction entre les nouveaux LED provoqués par un médicament, par exemple les sulfamides, et le lupus induit par un médicament secondaire à un certain nombre d’agents, à moins que la maladie ne devienne chronique. Bien que la distinction ait des implications pronostiques importantes, elle ne change pas la thérapie et la prise en charge immédiates.

Les facteurs de risque du lupus induit par le médicament comprennent le phénotype acétylateur lent, l’âge avancé, le HLA DR4 et l’allèle nul du complément C4.

Le lupus induit par le médicament est similaire mais distinct de la vascularite et de la néphrite nécrosante systémique positive ANCA induite par le médicament et du syndrome de Churg Strauss induit par le médicament. En effet, le même médicament peut entraîner l’un ou l’autre syndrome. La distinction est importante pour assurer une réponse thérapeutique appropriée.

Les syndromes induits par le médicament seront examinés ci-dessous d’abord par médicament spécifique, puis dans quelques circonstances par syndrome. Les agents dont il est question ci-dessous ne constituent en aucun cas une liste complète des agents fautifs signalés, mais représentent des scénarios cliniques couramment rencontrés. Des recueils plus complets des agents fautifs sont indiqués dans la section Références.

Médicaments associés à DIL

Sulfamides

Il s’agit de la première classe de médicaments décrite pour provoquer un lupus induit par un médicament dans les années 1940. À l’exception de la sulfasalazine, dont il est question ci-dessous, les antibiotiques sulfamides ne sont pas fréquemment rencontrés. agents délinquants. Cependant, on estime généralement que les antibiotiques sulfamides induisent des poussées de maladie chez les patients atteints de lupus disséminé.

L’hydralazine (Aprésoline)

Cet antihypertenseur aurait provoqué un lupus d’origine médicamenteuse au début des années 1950, peu de temps après son introduction en pratique clinique. Cela conduit à un état de type lupus dépendant de la dose. DIL se développe rarement en dessous de 100 mg / jour, avec un risque croissant à des doses plus élevées. Comme le lupus idiopathique, il est plus fréquent et se développe à des doses plus faibles chez les femmes que chez les hommes.

Cliniquement, les patients développent des anticorps histones + ANA et anti-H1. Les caractéristiques dominantes comprennent les symptômes constitutionnels et l’arthrite. Moins souvent, une éruption cutanée et une sérosite se développent et moins souvent encore, une glomérulonéphrite et une vascularite peuvent être observées.

L’hydralazine a été le premier médicament à être reconnu comme un risque cliniquement significatif avec des estimations de fréquence de DIL de 10% à des doses plus élevées. Comme on le notera avec d’autres agents ci-dessous, ce médicament peut également présenter un syndrome de vascularite ANCA + (MPO). Les deux syndromes peuvent résulter de l’arrêt de l’hydralazine, mais sont plus susceptibles de nécessiter une suppression anti-inflammatoire que certains des agents mentionnés ci-dessous.

Procaïnamide (Pronestyl)

Cet anti-arythmique a été associé à la DIL 10 ans après l’hydralazine. En raison du grand nombre de patients prescrits à cet agent et du risque d’environ 20 à 30% de développer une DIL, il est souvent considéré comme le modèle de la DIL. En effet, 90% des patients développent un + ANA isolé après un an de traitement.

Le procaïnamide DIL se manifeste par + ANA, des symptômes constitutionnels, de l’arthrite et une sérosite. La glomérulonéphrite observée avec l’hydralazine ne fait généralement pas partie de ce syndrome. Comme pour la plupart des syndromes DIL, les anticorps anti-ADN DS ne sont pas couramment observés et l’hypocomplémentémie est généralement absente.

Les patients atteints de ce syndrome développent un anticorps IgG contre l’histone (ADN anti-H2A-H2B) tandis que la plupart des patients développant un + ANA isolé sont soit négatifs, soit ont un anticorps IgM contre l’histone. Alors que les stéroïdes peuvent être nécessaires pour réduire l’inflammation, ce syndrome disparaît avec l’arrêt du procaïnamide.

Isoniazide (INH)

L’utilisation mondiale de l’INH a considérablement augmenté à mesure que la tuberculose est devenue importante à l’ère de la pandémie de VIH. Longtemps observé pour induire un ANA (environ 25% des patients exposés), l’isoniazide présente un faible risque de développer un état lupique (environ 1%). Ses manifestations sont similaires à la LE induite par le procaïnamide et se remettent avec l’arrêt de l’INH.

Anticonvulsivants

Diphénylhydantoïne (Dilantin) et Carbamazépine (Tegretol): reconnus tôt comme un risque de développer un lupus induit par un médicament, il y a eu une controverse avec ces médicaments quant à savoir si leur prescription initiale était pour une crise due à un lupus systémique occulte. Ces agents, en particulier la carbamazépine, ont été impliqués dans les maladies cutanées, notamment le lupus sub-aigu décrit ci-après et récemment avec livedo racemosa.

Minocycline (Minocine)

La minocycline est un antibiotique lipophile qui pénètre dans le sébum et est actif contre l’acné propionibacterium. Il est prescrit couramment pour l’acné et est la tétracycline le plus souvent associée au lupus induit par un médicament (estimé à cinq fois plus susceptible d’être associé à la DIL que d’autres tétracyclines, telles que la Doxycycline, également prescrite pour l’acné ainsi que la maladie de Lyme).

La minocycline peut se présenter comme un syndrome DIL typique avec ou sans hépatite, ou comme une hépatite auto-immune isolée et avec livedo ou vascularite. Comme LE LED idiopathique, il y a une prédominance féminine. Les sérologies sont robustes et en plus de +ANA peuvent inclure de l’ADN + DS, des anticorps anti-Sm et anti-histones.

Comme d’autres exemples de DIL, les niveaux de complément sont généralement dans les limites normales. Un P-ANCA positif (MPO) peut être vu. Ce syndrome devrait se traduire par le retrait du médicament, mais peut nécessiter une suppression des stéroïdes.

Sulfasalazine (Azulfidine) et 5-ASA (Mésalamine)

Ce syndrome a été décrit à l’origine en 1965 chez un patient atteint de colite traité par la sulfasalazine. Depuis ce temps, il est reconnu comme se produisant à la fois avec la sulfasalazine et avec les fractions 5-ASA non sulfamides. Il peut se reproduire lors d’un nouvel appel avec l’un ou l’autre agent.

Ce syndrome ressemble à d’autres cas de DIL mais peut être distinctif dans la production de syndromes de sérosite. En effet, la maladie de type lupus la plus fréquente peut être une péricardite isolée.

Comme chez les patients atteints de colite, les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par la sulfasalazine peuvent développer une DIL. Environ 10% des patients atteints de PR traités par la sulfasalazine sont à risque. La présence d’un haplotype ANA préexistant, IL-10 élevé et HLA DRB1 0301 semble accroître ce risque.

Antagonistes du TNF-alpha (infliximab/Remicade, étanercept/Enbrel, adalimumab/Humira, certolizumab pegol/Cimzia et golimumab/Simponi)

L’utilisation généralisée des antagonistes du TNF dans le traitement des maladies inflammatoires de l’intestin (maladie de Crohn), de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthropathie a permis de reconnaître que l’auto-immunité pouvait être renforcée et supprimée par ces agents. En plus du développement du lupus disséminé, il existe de nombreux rapports de développement paradoxal ou d’aggravation du psoriasis, de la sarcoïdose et de la maladie démyélinisante.

Les premières observations avec l’infliximab ont révélé le développement d’anticorps +ANA et anti-ADN. De nombreuses études ont confirmé le développement fréquent d’anticorps ANA et ADN, principalement ciblés sur les IgM plutôt que sur l’ADN des IgG. Le DIL est considérablement moins fréquent que le développement d’autoanticorps.

Par rapport à d’autres exemples de DIL, l’hypocomplémentémie est plus fréquente et les anticorps antihistoniques moins. La présentation clinique peut être similaire à d’autres états DIL avec l’apparition rare de glomérulonéphrite et de vascularite.

Les anticorps anti-TNF peuvent être plus susceptibles d’induire l’auto-immunité que la protéine de fusion des récepteurs (étanercept) et l’adalimumab peut être moins susceptible d’induire le DIL que l’infliximab. Alternativement, une expérience clinique plus longue avec l’infliximab et l’étanercept peut refléter plus de DIL avec ces agents simplement en raison d’une plus grande utilisation.

L’expérience de l’utilisation d’un antagoniste alternatif du TNF après le développement du DIL est limitée. Williams et Cohen ont récemment passé en revue l’expérience publiée limitée de dix exemples réussis de rechallenge avec un deuxième agent.

Le traitement de la DIL induite par un antagoniste du TNF comprend le sevrage et l’utilisation de corticostéroïdes, d’antipaludéens et d’immunosuppression, y compris le Rituximab. Ce dernier a traité avec succès la DIL ainsi que la polyarthrite rhumatoïde sous-jacente dans ces cas.

Cytokines

L’interféron alpha a été utilisé pour traiter le cancer ainsi que l’hépatite C. Dans les deux groupes de patients, une auto-immunité s’est développée, se manifestant par une production d’auto-anticorps ainsi que par une maladie clinique. Le syndrome clinique dominant a été une maladie thyroïdienne auto-immune.

Chez moins de 1% de tous les patients traités, le DIL s’est développé. Étant donné que l’équilibre des cytokines désordonnées est de plus en plus apprécié dans le lupus érythémateux disséminé idiopathique avec régulation à la hausse du complexe immunitaire de l’interféron alpha, il est peut-être surprenant que l’incidence du DIL ne soit pas plus élevée que celle signalée.

IL-2 est disponible pour le traitement du mélanome métastatique et du cancer des cellules rénales depuis 20 ans. De nombreux cas de maladie thyroïdienne auto-immune, de vascularite et d’arthrite ont été rapportés, y compris l’induction d’ANA, mais pas de DIL complète.

Imiquimod (Aldara)

L’Imiquimod est un agoniste des récepteurs 7 et 8 de type Toll largement utilisé pour le traitement des verrues génitales, des lésions cutanées actiniques et du carcinome basocellulaire. Ses actions rapportées comprennent la stimulation de la production de cytokines pro-inflammatoires avec une réponse immunitaire améliorée de la TH1 et la production d’interféron alpha et de TNF alpha.

Bien que les rapports sur son activité dans le lupus soient encore peu nombreux, il convient de noter cette association compte tenu du grand nombre de patients recevant le médicament et de l’augmentation des rapports d’efficacité dans le cancer cutané, y compris le mélanome. Comme les antagonistes du TNF qui peuvent avoir un double effet sur le processus de la maladie, il a été rapporté que l’imiquimod s’améliorait et entraînait un lupus cutané.

Alors que des rapports antérieurs suggéraient qu’il s’agissait d’un traitement efficace contre le lupus discoïde résistant, des rapports plus récents suggèrent qu’il pourrait induire un lupus cutané subaiguë ou une dermatite d’interface de type lupus. La dermatite induite par l’imiquimode devrait être résolue avec l’arrêt de l’exposition.

Les pesticides et les produits chimiques ménagers

Les antécédents professionnels et environnementaux sont souvent négligés dans la prise en charge des patients. Associé aux loci de susceptibilité, l’environnement est présumé avoir un rôle important, sinon nécessaire, dans l’expression de la maladie.

Lorsqu’un médicament reconnu pour causer le lupus a été prescrit à un patient, l’association est facilement visible. Les expositions environnementales sont plus difficiles mais importantes à déterminer. Les produits chimiques préoccupants comprennent ceux qui ont des effets œstrogéniques ou anti-androgènes. Les produits chimiques impliqués comprennent les pesticides, les acrylamides (agents de liaison), l’hydrazine et les phtalates.

Syndrome des anticorps anti-phospholipides induit par un médicament

Isolé ou associé à d’autres manifestations de DIL, le syndrome des anticorps anti-phospholipides a été associé à de multiples médicaments, dont le propylthiouracile, la sulfasalazine et l’interféron alpha-2a. Les patients peuvent présenter une réaction cutanée avec livedo reticularis ainsi que des phénomènes thrombotiques.

Lupus cutané subaiguë

Les formes de lupus cutané comprennent le lupus aigu, discoïde, tumidien, subaiguë et profond. Le lupus cutané subaiguë est de plus en plus reconnu comme étant d’origine médicamenteuse avec une prolifération de rapports récents élargissant la liste des agents incriminés. Cette forme de lupus est caractérisée par une dermatite photosensible et érythémateuse, avec des papules et des plaques écailleuses non cicatrisantes souvent sous forme annulaire.

Les catégories de médicaments impliquées comprennent les diurétiques, les inhibiteurs de l’ECA, les inhibiteurs calciques, les antagonistes du TNF, les antifongiques, les IPP, les agents chimiothérapeutiques et les statines.

Comme dans le lupus subaiguë idiopathique, les patients ont généralement des anticorps anti-Ro (SSa) mais contrairement à de nombreux exemples de lupus induit par un médicament, ils manquent d’anticorps antihistoniques. La dermatite peut se résorber avec l’arrêt de l’agent incriminé ou nécessiter un traitement topique ou systémique.

Quels tests effectuer ?

Tests de laboratoire

Les tests de laboratoire commencent par des études de routine, c.-à-d. CBC, des chimies métaboliques complètes, des analyses d’urine et des réactifs en phase aiguë.

Un test de dépistage de la maladie rhumatismale suivra lorsque le DIL ou une autre maladie rhumatismale est suspecté et devrait inclure: Anticorps ANA, C3, C4, ADN double et simple brin, anticorps anti-Sm, RNP, SSa et SSb (Ro / La), histones et ANCA.

Chez les patients atteints d’arthrite, le facteur rhumatoïde et les anticorps anti-CCP doivent être obtenus.

Imagerie

L’imagerie, si elle est indiquée, sera spécifique à l’atteinte de l’organe. Les symptômes pulmonaires peuvent nécessiter une radiographie pulmonaire, un scanner et un échocardiogramme. Les symptômes abdominaux / pelviens peuvent nécessiter un scanner, une angiographie ou une autre imagerie intestinale.

Biopsie

La biopsie est largement limitée à l’analyse de l’éruption cutanée. Bien que la plupart des lésions se remettent avec le syndrome DIL, la persistance d’une éruption cutanée ou dans des circonstances où la DIL est incertaine nécessitera une biopsie. Le lupus cutané subaiguë isolé bénéficiera de la clarté d’une biopsie. Une distinction peut également être nécessaire entre le lupus cutané et la vascularite non lupique.

Chez les patients atteints de glomérulonéphrite, la biopsie rénale peut modifier le traitement. En outre, la biopsie rénale peut faciliter la distinction entre la vascularite / néphrite associée à la DIL et à la vascularite / néphrite pauci-immune associée à l’ANCA.

Interprétation globale des résultats du test

Dans l’ensemble, la plupart des patients atteints de DIL seront diagnostiqués par syndrome, reconnaissance de l’agent incriminé et sérologies de confirmation.

Comment prendre en charge les patients atteints de lupus d’origine médicamenteuse?

Comme indiqué ci-dessus, le traitement du lupus induit par un médicament est avant tout la reconnaissance et l’arrêt de l’agent incriminé. Étant donné que ce syndrome devrait disparaître, des stéroïdes à court terme peuvent être ajoutés dans l’attente d’une faible toxicité.

Des antipaludéens peuvent être ajoutés avec des stéroïdes pour aider à maintenir l’amélioration car les stéroïdes sont effilés et interrompus. Dans les cas graves, résistants au traitement comme indiqué ci-dessus ou devenus chroniques, un traitement immunosuppresseur peut être ajouté. Une comptabilité plus complète des agents et de la stratégie de traitement se trouve dans la section sur LE LED.

Qu’arrive-t-il aux patients atteints de lupus induit par un médicament?

Heureusement, la plupart des patients auront une maladie rémittente avec peu ou pas de lésions permanentes des organes terminaux.

Comment utiliser les soins d’équipe?

Les consultations sont indiquées par une pathologie spécifique à l’organe. La cardiologie, la dermatologie et la néphrologie seront le plus souvent consultées.

Existe-t-il des lignes directrices de pratique clinique pour éclairer la prise de décision?

Il n’existe actuellement aucune directive.

Quelles sont les preuves ?

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Williams, VL, Cohen, PR.  » Syndrome de type lupus induit par un antagoniste du TNF alpha: report and review of the literature with implications for treatment with alternative TNF alpha antagonists « ” Int J Dermatol. vol. 50. 2011. p. 619 à 25.

Zandman-Goddard, G, Solomon, M, Rosman, Z. « Lupus ». 2011. p. 1 à 10.

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