Résumé

Le Rivaroxaban est un inhibiteur direct du facteur Xa par voie orale, approuvé pour la prévention et le traitement de plusieurs troubles thromboemboliques. Le rivaroxaban ne nécessite pas de surveillance systématique de la coagulation et a une demi-vie courte. Cependant, la confirmation des niveaux de rivaroxaban peut être nécessaire dans des circonstances telles que des saignements mettant la vie en danger ou une gestion périopératoire. Ici, nous explorons les stratégies de prise en charge chez les patients recevant du rivaroxaban qui ont une urgence hémorragique ou qui nécessitent une intervention chirurgicale d’urgence. Les concentrations plasmatiques de Rivaroxaban peuvent être évaluées quantitativement à l’aide de tests chromogéniques anti-facteur Xa, ou qualitativement à l’aide de tests de temps de prothrombine (à l’aide de réactifs sensibles au rivaroxaban). Chez les patients recevant un traitement par rivaroxaban à long terme nécessitant une intervention chirurgicale élective, l’arrêt du rivaroxaban 20 à 30 heures à l’avance est normalement suffisant pour minimiser le risque de saignement. Pour la chirurgie d’urgence, nous déconseillons l’utilisation prophylactique de produits sanguins hémostatiques, même avec des concentrations élevées de rivaroxaban. L’arrêt temporaire du rivaroxaban est recommandé en cas de saignement mineur; en cas de saignement sévère, un sevrage du rivaroxaban peut être nécessaire, accompagné d’une compression ou d’un traitement chirurgical approprié. Des mesures de soutien telles que l’administration de produits sanguins pourraient être bénéfiques. Les saignements potentiellement mortels nécessitent une prise en charge complète de l’hémostase, y compris l’utilisation potentielle d’agents tels que le concentré de complexe de prothrombine. Les patients prenant du rivaroxaban qui nécessitent des soins d’urgence pour un saignement ou une intervention chirurgicale peuvent être pris en charge à l’aide de protocoles établis et d’une évaluation individualisée.

1. Introduction

Le Rivaroxaban est un inhibiteur direct du facteur Xa par voie orale qui a été mis au point ces dernières années. C’est un inhibiteur sélectif du facteur Xa libre, ainsi que du facteur Xa lié au complexe prothrombinase ou associé à la thrombine. Le rivaroxaban a une biodisponibilité orale élevée, un début d’action rapide et peu d’interactions médicamenteuses, et il ne nécessite aucun ajustement posologique en termes d’âge, de sexe ou de poids corporel. La demi-vie du rivaroxaban est de 5 à 13 heures (5 à 9 heures chez les individus en bonne santé; 11 à 13 heures chez les personnes âgées). Après administration, les deux tiers de la dose de rivaroxaban sont métabolisés dans le foie (via le cytochrome P450 3A4, le CYP2J2 et la biotransformation indépendante du CYP); environ la moitié de ce produit inactif est ensuite excrété par les reins et le reste dans les fèces. Le tiers restant de la dose est éliminé sous forme inchangée par les reins. De plus, le rivaroxaban n’a pas de métabolites circulants majeurs ou actifs. Le rivaroxaban n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 mL/min) ou chez les patients présentant une maladie hépatique associée à une coagulopathie et un risque hémorragique cliniquement pertinent, y compris les patients cirrhotiques classés Child-Pugh B ou C.

Le Rivaroxaban est approuvé dans de nombreux pays du monde pour la prévention de la thromboembolie veineuse chez les patients subissant une chirurgie de remplacement de la hanche ou du genou élective, pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire, et pour le traitement et la prévention secondaire de la thrombose veineuse profonde récurrente et de l’embolie pulmonaire. Le rivaroxaban a également été approuvé en Europe pour la prévention secondaire des événements athérothrombotiques chez les patients adultes ayant présenté un syndrome coronarien aigu confirmé par un biomarqueur, en association avec un traitement antiplaquettaire standard.

Le Rivaroxaban a une pharmacocinétique et une pharmacodynamique prévisibles et ne nécessite pas d’ajustement posologique ni de surveillance systématique de la coagulation. Toutes les études de phase III ont été menées sans tests de laboratoire de routine sur les effets anticoagulants du rivaroxaban, ce qui appuie davantage cette approche. Néanmoins, les médecins en exercice ont besoin de recommandations cliniques pour traiter les urgences, telles que des saignements mettant la vie en danger ou une chirurgie d’urgence, chez les patients recevant un traitement par rivaroxaban à long terme. Dans ces situations, des questions pratiques se posent, notamment quand et quels tests de laboratoire doivent être effectués (et si les tests doivent être qualitatifs ou quantitatifs)?, quand et pendant combien de temps le rivaroxaban doit-il être arrêté?, et comment gérer les saignements liés au rivaroxaban?

Il n’existe actuellement aucun agent d’inversion spécifique pour les inhibiteurs directs de la thrombine (tels que le dabigatran) ou les inhibiteurs directs du facteur Xa (tels que le rivaroxaban et l’apixaban). De plus, il n’existe pas d’essais cliniques prospectifs et randomisés ni de données de registre pour les patients qui présentent des saignements aigus pendant qu’ils reçoivent ces agents, et il y a par la suite un manque de recommandations ou de lignes directrices fondées sur des preuves à l’intention des médecins. Il y a également eu un manque d’essais cliniques randomisés et d’études réelles évaluant ces situations de saignement chez des patients recevant des anticoagulants traditionnels, tels que les antagonistes de la vitamine K (VKAS) ou les héparines. Même si les données ont montré que les concentrés de complexe de prothrombine à quatre facteurs (PCC) sont efficaces et bien tolérés dans l’inversion de l’activité de l’ACV dans un essai randomisé de phase III et dans la pratique clinique quotidienne, il a été suggéré que l’administration de PCC reste sous-optimale dans les situations d’urgence pour l’inversion de l’ACV, un traitement approprié n’étant administré que dans 26% des cas.

L’approche actuelle pour l’inversion anticoagulante est basée principalement sur l’expérience récente ou sur des données préliminaires de la littérature. En termes de sécurité du patient lors d’une éventuelle inversion de l’anticoagulation à l’aide de médicaments ou de produits sanguins, toute augmentation du risque thromboembolique doit être prise en compte. Dans cet article, nous visons à fournir des conseils sur la prise en charge des patients qui reçoivent une anticoagulation avec le rivaroxaban et qui peuvent nécessiter une intervention d’urgence. Nous discutons de plusieurs sujets, y compris la mesure des concentrations de rivaroxaban, les approches chez les patients présentant des saignements graves ou potentiellement mortels, l’inversion de l’effet anticoagulant et la façon dont le risque de saignement peut être calculé.

2. Essais en laboratoire du Rivaroxaban

2.1. Évaluation qualitative du Rivaroxaban À l’aide du Temps de prothrombine

Le Rivaroxaban affecte à des degrés divers les tests de coagulation globale, tels que le temps de prothrombine (PT) et le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT). En raison de la sensibilité variable des essais aPTT au rivaroxaban, l’aPTT est considéré comme inapproprié pour déterminer l’effet pharmacodynamique du rivaroxaban.

Le PT est plus sensible que l’aPTT et se prolonge de manière dépendante de la concentration lorsque des réactifs sensibles à la thromboplastine tels que STA Neoplastine CI Plus (Diagnostica Stago, Asnières-sur-Seine, France) sont utilisés. Cependant, lors de l’interprétation des temps de prolongation (secondes), la variabilité interindividuelle significative et sa relation avec le moment de la dernière dose doivent être prises en compte. Un exemple de l’effet de diverses doses de rivaroxaban sur le PT utilisant STA Neoplastine CI Plus est présenté dans le tableau 1. Cependant, la PT n’est pas utile comme prédicteur d’événements hémorragiques potentiels. Par exemple, une analyse post hoc de patients subissant une chirurgie de remplacement élective de la hanche ou du genou qui ont reçu 10 mg de rivaroxaban une fois par jour (do) n’a montré aucune corrélation entre les valeurs de PT et les événements hémorragiques. Néanmoins, dans une situation aiguë, la détermination du PT pourrait fournir des informations préliminaires précieuses sur l’effet du rivaroxaban. Une valeur de PT normale, obtenue à l’aide d’un réactif de thromboplastine sensible, indique qu’un effet résiduel cliniquement significatif du rivaroxaban est peu probable.

2.2. Mesure de la concentration plasmatique de Rivaroxaban À l’aide d’un Test Anti-facteur Xa

Des tests anti-facteur Xa avec des substrats chromogènes sont couramment disponibles pour les héparines de bas poids moléculaire. Avec des calibrateurs et des témoins de rivaroxaban appropriés, ce type de dosage convient également à la mesure des niveaux de rivaroxaban et s’est avéré sensible et spécifique au rivaroxaban dans une large gamme de concentrations plasmatiques (20-662 ng / mL).

Des essais qui ne nécessitent pas l’ajout d’antithrombine exogène doivent être utilisés, car des résultats faussement positifs peuvent autrement se produire, en particulier dans la détermination des niveaux creux de rivaroxaban.

Les concentrations plasmatiques de Rivaroxaban déterminées par des tests anti-facteur Xa sont bien corrélées avec celles obtenues par chromatographie liquide à haute performance. En utilisant des dosages d’anti-facteur Xa chromogènes chez des patients ayant reçu 20 mg de rivaroxaban od pour le traitement de la thrombose veineuse profonde aiguë, une concentration maximale moyenne de 215 ng / mL (plage: 22-535 ng / mL) après 2-4 heures et un niveau creux moyen de 32 ng / mL (6-239 ng / mL) après 24 heures ont été observés.

2.3. Considérations clés pour les essais en laboratoire du Rivaroxaban

Au moins quatre facteurs sont importants pour comprendre les effets du rivaroxaban sur divers paramètres de coagulation. Premièrement, il est essentiel de savoir quand la dernière dose de rivaroxaban a été administrée (par rapport au moment du prélèvement sanguin) pour l’interprétation des données sur la coagulation. En raison de la courte demi-vie du rivaroxaban, les tests de coagulation doivent être effectués et interprétés rapidement; sinon, les données obtenues risquent de ne plus être applicables cliniquement. Deuxièmement, les tests globaux de coagulation (p. ex., PT) ne conviennent pas à la détermination quantitative des concentrations de rivaroxaban. Troisièmement, lors d’un test de PT en situation d’urgence, la sensibilité au rivaroxaban du réactif de thromboplastine utilisé doit être prise en compte lors d’une évaluation qualitative de l’effet anticoagulant résiduel. Enfin, en utilisant des dosages Xa anti-facteurs, une mesure quantitative peut être effectuée en déterminant la concentration plasmatique exacte de rivaroxaban. Une courbe d’étalonnage générée à l’aide d’étalonneurs de rivaroxaban couvrant une plage de 0 à 500 ng/mL doit être utilisée pour détecter des niveaux même élevés de rivaroxaban au maximum de l’effet. La détermination des concentrations plasmatiques (par exemple, les niveaux creux) pourrait être utile pour exclure la possibilité d’accumulation de rivaroxaban chez les patients, tels que ceux présentant une insuffisance rénale ou hépatique aiguë.

3. Résultats des saignements chez les Patients Recevant une Anticoagulation à Long Terme avec le Rivaroxaban: Expérience de la FA ROCKET

L’étude de phase III de la FA ROCKET (Rivaroxaban Une fois par jour Inhibition Directe du Facteur Xa par Voie orale par rapport à l’antagonisme de la vitamine K pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux et de l’Embolie dans la fibrillation auriculaire) a comparé le rivaroxaban (20 mg od; 15 mg od chez les patients atteints de CrCl 30-49 mL / min) à la warfarine ajustée à la dose pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire. Le principal résultat d’innocuité, défini comme une combinaison d’événements hémorragiques majeurs et non majeurs cliniquement pertinents, s’est produit avec une incidence similaire dans les deux groupes (14.9% par an avec le rivaroxaban contre 14,5% par an avec la warfarine); les taux de saignement majeur étaient également similaires (3,6% par an contre 3,4% par an). Un événement hémorragique majeur a été défini comme un saignement cliniquement manifeste associé à une diminution de l’hémoglobine de 2 g / dL ou plus, une transfusion de deux unités ou plus de concentrés de globules rouges ou de sang total, un saignement dans un endroit critique (intracrânien, intraspinal, intraoculaire, péricardique, intra-articulaire, intramusculaire avec syndrome du compartiment ou rétropéritonéal), ou un saignement fatal. L’incidence des saignements gastro-intestinaux était significativement plus élevée avec le rivaroxaban par rapport à la warfarine (3,2% contre 2,2%;). Cependant, le rivaroxaban a été associé à beaucoup moins d’événements hémorragiques mortels par rapport à la warfarine (0,2 % par an contre 0,5 % par an;) et à beaucoup moins de cas d’hémorragie intracrânienne (0,5 % par an contre 0,7 % par an;).

Dans la FA ROCKET, des hémorragies majeures chez les patients recevant du rivaroxaban sont survenues principalement chez des patients présentant des affections préexistantes du tractus gastro-intestinal. La gestion des saignements était principalement basée sur la cause sous-jacente des saignements généralement suffisante pour gérer ces événements.

4. Évaluation du Risque Hémorragique et Prise en Charge Clinique des Événements hémorragiques

4.1. Chirurgie élective

Chez les patients ayant une fonction rénale et hépatique normale devant subir une chirurgie élective, l’arrêt du rivaroxaban au moins 24 heures avant l’opération est suffisant pour normaliser un risque de saignement lié au médicament. Une « règle empirique » consiste à laisser s’écouler une période de deux fois la demi-vie du rivaroxaban car, après cette période, la concentration plasmatique résiduelle du rivaroxaban est plus faible et n’exerce aucun effet pharmacodynamique pertinent. Cependant, le risque de saignement lié au moment de l’ablation du cathéter chez les patients recevant une analgésie épidurale, ainsi que le risque de saignement peropératoire associé à chaque procédure, doivent être pris en compte. Les saignements dans la muqueuse ou dans les cavités corporelles plus grandes sont plus difficiles à évaluer que, par exemple, les saignements pendant et après les opérations neurochirurgicales.

Plusieurs facteurs peuvent entraîner une augmentation du taux plasmatique de rivaroxaban et un risque accru de saignement. L’utilisation de Rivaroxaban dans une étude de phase I chez des sujets présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à 49 mL/min) a été associée à une augmentation de la concentration plasmatique (l’aire sous la courbe concentration plasmatique-temps a été multipliée par 1,5). De plus, l’âge > 75 ans (ASC multipliée par 1,4) et une insuffisance hépatique modérée (ASC multipliée par 2,3) peuvent entraîner une exposition plus importante. Contrairement au dabigatran et à l’apixaban, aucun effet de genre n’a été observé en relation avec la concentration plasmatique de rivaroxaban. Lorsque le rivaroxaban est administré conjointement avec d’autres anticoagulants, un risque accru de saignement doit être supposé. Les prédicteurs potentiels du risque accru de saignement avec le rivaroxaban sont énumérés à la figure 1.

Figure 1

Facteurs associés à un risque accru de saignement avec le rivaroxaban. * Des précautions doivent être prises chez les patients recevant un traitement systémique concomitant avec ces agents et le rivaroxaban. †Le rivaroxaban n’est pas recommandé chez les patients recevant un traitement systémique concomitant avec ces agents. ASA = acide acétylsalicylique; CrCl = clairance de la créatinine; CYP3A4 = cytochrome P450. 3A4; VIH = virus de l’immunodéficience humaine; AINS = anti-inflammatoire non stéroïdien; VKA = antagoniste de la vitamine K.

4.2. Chirurgie d’urgence

Avec une plus grande utilisation des anticoagulants oraux directs, le nombre de patients nécessitant une intervention chirurgicale d’urgence tout en recevant ces agents augmentera. Les procédures peuvent inclure celles effectuées pour une obstruction gastro-intestinale, une appendicite aiguë ou un abcès péritonillaire. Dans ces situations, une opération doit être commencée quelle que soit la concentration plasmatique de rivaroxaban, pour éviter d’autres complications cliniques. La décision de la thérapie hémostatique peropératoire est déterminée en fonction de l’étendue du saignement diffus, que nous décrivons plus loin dans cet article.

Pour une indication chirurgicale urgente mais moins critique, le moment de la chirurgie doit être considéré de la même manière qu’avant une procédure élective: (i) Quand a eu lieu la dernière administration de rivaroxaban?(ii) La fonction rénale du patient est-elle altérée?(iii) Y a-t-il un risque accru de saignement périopératoire associé à l’intervention chirurgicale?

Compte tenu de la courte demi-vie du rivaroxaban, après avoir atteint le niveau plasmatique maximal (~ 2 à 4 heures après la dose), le risque de saignement lié au médicament diminuera à chaque heure d’intervalle entre la dernière prise de rivaroxaban et la chirurgie. Dans les situations qui nécessitent une intervention chirurgicale urgente, mais qui sont également associées à un risque accru de saignement (par exemple, une grande zone de plaie), la mesure des taux d’anti-facteur Xa (comme décrit précédemment) pourrait aider à déterminer le moment de la chirurgie, même si les données fondées sur des preuves manquent. Si le report de l’opération n’est pas possible, une intervention chirurgicale peut être nécessaire tant que l’effet anticoagulant du rivaroxaban est toujours présent. En raison du risque de thromboembolie et du manque de données sur l’efficacité dans ce cadre, l’administration prophylactique de PCC est actuellement déconseillée par certains experts.

Pour les opérations vitales chez les patients recevant un traitement par rivaroxaban, un approvisionnement suffisant en produits sanguins et en PCC, ainsi qu’une équipe chirurgicale expérimentée (y compris un anesthésiste), devrait être suffisant dans la plupart des cas comme première mesure de contrôle des saignements.

5. Prise en charge générale des événements hémorragiques

Un algorithme de prise en charge des saignements chez les patients recevant des anticoagulants oraux directs doit tenir compte de la gravité du saignement, de la cause principale et de la localisation, ainsi que de la possibilité d’hémostase chirurgicale.

Selon le fabricant, aucune complication hémorragique cliniquement grave n’a été décrite avec l’utilisation de rivaroxaban jusqu’à des doses de 600 mg; cela est dû à un « effet plafond” dû à une absorption limitée, sans augmentation supplémentaire de l’exposition plasmatique moyenne attendue à des doses suprathérapiques de 50 mg de rivaroxaban ou plus.

Chez un patient présentant un saignement mineur, il est recommandé de retarder l’administration de la dose suivante ou d’arrêter l’anticoagulation; le risque de thromboembolie doit être pris en compte lors de la détermination de la durée de la période d’arrêt du traitement. L’administration d’agents prohémostatiques ou une analyse approfondie en laboratoire ne devraient pas être nécessaires dans cette situation.

Dans les essais cliniques de phase III, le risque de saignement majeur ou cliniquement significatif non majeur avec le rivaroxaban était généralement similaire à celui associé aux KVA ou aux héparines de bas poids moléculaire. Pour le traitement de l’embolie pulmonaire dans l’étude EINSTEIN PE, les taux de saignement majeur avec le rivaroxaban étaient significativement inférieurs à la norme de soins. En général, certains événements hémorragiques peuvent ne pas être causés par l’utilisation d’anticoagulants, mais plutôt par des saignements préexistants ou induits par un traumatisme, dont la gravité est accrue par l’anticoagulation. Par conséquent, les mesures thérapeutiques doivent viser la cause et la source des saignements modérés à sévères. Si possible, une compression mécanique ou des soins chirurgicaux ou interventionnels limités (par exemple, oblitération vasculaire, suture, gastroscopie, coloscopie, enroulement et chimioembolisation) sont souhaitables. D’autres mesures de soutien telles que des transfusions sanguines et, selon la gravité du saignement, l’administration de plasma frais congelé, de plaquettes ou d’agents antifibrinolytiques intraveineux (par exemple, l’acide tranexamique sous forme de bolus de 1000 à 2000 mg) peuvent être utilisées. En effet, avec une perte de sang importante, une stabilisation hémostatique et hémodynamique doit être établie pour éviter les conséquences d’un choc hémorragique.

Si et comment l’anticoagulation doit être poursuivie, en fonction du risque de saignement récurrent et de thromboembolie, ne peut être déterminée qu’après un contrôle réussi du saignement. Un algorithme général pour la gestion des saignements chez les patients recevant du rivaroxaban est illustré à la figure 2.

Figure 2

Algorithme général de gestion des saignements chez les patients recevant du rivaroxaban. * L’expérience clinique est limitée avec ces agents. FFP = plasma frais congelé; i.v. = intraveineux; PCC = concentré de complexe de prothrombine.

6. Prise en charge des événements hémorragiques potentiellement mortels

Les événements hémorragiques potentiellement mortels nécessitent généralement une prise en charge spéciale de l’hémostase. Étant donné qu’aucun test de laboratoire ne peut prédire exactement la probabilité de saignement ou d’hémostase, une approche principalement orientée cliniquement est indiquée.

Dans un premier temps, les saignements potentiellement mortels doivent être définis et vérifiés cliniquement. Les saignements mettant la vie en danger sont définis comme un besoin persistant de transfusion ou une instabilité hémodynamique (par exemple, une diminution de la pression artérielle systolique de 20% par rapport à la valeur initiale après l’administration de catécholamines) avec la localisation des saignements suivante: hémorragie intracérébrale; saignement majeur dans les cavités corporelles préformées (par exemple., pleurale, abdominale ou péritonéale); hémorragie d’organes sévère avec insuffisance d’organes imminente; saignement compartimentaire important, en particulier dans les extrémités; ou saignement majeur dans les tissus mous du cou avec atteinte respiratoire imminente. La persistance d’un tel saignement serait supposée entraîner des dommages irréversibles et graves pour le patient; par conséquent, une atténuation des effets du rivaroxaban ne peut être attendue dans ces cas. En raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, l’hémodialyse du rivaroxaban n’est pas possible.

En parallèle, l’impact potentiel de l’anticoagulation doit être déterminé (quand le rivaroxaban a-t-il été administré pour la dernière fois? Quel est le niveau de fonction rénale et hépatique du patient? Existe-t-il un risque de saignement peropératoire?), et la contribution possible d’autres causes de saignement (y compris une fibrinolyse excessive, des défauts d’hémostase primaire, une coagulopathie dilutive, une hypothermie, une acidose) doivent être exclues ou incluses. Par conséquent, il peut être nécessaire d’obtenir au moins une évaluation de l’effet du rivaroxaban résiduel. Comme décrit précédemment, une détermination quantitative lorsqu’elle est utilisée avec des calibrateurs et des témoins de rivaroxaban appropriés. Si un test anti-facteur Xa n’est pas disponible, la détermination d’urgence du PT avec un réactif sensible au rivaroxaban (par exemple, STA Neoplastine CI Plus) peut convenir, bien que le saignement lui-même puisse affecter la valeur du PT ainsi que d’autres facteurs. S’il y a un écart significatif par rapport au PT normal, un effet du rivaroxaban est susceptible d’être présent. À ce stade, les agents prohémostatiques, y compris les PCC, sont une option viable. Les préparations de PCC peuvent être utilisées immédiatement et il a été démontré qu’elles normalisent la génération de thrombine après l’administration de rivaroxaban, ce qui est généralement suffisant pour l’hémostase clinique.

Les preuves cliniques soutenant l’inversion efficace des inhibiteurs directs du facteur Xa sont actuellement limitées. Les PCC comprennent des PCC activés (aPCC; FEIBA) ou des produits inactivés contenant trois (Facteurs II, IX et X) ou quatre (Facteurs II, IX, X et VII) facteurs de coagulation. L’utilisation de ces agents peut différer selon les approbations des pays. Par exemple, seuls les PCC à trois facteurs étaient autorisés aux États-Unis jusqu’en mai 2013, date à laquelle l’approbation des PCC à quatre facteurs a été accordée. Dans les pays européens, ainsi qu’en Australie et au Japon, les PCC à quatre facteurs sont disponibles dans le commerce depuis plusieurs années. Des études sur des modèles animaux, ainsi que sur des volontaires sains, démontrent que les PCCs inversent efficacement l’effet anticoagulant du rivaroxaban. Les PCC ont été suggérées comme une approche utile pour l’inversion du rivaroxaban en cas d’hémorragie grave mettant la vie en danger; cependant, un consensus n’a pas été atteint sur leurs avantages cliniques. Cela découle du manque de données prospectives concernant l’efficacité clinique du PCC chez les patients. Les dosages n’ont pas encore été testés cliniquement et certaines recommandations sont basées sur une section transversale des directives du Conseil de l’Association médicale allemande. Les recommandations d’utilisation du facteur VII activé recombinant (rFVIIa; NovoSeven), du PCC ou de l’aPCC peuvent être trouvées uniquement dans les informations de prescription locales ou sur la base de l’expérience clinique avec des anticoagulants traditionnels. De plus, les préparations de PCC, que nous considérons comme potentiellement utiles pour l’inhibition du facteur Xa, ne sont pas approuvées dans tous les pays.

Les directives proposées pour la prise en charge des saignements mettant le pronostic vital en danger avec le rivaroxaban sont présentées à la figure 3. Une évaluation du risque doit toujours être effectuée lors de l’inversion du saignement avec les anticoagulants oraux directs, en particulier en ce qui concerne le risque thromboembolique potentiel. Pour les préparations de PCC actuellement disponibles, si la quantité maximale est suivie avec précision (par exemple, un bolus de 20 à 40 UI / kg), un niveau de risque thrombotique peut être attendu; cependant, cela ne serait pas considéré comme cliniquement pertinent. La sécurité associée à l’utilisation de PCC s’est considérablement améliorée par rapport aux préparations PCC plus anciennes, et les données de pharmacovigilance n’ont montré aucun cas avéré de thromboembolie. Pour l’utilisation de la rFVIIa dans les indications dites « hors étiquette », les résultats d’une méta-analyse ont montré une augmentation du taux thromboembolique artériel avec la rFVIIa par rapport au placebo (4,5% contre 2,0%, resp.) . Lors de l’application de l’aPCC, un risque thromboembolique plus élevé est probable, en particulier avec des applications multiples. Par conséquent, ni rFVIIa ni aPCC n’est recommandé pour la prise en charge des saignements graves chez les patients présentant un risque thromboembolique élevé. Une utilisation combinée de ces médicaments doit être évitée. Aucune différence potentielle de risque thrombogène entre les PCCs, les rFVIIa ou les aPCC n’a encore été confirmée par les essais cliniques.

Figure 3

Prise en charge spéciale des saignements potentiellement mortels chez les patients recevant du rivaroxaban. * Fait référence à des informations comprenant le moment de la dernière dose de rivaroxaban, la dose administrée et les facteurs de risque de saignement (c.-à-d. fonction rénale / hépatique et médicaments concomitants). † Après 10-15 minutes. ‡Le risque prothrombotique peut être plus élevé avec aPCC ou rFVIIa. aPCC = concentré de complexe de prothrombine activé; PCC = concentré de complexe de prothrombine; PT = temps de prothrombine; rFVIIa = facteur VII activé recombinant.

7. Conclusions

Chez les patients recevant du rivaroxaban dont la fonction rénale et hépatique est normale, l’arrêt du rivaroxaban au moins 24 heures avant l’intervention chirurgicale pour une intervention élective est suffisant pour minimiser le risque de saignement.

Dans l’évaluation du risque hémorragique, des facteurs cliniques tels qu’une fonction rénale ou hépatique réduite et un âge plus avancé doivent être pris en compte. Des taux accrus de rivaroxaban peuvent être attendus chez ces patients, qui pourraient présenter un risque accru de saignement; par conséquent, il peut être nécessaire d’envisager d’augmenter la période sans médicament avant la chirurgie. En cas de saignement léger, d’un point de vue clinique, des soins médicaux intensifs de ces patients sont nécessaires et un retard ou un arrêt temporaire du rivaroxaban est recommandé. Les tests de coagulation peuvent être utiles dans plusieurs contextes, y compris chez les patients présentant une insuffisance rénale et hépatique de haut grade connue, qui entraîne une durée d’élimination prolongée du rivaroxaban. La connaissance du moment de la dernière dose de rivaroxaban est importante lors de la planification de tels tests, qui doivent également être effectués et interprétés rapidement en raison de la courte demi-vie du rivaroxaban. Dans les situations de saignement mettant la vie en danger, en plus de maintenir la stabilité hémodynamique, une gestion spéciale de l’hémostase est généralement nécessaire.

Après l’évaluation des facteurs associés à un risque accru de saignement (ce qui peut inclure la confirmation d’autres causes potentielles de saignement, telles que saignement de la surface de la plaie, hyperfibrinolyse, troubles hémostatiques primaires, coagulopathie dilutive, hypothermie et acidose), le moment de la dernière dose ainsi que la dose administrée de rivaroxaban sont importants. Pour la mesure des concentrations de rivaroxaban, un dosage chromogène anti-facteur Xa est considéré comme approprié. Si un écart significatif du PT mesuré (secondes) par rapport à la plage normale est observé, un effet cliniquement significatif du rivaroxaban est probable.

Selon la situation clinique et l’étendue de l’effet anticoagulant, l’utilisation d’agents prohémostatiques peut être nécessaire. En l’absence de données cliniques, la PCC semble être une option rationnelle pour inverser les saignements chez les patients recevant des anticoagulants oraux directs. Dans certains cas, une rFVIIa ou un aPCC pourrait être envisagé pour une restauration rapide de l’hémostase, qui devrait toujours être évaluée cliniquement et non par un test de coagulation. Les doses de ces médicaments n’ont pas été testées cliniquement et le risque de thromboembolie doit être pris en compte. D’autres études sur les agents prohémostatiques, ainsi que sur les agents d’inversion des anticoagulants oraux directs et des héparines (ou plus précisément du facteur Xa), sont en cours: ceux-ci fourniront des informations précieuses sur l’efficacité et l’innocuité de cette approche (si nécessaire) chez les patients recevant un traitement par un anticoagulant oral direct tel que le rivaroxaban.

Conflit d’intérêts

Le financement du soutien éditorial a été fourni par Bayer HealthCare Pharmaceuticals. Le Dr Koscielny déclare les conflits d’intérêts suivants: honoraires de conférencier de Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Sanofi-Aventis, Pfizer, BMS, Novartis, GSK et Novo Nordisk. Dr. Koscielny est également conseiller médical pour CSL Behring International, Bayer HealthCare Pharmaceuticals (national et international), Baxter (national) et Novo Nordisk (national). Le Dr Rutkauskaite n’a aucun conflit d’intérêts concernant la publication de ce document.

Remerciements

Les auteurs souhaitent remercier Kelly Farrell qui a apporté son soutien éditorial grâce au financement de Bayer HealthCare Pharmaceuticals et de Janssen Scientific Affairs, LLC.