La Diosmine non micronisée à 600 mg est-elle aussi efficace que la Diosmine micronisée à 900 mg plus l’Hespéridine à 100 mg sur les symptômes des maladies veineuses chroniques? Résultats d’une étude de non-infériorité
Résumé
Contexte. Les phlébotoniques ont des effets bénéfiques sur certains symptômes liés à la maladie veineuse chronique (MCV) des membres inférieurs. La plus couramment utilisée est la diosmine, disponible sous forme semi-synthétique pure ou sous forme de fraction flavonoïde purifiée micronisée. Patients et méthodes. L’objectif principal de cette étude prospective randomisée à un seul aveugle en groupe parallèle était d’évaluer la non-infériorité clinique de la diosmine non micronisée à 600 mg une fois par jour (groupe D) par rapport à la diosmine micronisée à 900 mg plus l’hespéridine à 100 mg une fois par jour (groupe J / H) sur une période de traitement de 6 mois. Les patients adultes présentant une MCV symptomatique des membres inférieurs (grade C0-C3; 20-60 mm sur une échelle visuelle analogique (VAS) de 100 mm) ont été inclus. Le critère d’évaluation principal était le changement (de la valeur initiale à la dernière valeur post-baseline) de l’intensité des symptômes des membres inférieurs sur le VAS. Résultat. 114 patients (âge moyen, 44,4 ans; femmes, 90,4%) ont été randomisés dans l’analyse par protocole (groupe D, groupe D/ H,). Les symptômes se sont significativement améliorés dans les deux groupes avec des changements moyens ajustés du VAS de -24,9 mm () dans le groupe D et de -22,8 mm () dans le groupe D / H, correspondant à une réduction d’environ 50% de l’intensité des symptômes basaux. La différence entre les groupes était de -2,1 mm avec une limite supérieure de l’intervalle de confiance unilatéral à 90% égale à 1,0 mm pour une marge de non-infériorité fixée à 20 mm (non-infériorité démontrée). L’analyse de l’intention de traiter a confirmé l’analyse par protocole. La difficulté à avaler les comprimés (VAS) était significativement plus faible dans le groupe D par rapport au groupe D / H (9,4 mm et 54,7 mm à 6 mois, respectivement;). L’innocuité globale des deux médicaments à l’étude était bonne. Conclusion. Il a été prouvé que la diosmine 600 mg non micronisée avait une efficacité non inférieure par rapport à la diosmine micronisée 900 mg plus l’hespéridine 100 mg, associée à une plus grande facilité à avaler le comprimé.
1. Introduction
La maladie veineuse chronique (MCV) désigne un large éventail de modifications cliniques anormales résultant d’anomalies morphologiques et fonctionnelles du système veineux des membres inférieurs, en particulier l’incompétence des veines superficielles, profondes et perforantes. « Insuffisance veineuse chronique » est souvent utilisée à tort comme synonyme de MCV, mais elle devrait être limitée aux derniers stades de la maladie. La maladie est caractérisée par une augmentation de la pression veineuse dans les membres inférieurs et des changements inflammatoires et trophiques ultérieurs de la peau et des tissus sous-cutanés, en particulier dans les stades les plus sévères. Les symptômes et les signes de MCV attribués à l’inflammation et à la pression exercée sur les nerfs adjacents par les veines dilatées comprennent la douleur, la sensation de gonflement, la sensation de lourdeur et l’oppression des jambes. Ces symptômes sont chroniques et progressifs et peuvent altérer de manière significative la qualité de vie des patients. Dans les pays industrialisés, la prévalence de la maladie est de 2 à 6.4/1000 avec une fréquence accrue chez les femmes et les personnes âgées.
Les traitements utilisés dans les MCV visent à améliorer les symptômes fonctionnels et à prévenir les complications, et ils sont classés en deux catégories: invasifs (par exemple, sclérothérapie et chirurgie) ou conservateurs (par exemple, bandage compressif élastique, médicaments et traitement local). En raison de leur facilité d’administration, des traitements oraux sont fréquemment proposés aux patients. Les phlébotoniques sont une classe thérapeutique hétérogène; la plupart d’entre eux sont des flavonoïdes naturels extraits de plantes ou des composés semi-synthétiques aux propriétés flavonoïdes. Ces traitements sont associés à des effets bénéfiques à la fois sur la macrocirculation et la microcirculation en général en améliorant le tonus veineux et en diminuant l’hyperperméabilité capillaire. Une revue Cochrane récente a analysé 53 essais faisant état d’essais cliniques randomisés avec des phlébotoniques (principalement des rutosides, de la diosmine, de l’hidrosmine et du dobésilate de calcium) dans les MCV. Les auteurs ont conclu que des preuves de qualité modérée appuyaient les effets bénéfiques des phlébotoniques sur l’œdème et sur d’autres signes et symptômes (p. ex., troubles trophiques, crampes, jambes sans repos, gonflement et paresthésie) par rapport au placebo; néanmoins, il n’y avait pas de différence avec le placebo dans les ulcères qui sont une conséquence tardive de la maladie veineuse chronique.
La diosmine est l’une des phlébotoniques les plus utilisées au monde. Les médicaments contenant de la diosmine disponibles sur le marché contiennent soit de la diosmine pure semi-synthétique non micronisée, soit de la diosmine micronisée. La diosmine semi-synthétique non micronisée à 600 mg a démontré un effet tonique sur les veines, un effet protecteur sur les vaisseaux et des effets anti-inflammatoires. La micronisation permet d’améliorer l’absorption intestinale des médicaments. Cependant, des études exploratoires antérieures ont rapporté une amélioration fonctionnelle comparable des symptômes après un mois de traitement avec un comprimé de 600 mg de diosmine pure contre deux comprimés de 450 mg de diosmine et 50 mg d’hespéridine sous forme de fraction flavonoïde purifiée micronisée (MPFF).
La diosmine micronisée 900 mg plus l’hespéridine 100 mg est maintenant disponible en un seul comprimé. Cette formulation a été récemment lancée sur le marché pour permettre un apport quotidien au lieu de deux. Selon le Titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) des médicaments contenant du MPFF, l’association de la fraction flavonoïde purifiée (contenant de la diosmine et de l’hespéridine) et de la micronisation permet d’augmenter l’efficacité clinique par rapport à la diosmine pure et non micronisée. Dans cet essai, nous avons testé l’hypothèse selon laquelle, malgré une biodisponibilité attendue différente et des principes actifs légèrement différents (l’hespéridine ne diffère de la diosmine que par une double liaison), il n’y avait pas d’impact en termes d’efficacité clinique sur les symptômes veineux. Cet essai de non-infériorité est le premier à comparer diosmine 600 mg à MPFF 1000 mg, tous deux administrés en un seul comprimé par jour sur une période de traitement de 6 mois.
2. Patients et méthodes
2.1. Conception de l’étude
Cette étude prospective non infériorité, en simple aveugle, randomisée et en groupe parallèle a été réalisée dans six centres universitaires brésiliens de juin 2017 à mars 2018.
L’objectif principal de l’étude était de démontrer la non-infériorité clinique des comprimés de diosmine 600 mg non micronisés par rapport aux comprimés de diosmine 900 mg micronisés plus hespéridine 100 mg chez des patients adultes présentant une MCV symptomatique après 6 mois de traitement. Les objectifs secondaires étaient l’acceptabilité orale du traitement étudié, la satisfaction globale du patient, la satisfaction globale du médecin et la sécurité.
Un consentement éclairé écrit a été obtenu de chaque patient. Le protocole a été réalisé conformément à la Déclaration d’Helsinki et aux Bonnes Pratiques Cliniques et a été approuvé par des Comités d’éthique indépendants locaux (Centro Universitário Serra dos Órgãos (UNIFESO) – approbation n ° 1.941.780). Cette étude est enregistrée auprès du ClinicalTrials.gov identifiant NCT03471910.
2.2. Population de patients
Les patients ont été inclus s’ils répondaient aux critères suivants: patients âgés de deux ans; présentant un grade de maladie veineuse C0 à C3 des membres inférieurs, selon la classification CEAP ; et les symptômes cliniques (jambes lourdes, jambes douloureuses, jambes fatiguées, sensations de gonflement et / ou de tension dans les jambes) de la maladie veineuse chronique des membres inférieurs définie par un VAS de 100 mm évalué par le patient entre 20 et 60 mm sur la jambe la plus symptomatique.
Les principaux critères d’exclusion étaient les suivants: traitement par bas de compression dans les 2 mois précédant l’inclusion; traitement par phlébotonique dans les 2 mois précédant l’inclusion; allergie ou hypersensibilité connue à l’un des composants du médicament à l’étude; altérations de laboratoire cliniquement significatives connues; niveaux de PAEC 4 à 6; patient atteint d’une maladie veineuse nécessitant une intervention chirurgicale ou une ablation endoveineuse chimique; patient souffrant d’une pathologie douloureuse autre que la douleur veineuse dans les membres inférieurs; patient ayant des antécédents de thrombose veineuse ou de maladie thromboembolique dans les 6 mois précédant l’inclusion; et altération de l’état général incompatible avec la participation à l’essai. Les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer qui n’utilisaient pas de méthodes contraceptives acceptables pendant la durée de l’étude étaient également inadmissibles.
2.3. Procédures de l’étude
La randomisation des groupes de médicaments à l’étude a été générée à l’aide d’un logiciel d’allocation aléatoire. La randomisation a été effectuée séquentiellement pour deux groupes, par blocs de 4, avec un rapport 1:1 entre les groupes de traitement.
Après la visite d’inclusion, les visites étaient programmées aux mois 2, 4 et 6. En plus de l’examen physique et de la mesure des signes vitaux, les symptômes veineux ont été évalués à chaque visite par le patient à l’aide d’une échelle visuelle analogique (VAS) de 100 mm (de à). Cette VAS a évalué globalement la symptomatologie veineuse de la jambe la plus symptomatique (jambe lourde, douloureuse, fatiguée, sensation de gonflement ou de tension). La difficulté à avaler le médicament étudié a également été évaluée par le patient en utilisant un VAS de 100 mm (de à). La satisfaction globale des patients et des investigateurs en ce qui concerne l’efficacité du traitement a été évaluée à l’aide d’une échelle à 4 niveaux (mauvaise, acceptable, bonne et très bonne). La tolérabilité a été évaluée par le registre des événements indésirables et la conformité au traitement par les unités de traitement renvoyées par les patients.
L’étude a été réalisée en aveugle pour les patients, mais les enquêteurs ont pu identifier le médicament à l’étude (taille des comprimés). Il y avait un emballage unique pour les unités de traitement sans étiquette du médicament à l’étude attribué.
La conformité au traitement a été calculée en fonction du nombre de comprimés (reconditionnés dans des boîtes de 66 comprimés) fournis à chaque sujet et du nombre de comprimés retournés à chaque visite d’étude comme suit: . La conformité a été plafonnée à 100 % pour éviter toute surestimation.
2.4. Médicaments à l’étude
Selon la randomisation, les patients du groupe D ont reçu 600 mg de diosmine non micronisée (un comprimé enrobé, une fois par jour le matin, Flebodia®, MAH: Laboratoire Innotech International) et les patients du groupe D / H ont reçu 900 mg de diosmine micronisée plus 100 mg d’hespéridine (un comprimé enrobé, une fois par jour le matin, Daflon®, MAH: Laboratórios Servier do Brasil Ltda.). La durée de traitement de 6 mois pour les deux groupes a été choisie en fonction de la durée minimale de traitement dans le Résumé des caractéristiques du produit étudié contenant de la diosmine et de l’hespéridine au Brésil. Certains traitements ou pratiques ont été interdits au cours de l’étude: médicaments phlébotoniques, aliments ou compléments alimentaires à effet phlébotonique revendiqué, stockage de compression de plus de 10 mm Hg et participation à un autre essai clinique.
2.5. Taille de l’échantillon
Le calcul de la taille de l’échantillon était basé sur le changement d’intensité des symptômes du membre inférieur (score des symptômes du VAS) de la valeur de base à la dernière valeur post-baseline. Avec une limite de non-infériorité fixée à 20 mm, les hypothèses statistiques étaient l’hypothèse nulle, mm, et l’hypothèse alternative, mm, avec comme changement de VAS moyen dans le groupe D et comme changement de VAS moyen dans le groupe D / H. Si l’hypothèse nulle était rejetée, la non-infériorité clinique de la diosmine 600 mg était démontrée.
Avec une marge de non-infériorité fixée à 20 mm et une erreur type estimée à 30 mm, le nombre de sujets requis était de 39 dans chaque groupe pour avoir 90% de puissance pour tester la non-infériorité avec un niveau de signification unilatéral de 0,05. Avec un taux attendu de 35% d’écarts majeurs (en raison d’un taux d’abandon attendu élevé), le nombre total de patients à inscrire était de 120.
2.6. Analyse statistique
Le plan d’analyse statistique a été approuvé et signé avant le verrouillage de la base de données clinique et le déblocage du traitement pour l’étude. Trois populations d’analyse ont été définies: la population d’intention de traitement (ITT) comprenait tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose de traitement, la population par protocole (PP) comprenait les patients de la population d’ITT sans écarts majeurs au protocole, et la population d’innocuité comprenait tous les patients ayant reçu au moins une dose de traitement. Moins de 4 mois de traitement ont été définis comme une déviation majeure du protocole. La population par protocole était la population principale pour l’évaluation de l’efficacité telle que recommandée.
Les caractéristiques de base ont été décrites et comparées entre les traitements en utilisant un test bilatéral pour les variables continues (test de Wilcoxon non paramétrique si la normalité des données n’a pas été vérifiée) et un test du chi carré ou un test exact de Fisher pour les variables catégorielles.
Le critère d’évaluation principal a été analysé par une analyse de covariance avec le traitement comme facteur et le score de symptôme VAS de base comme covariable. L’interaction a été testée mais retirée du modèle si elle n’est pas significative. Avec une limite de non-infériorité estimée à 20 mm, la non-infériorité était déclarée si la limite de confiance supérieure unilatérale à 95% de la différence calculée par le modèle de covariance était inférieure à 20 mm.
Des paramètres secondaires continus, tels que l’intensité des symptômes des membres inférieurs à chaque instant et la difficulté à avaler (toutes deux mesurées sur un VAS de 0 à 100), ont été analysés par un modèle mixte avec des mesures répétées avec le traitement et la visite comme facteurs fixes, le sujet comme facteur aléatoire et la valeur au départ comme facteur de covariable. L’interaction a été testée. Les estimations et les différences de traitement ont été déduites du modèle à chaque visite.
La satisfaction des patients et la satisfaction des investigateurs ont été analysées à l’aide d’un modèle aléatoire linéaire généralisé pour des données multinomiales avec le traitement et le temps comme facteurs fixes et le sujet comme facteur aléatoire. L’interaction a été testée et les contrastes d’intertraitement à chaque visite ont été évalués.
Les tests étaient bilatéraux et le niveau de signification était de 0,05. La normalité a été testée par le test de Shapiro-Wilk au seuil de 1%.
Les données de sécurité et de conformité ont été affichées de manière descriptive.
3. Résultats
3.1. Disposition des patients
Au total, 216 patients ont été dépistés dans six centres et 96 patients ne répondant pas aux critères d’inclusion ont été exclus. Cent vingt patients ont été randomisés: 60 patients du groupe D et 60 patients du groupe D / H (population d’ITT et population de sécurité) (Figure 1). Des interruptions précoces de l’étude sont survenues chez trois patients du groupe D et quatre patients du groupe D/H. Six des sept interruptions sont survenues après que les patients aient reçu moins de quatre mois de traitement et ont été considérées comme des écarts majeurs. Par conséquent, la population par protocole était composée de 57 patients du groupe D et de 57 patients du groupe D / H.
3.2. Caractéristiques initiales des patients
Les patients de la population par protocole avaient un âge moyen de 44,4 ans et un indice de masse corporelle (IMC) moyen de 25,9 kg/m2, et 90,4% étaient des femmes (tableau 1). La gravité de la maladie veineuse chronique a été évaluée C1–C3 selon la classification CEAP pour 99,1% des patients. Sur un VAS de 100 mm, l’intensité moyenne des symptômes veineux a été évaluée avec une moyenne de 48,7 mm par les patients. Les données démographiques et cliniques étaient comparables au départ, à l’exception de l’intensité des symptômes veineux (47,1 mm sur VAS pour le groupe D et 50,3 mm pour le groupe D / H;, Test de Mann-Whitney). Il y avait également une légère différence entre les groupes pour la jambe de référence: jambe droite pour 40,4% des patients du groupe D et 57,9% des patients du groupe D / H ().
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VAS: échelle analogique visuelle; S: symptomatique. uNle patient évalué C0 était symptomatique.
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3.3. Efficacité des médicaments à l’étude sur les symptômes de la maladie veineuse chronique
Dans l’analyse par protocole, les symptômes veineux se sont améliorés du point de départ au point final dans les deux groupes d’étude: le changement moyen observé était de -23,8 mm dans le groupe D et de -23,9 mm dans le groupe D/H (tableau 2). Afin de prendre en compte le VAS de base, une analyse de covariance a été réalisée avec le traitement comme effet étudié et le VAS de base comme covariable. Il n’y a pas eu d’interaction (). Les variations moyennes ajustées selon les estimations étaient de -24,9 mm () dans le groupe D et de -22,8 mm () dans le groupe D/H. La limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90% (IC) de la différence ajustée entre le groupe D et le groupe D/H était de +1,0 mm. Comme la limite de non-infériorité était fixée à 20 mm, la non-infériorité () a été démontrée au niveau de signification de 5 %. Ce résultat signifie qu’il y avait 95% de chances que l’amélioration du VAS par rapport à l’inclusion avec 600 mg de diosmine non micronisée (groupe D) soit, au pire, 1 mm inférieure à l’amélioration du VAS par rapport à l’inclusion obtenue avec 900 mg de diosmine micronisée plus 100 mg d’hespéridine.
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Pr: probability; SE: standard error; VAS: visual analog scale.
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La non-infériorité a été confirmée dans l’analyse ITT avec la limite supérieure de l’IC à 90% de la différence ajustée entre le groupe D et le groupe D / H qui atteignait + 1,5 mm.
L’intensité des symptômes veineux (VAS) a diminué de manière significative au mois 2 dans le groupe D par rapport au groupe D / H pour les moyennes ajustées (erreur type (SE)): 31,0 (1,2) contre 35,7 ( 1,2) mm (), respectivement (Figure 2). Au mois 4, les symptômes veineux étaient également moins intenses dans le groupe D par rapport au groupe D / H, mais la signification statistique n’était pas atteinte: 26,3 (1,2) contre 29,7 (1,2) mm (). Au 6e mois, les deux groupes étaient comparables pour les symptômes veineux.
3.4. Capacité à avaler le médicament à l’étude
La difficulté à avaler les comprimés des médicaments à l’étude a été évaluée à l’aide d’un SAV. Le médicament à l’étude était significativement plus facile à avaler dans le groupe D par rapport au groupe D/ H à toutes les visites (figure 3). Ainsi, au mois 6, la moyenne ajustée (SE) de VAS était de 9,4 mm dans le groupe D et de 54,7 mm dans le groupe D/H ().
3.5. Satisfaction globale des investigateurs et des patients
La satisfaction globale des investigateurs était comparable pour les deux médicaments à l’étude. Dans l’ensemble, la satisfaction a été jugée bonne – très bonne au cours de l’étude par une grande majorité de chercheurs: 79,0% dans le groupe D et 76.8% dans le groupe D/H au 6e mois ().
La satisfaction globale des patients était meilleure dans le groupe D par rapport au groupe D / H au mois 2: la satisfaction était jugée bonne – très bonne par 77,2% des patients du groupe D et 50,9% du groupe D / H (). Pour les autres visites aux mois 4 et 6, la satisfaction globale des patients était comparable dans les deux groupes.
3.6. Innocuité
Aucun événement indésirable grave n’a été signalé. Un événement indésirable grave (diarrhée) a été signalé dans le groupe D. Au moins un événement indésirable possiblement ou probablement lié aux médicaments à l’étude a été signalé dans 21 (35.0%) patients du groupe D et 16 (26,7%) patients du groupe D / H. Les effets indésirables les plus fréquents (> 5%) liés au traitement étaient les nausées (13,3% et 20,0% dans le groupe D et le groupe D / H, respectivement), la dyspepsie (16,7% et 6,7%, respectivement), la diarrhée (8,3% et 5,0%, respectivement), les maux de tête (6,7% et 6,7%, respectivement) et les vertiges (6,7% et 3,3 %). %, respectivement).
Deux patients du groupe D et un patient du groupe D/H ont présenté au moins un événement indésirable ayant entraîné l’arrêt du traitement. Ces effets indésirables étaient des palpitations (), des douleurs abdominales (), de la diarrhée () et une dyspepsie () dans le groupe D et des vertiges () et une diminution de poids () dans le groupe D / H (plus d’un événement indésirable pouvait être rapporté par patient).
3.7. L’observance au traitement
L’observance médiane dans la population d’ITT/innocuité était de 98,4 % (intervalle interquartile, 96,8-100) à chaque visite. Seulement deux patients se sont présentés au mois 2 (ils ont été exclus de la population par protocole). La conformité mondiale médiane était de 98,9 % dans les deux groupes pour les populations ITT et par protocole.
4. Discussion
La population incluse dans notre étude était principalement composée de femmes (90,4%) et les patients étaient relativement jeunes avec un âge moyen de 44,4 ans et un IMC de 25,9 kg / m2. Selon les critères d’inclusion, les patients étaient classés C0-C3 (classification CEAP) avec un bon équilibre entre les classes, ce qui signifie qu’ils n’avaient pas de troubles trophiques cutanés ni d’ulcères. Sur un VAS de 100 mm, les patients ont évalué l’intensité des symptômes de base à 48,7 mm.
À 6 mois, la non-infériorité clinique de la diosmine non micronisée à 600 mg par rapport à la diosmine micronisée à 900 mg plus l’hespéridine à 100 mg a été démontrée. Au cours du suivi de 6 mois, l’intensité des symptômes a diminué de manière constante et les valeurs du VAS au mois 6 étaient environ la moitié des valeurs de base. Dans le groupe D, la diminution moyenne des symptômes était significativement plus prononcée au mois 2 que dans le groupe D / H. Cette différence n’était cependant pas cliniquement significative et, pour les visites suivantes, l’intensité moyenne des symptômes atteignait progressivement la valeur moyenne du groupe D / H.
Ce résultat est conforme à ceux des études précédentes comparant l’efficacité thérapeutique des doses quotidiennes de diosmine non micronisée à 600 mg par rapport à la diosmine micronisée à 900 mg et à l’hespéridine à 100 mg. Les améliorations des symptômes de MCV, auto-évaluées par les patients utilisant le VAS, ont été généralement rapides et significatives par rapport à celles de l’inclusion dans les deux groupes de traitement après le traitement. Cependant, ces études étaient exploratoires dans la conception; la durée du traitement était généralement plus courte (28 jours); et les dosages, la population de patients, la gravité de la maladie, le nombre de comprimés (2 comprimés à 500 mg MPFF) ou les formulations galéniques étaient souvent différents, ce qui n’était pas suffisant pour une conclusion définitive sur l’efficacité relative des deux formulations de diosmine.
La meilleure capacité à avaler le médicament à l’étude rapporté dans le groupe D par rapport au groupe D / H est probablement liée à la grande taille du comprimé de diosmine micronisée 900 mg plus hespéridine 100 mg qui ne doit pas être cassé, ouvert ou mâché selon le fabricant. Dans la pratique clinique quotidienne, la dissolution du comprimé dans un verre d’eau est cependant possible, mais avec le risque de sous-dosage. L’acceptabilité des médicaments est un défi dans le traitement à long terme des maladies chroniques telles que les MCV. La facilité d’avaler un médicament par voie orale est un élément important de l’acceptabilité du médicament, et toute stratégie qui améliore l’acceptabilité améliore l’observance du traitement médicamenteux.
La satisfaction globale de l’investigateur était comparable dans les deux groupes d’étude avec un degré élevé pendant tout le suivi. Il y avait néanmoins une tendance à une satisfaction globale de l’investigateur inférieure au mois 2 dans le groupe D / H par rapport au groupe D; lors de la même visite, la satisfaction globale du patient était significativement plus faible dans le groupe D / H (bonne – très bonne pour 50,9% des patients contre 77,2% dans le groupe D;). Ce degré de satisfaction plus faible lors de la première visite après l’initiation du traitement pourrait être lié à la plus faible avalabilité rapportée dans le groupe D/H. On note également qu’une efficacité significativement plus faible a été rapportée dans le groupe D/H par rapport au groupe D lors de la même visite. On pourrait suggérer qu’une plus faible observance pourrait expliquer une plus faible efficacité du médicament à l’étude en raison de la plus faible acceptabilité orale. Cependant, les données sur l’observance du traitement ne soutiennent pas cette hypothèse car l’observance est restée élevée tout au long de l’étude, y compris lors de la visite de 2 mois. Enfin, on ne peut exclure que la difficulté à avaler ait eu un impact négatif sur la perception des symptômes. En effet, il existe une dimension affective de la douleur, notamment chez les patients souffrant de douleurs chroniques, qui pourrait être modulée par une humeur négative ou positive.
L’innocuité était bonne et aucun événement indésirable grave n’a été observé dans les deux groupes, ce qui est conforme aux profils d’innocuité connus des deux médicaments testés. Les structures chimiques de la diosmine et de l’hespéridine sont très similaires. Au dosage testé, la différence attendue en termes d’exposition systémique à la diosmine entre le produit contenant de la diosmine micronisée et le produit contenant de la diosmine pure ne s’est pas traduite par une différence en termes de sécurité. Un seul événement indésirable grave (diarrhée) a été signalé dans le groupe D. Selon le Résumé des caractéristiques du produit du produit étudié en diosmine pure non micronisée (Flebodia®), la possibilité de troubles digestifs mineurs conduisant rarement à l’arrêt du traitement est rapportée. Le résumé des caractéristiques du produit du produit étudié par la diosmine micronisée et l’hespéridine (Daflon®) signale également des troubles digestifs mineurs comme événements indésirables courants. Dans la grande étude française de Cazaubon et al. parmi les 1442 patients ayant reçu 600 mg de diosmine non micronisée une fois par jour (suspension buvable ou comprimé), seuls 22 patients ont présenté des événements indésirables avec un lien avec le médicament à l’étude non exclu (troubles digestifs); 6 patients (0,4%) ont interrompu l’étude. Le taux plus élevé d’événements indésirables rapportés dans notre étude pourrait être lié à la durée de traitement de 6 mois (contre un mois dans l’étude de Cazaubon et al.).
Les points forts de cette étude sont principalement le plan comparatif en tête-à-tête, la dissimulation d’allocation, la durée de l’étude de 6 mois, le grand nombre de patients, et leur évaluation dans le contexte d’un plan de non-infériorité. En effet, l’évaluation de la non-infériorité est très exigeante en termes de suivi du patient et d’adhésion au protocole. Seuls six patients sur 120 présentaient des écarts de protocole majeurs, et les analyses par protocole et ITT étaient concordantes, assurant ainsi la robustesse des conclusions. De plus, le critère d’évaluation principal était un VAS qui, comme décrit dans l’analyse Cochrane de Martinez-Zapata et al. , a été utilisé dans de nombreux essais pour évaluer l’efficacité des phlébotoniques sur les symptômes des MCV.
Cependant, bien que bien menée, cette étude présente certaines limites. C’était aveugle pour les patients mais pas pour les enquêteurs. La réalisation d’un essai en double aveugle aurait nécessité deux comprimés placebo pour chaque patient de même taille et de même aspect que le verum. Dans ce cas, chaque patient aurait avalé deux comprimés (dont un gros) et l’acceptabilité n’aurait pas pu être comparée. Le biais lié à l’absence de double aveuglement a probablement été limité puisque le critère d’évaluation principal a été évalué par des patients ignorant le nom des médicaments. Une autre limitation de l’étude est l’absence d’un bras placebo. Il peut être acceptable pour une étude de non-infériorité lorsque des essais antérieurs ont déjà démontré que le produit de référence a un effet de grande amplitude par rapport au placebo. En ce qui concerne les phlébotoniques, il est reconnu que l’effet placebo explique une partie significative de leur efficacité dans les MCV. Cependant, le but de la présente étude n’était pas d’établir l’effet « spécifique” d’un médicament phlébotonique bien établi mais de comparer deux médicaments pour leur effet clinique global et en tenant également compte de leur acceptabilité.
5. Conclusion
En conclusion, la non-infériorité clinique de la diosmine 600 mg non micronisée par rapport à la diosmine 900 mg micronisée plus l’hespéridine 100 mg a été démontrée avec une acceptabilité en faveur de la diosmine 600 mg non micronisée. La durée de l’étude (6 mois) a atteint la durée minimale de traitement recommandée au Brésil pour le produit micronisé diosmine 900 mg plus hespéridine 100 mg étudié dans une population de patients atteints de MCV. Ces résultats suggèrent qu’une dose unique de diosmine pure de 600 mg et non micronisée n’est pas moins efficace qu’une dose de 900 mg de diosmine micronisée censée rendre la diosmine beaucoup plus biodisponible et efficace. De plus, la prise de médicaments était plus facile pour le comprimé de diosmine 600 mg seul, ce qui pourrait probablement améliorer l’observance du traitement qui est difficile dans les MCV comme dans d’autres maladies chroniques. Des études supplémentaires sur des populations de patients plus importantes peuvent être nécessaires pour confirmer les résultats actuels et clarifier la relation entre la dose quotidienne de diosmine, les quantités absorbées de métabolites actifs de la diosmine et la perception des résultats cliniques par les patients.
Disponibilité des données
Les données dérivées à l’appui des résultats de cette étude sont disponibles auprès de l’auteur correspondant (MG) sur demande.
Conflits d’intérêts
I.B. et F.V. sont employés par le Laboratoire Innotech International. Tous les autres auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflit d’intérêts qui pourrait être perçu comme portant atteinte à l’impartialité de la recherche rapportée.
Les contributions des auteurs
I.B. et F.V. ont participé à la conception de l’étude, à la décision de publication et à l’approbation du manuscrit final.
Remerciements
Les auteurs tiennent à remercier Silvia Maciel, Aline Sitnoveter et Alessandra Santos pour leur soutien. L’étude a été financée par le Laboratoire Innotech International.