Une Conversation Avec Nasser Hanna, MD

Par Ronald Piana
25 décembre 2017

Nasser Hanna, MD

Malgré les progrès en matière de prévention, de détection précoce et de traitements, le cancer du poumon reste la principale cause de décès liés au cancer aux États-Unis. Bien que le tabagisme soit la principale cause de cancer du poumon, environ 10% de ces patients ne fument jamais à vie pour lesquels la composition moléculaire de la maladie, entre autres, diffère de la maladie liée au tabagisme. Pour faire la lumière sur ce phénomène clinique intéressant et compliqué, l’ASCO Post s’est récemment entretenu avec Nasser Hanna, spécialiste du cancer du poumon de renommée nationale, professeur au Département de médecine de la Division d’Hématologie / Oncologie de l’École de médecine de l’Université de l’Indiana, à Indianapolis. Dr. Les recherches de Hanna se sont concentrées sur l’oncologie thoracique, en particulier l’étude et la prise en charge de toutes les formes de cancer du poumon.

Facteurs de risque Au-delà du tabagisme

Il y a eu une légère augmentation du cancer du poumon chez les non-fumeurs, en particulier chez les femmes. Avons-nous des données scientifiques expliquant la cause de ce phénomène clinique?

Aux États-Unis, environ 20% des femmes atteintes d’un cancer du poumon ne fument jamais et environ 7% des hommes atteints d’un cancer du poumon ne fument jamais. Il n’y a pas de réponse définitive quant à la raison pour laquelle les fumeurs ne développent jamais de cancer du poumon; cependant, il existe plusieurs facteurs de risque majeurs en dehors du tabagisme – associés au cancer du poumon. L’exposition au radon est la cause numéro deux du cancer du poumon. Le radon étant omniprésent dans le sol, il y a une plus grande incidence d’exposition des personnes qui travaillent sous terre, même chez les personnes dont les maisons ont des sous-sols dans lesquels elles passent du temps. Il existe également un lien entre le cancer du poumon et l’exposition à l’amiante dans certains lieux de travail ou dans des maisons plus anciennes avec de l’amiante dissimulé. Un autre danger professionnel est de travailler dans des environnements exposés de façon chronique à des irritants pulmonaires.

Il existe également un risque accru de cancer du poumon chez ceux qui ont des conditions médicales sous-jacentes, telles que certaines maladies auto-immunes, et chez ceux qui développent des cicatrices dans leurs poumons à cause de problèmes non liés à la malignité. En Asie, environ 50% des femmes qui développent un cancer du poumon ne fument jamais, ce qui peut être en partie lié à la fumée secondaire, en raison de la forte incidence de fumeurs masculins dans de nombreux pays asiatiques. La pollution de l’air et les techniques de cuisson à haute température sans extracteurs de fumées adéquats contribueraient également aux lésions pulmonaires, le cancer se développant plus tard dans la vie.

Différences potentielles entre les sexes et les produits biologiques

Pourquoi existe-t-il une telle différence démontrable dans l’incidence du cancer du poumon non fumeur entre les femmes et les hommes?

Il n’y a pas de réponses définitives, mais il y a des hypothèses. Par exemple, nous avons longtemps considéré la capacité d’un individu à métaboliser des agents cancérigènes comme un risque de cancer, et il peut y avoir des différences entre les individus. Ainsi, une exposition égale aux agents cancérigènes peut ne pas entraîner des risques égaux.

Que savons-nous des différences biologiques entre les tumeurs des non-fumeurs et celles des fumeurs?

Dans certains cas, les tumeurs chez les non-fumeurs se comportent différemment et le spectre de mutation de l’ADN semble très différent de celui du cancer du poumon lié au tabagisme. Les non-fumeurs qui développent un cancer du poumon ont presque exclusivement un adénocarcinome. Les cancers squameux et à petites cellules se développent dans les grandes voies respiratoires, où la fumée a provoqué non seulement des mutations de l’ADN mais aussi une irritation chronique, alors que l’adénocarcinome ne se produit généralement pas dans les tubes d’air mais plutôt à la périphérie des poumons.

Il se peut que de petites particules inhalées, qui ne sont pas particulièrement caustiques pour les voies respiratoires centrales, se logent à la périphérie des poumons, ce qui explique peut-être pourquoi les fumeurs ne développent presque exclusivement qu’un adénocarcinome. Les fumeurs n’ont pas tendance à inhaler aussi profondément que les non-fumeurs, ce qui explique peut-être pourquoi les particules cancérigènes se logent dans différentes parties des poumons.

Environ 75% du temps, les non-fumeurs ont une mutation ciblable, par opposition aux fumeurs, où il y a une mutation ciblable environ 15% du temps.

— Nasser Hanna, MD

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L’autre différence entre les tumeurs des non-fumeurs et des fumeurs apparaît lorsque vous étudiez le spectre mutationnel de l’ADN. Environ 75% du temps, les non-fumeurs ont une mutation ciblable, par opposition aux fumeurs, où il y a une mutation ciblable environ 15% du temps. Les mutations de l’ADN chez un fumeur ont tendance à porter environ 20 000 à 100 000 mutations ponctuelles de l’ADN. Cependant, chez les non-fumeurs, nous voyons environ 3 000, jusqu’à 10 000 mutations. Il s’agit donc d’une différence d’un log – 90% de mutations en moins chez les non—fumeurs.

De plus, les non-fumeurs sont plus susceptibles d’avoir un seul conducteur oncogène. En d’autres termes, ils ont beaucoup moins de mutations que les fumeurs, mais celles qu’ils ont comptent vraiment. Environ la moitié des non-fumeurs auront une mutation du gène du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), ce qui contraste avec les fumeurs, chez qui moins de 10% ont une mutation EGFR. Les non-fumeurs sont également beaucoup plus susceptibles d’avoir une anomalie du gène du lymphome kinase anaplasique (ALK) et également dans ROS1 et MET. De plus, les anomalies HER2 et RET sont beaucoup plus fréquentes chez les non-fumeurs. Les fumeurs ont ces mutations, mais à un niveau d’incidence beaucoup plus faible. D’autre part, les fumeurs ont tendance à développer des mutations sur les gènes KRAS et BRAF plus fréquemment que les jamais fumeurs.

Réponse à l’immunothérapie

Comment les non-fumeurs et les fumeurs réagissent-ils aux immunothérapies?

Il est intéressant de noter que les non-fumeurs sont moins susceptibles d’avoir des expressions élevées du ligand de mort cellulaire programmé par la protéine 1 (PD-L1), qui est un biomarqueur pour les immunothérapies. Cela rend les fumeurs moins susceptibles de réagir à ces nouveaux agents. Ironiquement, les fumeurs ayant des charges mutationnelles élevées sont plus susceptibles d’exprimer la PD-L1, ce qui les rend plus sensibles aux immunothérapies.

L’immunothérapie a tendance à mieux fonctionner chez les fumeurs atteints d’un cancer du poumon qui ont une histologie des cellules squameuses et des charges tumorales mutationnelles élevées que chez les non-fumeurs. Maintenant, il n’y a jamais de fumeurs qui répondent à l’immunothérapie, mais beaucoup moins que les fumeurs. Les non-fumeurs ont tendance à faire mieux que les fumeurs sur les thérapies ciblées.

Initiatives de sevrage tabagique

Le cancer du poumon lié au tabagisme reste le plus grand tueur de cancer aux États-Unis. Quelle est votre opinion sur les initiatives actuelles de sevrage tabagique à travers le pays?

Pour influer de manière substantielle sur les taux de tabagisme, il faut des messages cohérents et implacables, et non intermittents et aléatoires. Nous ne pouvons vraiment pas relâcher nos efforts si nous voulons réduire les taux de tabagisme. Environnements de travail sans fumée, taux d’imposition, restriction de l’accès au tabac pour les mineurs et contraintes à la commercialisation et à la publicité des cigarettes sont autant de stratégies antitabac très efficaces.

Avec l’explosion des immunothérapies ciblées et des immunothérapies, il n’est pas rare que les patients atteints de maladie métastatique vivent 2, 3, 4 ans et au-delà.

— Nasser Hanna, MD

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Les Centers for Disease Control and Prevention fournissent des estimations générales par état de la façon de fournir un programme efficace de lutte antitabac. Mis à part quelques États, comme la Californie, qui fait du bon travail, la plupart des États manquent un peu la cible en termes d’engagement envers les ressources pour les initiatives de cessation.

Cela dit, tant que le tabac est un produit légal, nous n’arriverons jamais à une utilisation nulle. Si vous regardez l’Utah, par exemple, il a le taux de tabagisme le plus bas du pays (environ 10%) en raison de sa population mormone; donc si nous pouvions viser un taux de tabagisme national de 10%, je pense que ce serait un objectif réalisable.

Sous l’administration Obama, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a obtenu le pouvoir de réglementer le tabac, ce qui était une loi de 100 ans en gestation. L’Agence envisage des moyens de réduire considérablement la quantité de nicotine dans les cigarettes. Abaisser les niveaux de nicotine rendrait la cigarette nettement moins addictive.

Réflexions de clôture

Des réflexions de clôture sur l’état du cancer du poumon – aller de l’avant?

Nous avons fait plus de progrès au cours des 5 dernières années que dans les 50 années précédentes combinées pour aider un patient diagnostiqué avec un cancer du poumon. Dans le passé, il était inhabituel de voir des patients atteints d’un cancer du poumon métastatique vivre au-delà de 6 à 12 mois. Au cours des 5 dernières années, avec l’explosion des immunothérapies ciblées et des immunothérapies, il n’est pas rare que les patients atteints de maladie métastatique vivent 2, 3, 4 ans et au-delà. De plus, nous avons récemment vu des données suggérant que nous sommes sur le point de faire de grands progrès dans la guérison des patients atteints de stades précoces du cancer du poumon. Les progrès sont basés sur les grands travaux scientifiques sur l’ADN et l’immunologie, et le crédit devrait être réparti entre toutes les parties impliquées. Nous sommes vraiment au milieu d’un changement de résultats chez certains patients atteints d’un cancer du poumon, malheureusement pas tous. Mais l’avenir est prometteur.

L’aspect le plus important du cancer du poumon est de réaliser que nous pourrions éliminer 90% de la maladie si nous nous débarrassions du tabac. Cela, bien sûr, ne se produira pas, mais avec la poursuite des programmes de renoncement, nous assisterons à des réductions importantes de la consommation de tabac aux États-Unis au cours des prochaines années, ce qui réduira considérablement les souffrances et les décès liés au cancer du poumon. ■

DIVULGATION : Le Dr Hanna n’a signalé aucun conflit d’intérêts.