Les étudiants en médecine apprennent depuis plus de 100 ans qu’il existe au moins deux types de dépôts pathologiques de phosphate de calcium dans la paroi artérielle, à savoir la calcification de l’intima et la calcification du milieu. La communauté médicale a pris l’habitude de faire cette distinction depuis la description initiale, en 1903, par le pathologiste allemand Johann Georg Mönckeberg, à la Faculté de médecine de l’Université de Strasbourg, de la calcification des médias artériels, une entité pathologique appelée d’après lui « médiasclérose de Mönckeberg” ou « médiacalcinose de Mönckeberg” (1). Depuis lors, ce type de calcification a été considéré comme différent de celui de l’intima. Dans ce dernier cas, les cristaux de phosphate de calcium sont situés dans les lésions riches en cholestérol caractéristiques de l’athérosclérose.

Mönckeberg s’est-il trompé ? Cette hypothèse difficile a récemment été formulée par McCullough (Divisions de Cardiologie, Néphrologie, Nutrition et Médecine préventive, Hôpital William Beaumont, Royal Oak, MI; communication personnelle, 3 octobre 2007) lors d’une réunion d’experts des troubles osseux et minéraux associés à une maladie rénale chronique, à la surprise des autres membres du groupe de travail. De toute évidence, les techniques modernes de coloration des tissus et les outils cellulaires et moléculaires développés pour l’analyse de la structure normale de la paroi vasculaire et de ses modifications dans divers états pathologiques n’étaient pas disponibles pour les pathologistes au début du 20e siècle. De plus, il n’est pas facile de se débarrasser des définitions et classifications établies, et encore moins des dogmes, d’autant plus lorsqu’ils ont plus de 100 ans. N’oublions pas que pour briser les dogmes, l’ouverture d’esprit est également une condition préalable importante. Nous avons tous à l’esprit des dogmes de longue durée en médecine, qui se sont finalement révélés partiellement incorrects ou totalement erronés. Les postulats de Koch, à savoir les quatre critères conçus pour établir une relation de causalité entre un microbe causal et une maladie, peuvent servir d’exemple pour changer les dogmes (2). Il est admis à l’heure actuelle que l’accomplissement des quatre postulats n’est plus nécessaire pour démontrer la causalité. La découverte d’Helicobacter pylori par les chercheurs australiens Marshall et Warren est un autre exemple instructif d’un dogme déchu (3). Lorsque Marshall a suggéré pour la première fois au début des années 1980 que les ulcères d’estomac étaient causés par cet agent infectieux, il a failli se moquer de la scène lors d’une conférence internationale sur les maladies infectieuses. Le dogme était alors que les ulcères peptiques étaient d’origine endogène, souvent liée au stress et qu’aucune bactérie ne pouvait survivre dans l’environnement acide gastrique hostile. Marshall et Warren ont remporté le prix Nobel de médecine 2005 pour leur découverte faite 25 ans plus tôt. Un autre exemple instructif, plus dans le domaine d’intérêt du présent débat, est la découverte par Ed Brown et feu Steven C. Hebert en 1993 de l’existence d’un récepteur de détection du calcium et de la démonstration que le calcium extracellulaire peut se lier à ce récepteur et l’activer (4). La théorie dominante était alors qu’il n’y avait pas de récepteurs capables de détecter les cations extracellulaires pour induire des voies de signalisation transcellulaires.

Cependant, toutes les définitions et classifications, qu’elles soient à la hauteur d’un dogme ou non, ne deviennent pas nécessairement obsolètes à un moment donné. Beaucoup d’entre eux n’ont jamais été remis en cause. Citons à titre d’exemple des états de carence en hormones, en vitamines ou en nutriments, qui conduisent à des entités pathologiques définies de longue date, telles que le diabète, l’hypothyroïdie, le scorbut, le rachitisme / ostéomalacie ou l’anémie, respectivement. Il en va de même pour la forte association de certaines maladies monogéniques avec des modifications ou délétions de gènes uniques. Pourtant, nous savons que l’expression phénotypique d’un même défaut génétique peut varier entre et même au sein des familles, parfois à un degré surprenant.

Les défis des théories établies sont souvent rafraîchissants. Ils peuvent stimuler de nouvelles recherches sur des questions apparemment réglées et conduire à de nouvelles découvertes. Cependant, ils peuvent également éventuellement s’avérer trompeurs et inappropriés.

Qu’en est-il de la calcification artérielle dans les maladies rénales chroniques? Ces dernières années, nous avons progressivement abandonné le concept de processus entièrement passif en association avec un produit élevé en calcium × phosphore dans le compartiment de liquide extracellulaire au profit de celui d’un processus activement régulé, avec de nombreux acteurs et contre-acteurs sur et en coulisses, y compris un possible dialogue croisé entre l’os et le vaisseau (5-8). La calcification peut se produire dans tous les types d’artères, à la fois les grandes du type élastique et les plus petites du type musculaire. L’emplacement et le degré de calcification vasculaire dépendent beaucoup de la maladie sous-jacente. Chez les patients présentant des stades avancés de maladie rénale chronique, les grandes et les petites artères se calcifient fréquemment. Les aspects typiques des rayons X simples montrent soit une distribution inégale considérée comme caractéristique de la calcification de l’intima en association avec l’athérosclérose, soit une distribution de type pipeline attribuée à la calcification du milieu (9,10). Cependant, chez de nombreux patients atteints d’insuffisance rénale terminale, sinon la majorité d’entre eux, les deux processus se développent en parallèle.

En regardant de plus près les nombreuses branches du grand arbre vasculaire, nous nous rendons compte que ses ramifications n’ont pas toutes été créées égales. Bien que tous puissent se calcifier, seuls certains d’entre eux développent une athérosclérose, y compris les artères coronaires, l’aorte et les artères de l’abdomen et des membres inférieurs. En revanche, d’autres semblent relativement ou entièrement résistants au processus athéromateux, tels que les artères des membres supérieurs. Les modèles de susceptibilité à l’athérosclérose sont fortement influencés par les différences intrinsèques des cellules composant le système vasculaire à différents endroits (11). La diversité des lignées de cellules musculaires lisses semble être un déterminant important des propriétés uniques des cellules de la paroi artérielle trouvées à différents sites anatomiques (12). D’intérêt pour la présente discussion, la faible propension des artères brachiales, radiales et ulnaires à l’athérosclérose ne va pas en parallèle avec les calcifications parfois étendues observées à ces emplacements vasculaires.

La calcification des milieux peut être induite expérimentalement chez des animaux assez résistants à l’athérosclérose, tels que diverses souches sauvages de rats et de souris, en créant une insuffisance rénale chronique et en alimentant des quantités pharmacologiques de vitamine D ou de ses dérivés. Ainsi, il apparaît que la calcification des milieux peut se produire en l’absence d’intima calcification et d’athérosclérose, du moins chez l’animal expérimental. La question de savoir si cela est également vrai pour la condition humaine est l’objet du présent débat. Il est à noter que le dépôt de calcium dans le milieu n’est pas non plus une condition homogène. Ainsi, l’hydroxyapatite est le minéral prédominant dans la calcification médiale artérielle diabétique, mais dans la toxicité de la vitamine D, c’est la whitlockite (13).

Enfin, on pense que la pertinence clinique de la calcification de l’intima est différente de celle de la calcification du milieu. Alors que la calcification de l’intima semble contribuer à la vulnérabilité de la plaque, peut-être de manière biphasique, la calcification du milieu contribue à la rigidité vasculaire, ce qui, à son tour, augmente la vitesse de l’onde de pouls pour diminuer la pression artérielle diastolique et augmenter la pression artérielle systolique (14). D’un point de vue pronostique, la distinction entre calcification de l’intima et du média semble également utile. London et coll. ont montré, à l’aide d’une échographie artérielle, que les patients sous hémodialyse d’entretien avec calcification de l’intima prédominante présentent un risque relatif de mortalité plus élevé que ceux avec calcification du milieu prédominante, dont le risque relatif est à son tour beaucoup plus élevé que chez ceux sans calcification (10). Le problème chez les patients, cependant, est qu’une distinction claire entre la calcification de l’intima et du milieu est impossible avec les techniques d’imagerie non invasives actuellement disponibles. Seule l’analyse au microscope optique des échantillons de vaisseaux prélevés lors d’une intervention chirurgicale ou post-mortem permet cette distinction à condition que des méthodes de coloration appropriées soient utilisées. Le problème s’aggrave encore si l’on considère le fait que la plupart des patients adultes atteints d’une maladie rénale chronique souffrent à la fois de calcification de l’intima et du médium.

Telles sont les principales raisons du présent débat. Voyons maintenant les arguments avancés pour et contre la distinction établie entre médium et intima calcification, et espérons que le lecteur aura une meilleure compréhension de cette question après avoir soigneusement pesé le pour et le contre mis en avant par les deux experts.

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