Introduction

Les répétitions en tandem courtes (STR) sont de courtes séquences répétées d’ADN (2-6 pb) qui représentent environ 3 % du génome humain (Lander et al., 2001). Le nombre d’unités répétées est très variable selon les individus, ce qui offre un pouvoir de discrimination élevé lorsqu’il est analysé à des fins d’identification. Il est largement admis que les STR sont de nature non codante et ne sont donc pas impliquées dans l’expression des gènes (Tautz et Schlotterer, 1994; Ramel, 1997; Butler, 2006; Biscotti et al., 2015). Il existe cependant de plus en plus de preuves que des séquences d’ADN non codantes telles que les STR peuvent être impliquées dans la régulation des gènes via divers mécanismes, étant donc associées au phénotype (Sawaya et al., 2013; Chen et coll., 2016).

Les premiers marqueurs STR utilisés dans les cas médico—légaux ont été sélectionnés en 1994 par le Forensic Science Service (FSS) au Royaume-Uni pour un système d’amplification quadruplex composé de quatre tétranucléotides STRs-TH01, vWA, FES/FPS et F13A1 (Kimpton et al., 1994). Ces marqueurs ont été jugés appropriés pour l’amplification par PCR en raison de leurs séquences répétées simples et de leur propension à afficher des allèles régulièrement espacés différant de quatre bases; cependant, le système quadruplex n’offrait pas un niveau élevé de discrimination. En 1997, le Federal Bureau of Investigation (FBI) a nommé 13 locus STR autosomiques pour constituer le cœur du Système d’index ADN combiné (CODIS), une base de données composée de profils fournis par des laboratoires médico-légaux fédéraux, étatiques et locaux. Deux des marqueurs initialement sélectionnés par la FSS (vWA et TH01) ont été inclus dans l’ensemble de CODIS de base, tandis que FES / FPS et F13A01 ont finalement été rejetés en raison de faibles niveaux de polymorphisme. L’ensemble de base a été examiné en 2010 et sept DOD supplémentaires ont été mises en œuvre à compter du 1er janvier 2017. La majorité des trousses de profilage ADN disponibles dans le commerce sont fabriquées pour inclure les locus principaux CODIS STR (Butler, 2006). Conformément à la Loi de 1994 sur l’identification par ADN, le CODIS est lié par des protocoles stricts de protection de la vie privée, en ce sens que les échantillons d’ADN stockés et les analyses ultérieures sont utilisés strictement à des fins d’identification des forces de l’ordre. La Loi de 2000 sur l’élimination de l’arriéré d’analyse de l’ADN réaffirme que les marqueurs utilisés pour les applications médico-légales ont été spécifiquement sélectionnés parce qu’ils ne sont pas connus pour être associés à des traits physiques ou des caractéristiques médicales connus.

Les marqueurs proposés pour le CODIS ont été spécifiquement choisis en raison de leur emplacement dans des régions non codantes du génome; cependant, les affirmations selon lesquelles les régions non codantes ne jouent aucun rôle fonctionnel ont été contestées ces dernières années (Cole, 2007; Kaye, 2007; Sarkar et Adshead, 2010). Il existe de plus en plus de preuves qu’il peut y avoir des associations entre certains allèles STR et des conditions médicales (von Wurmb-Schwark et al., 2011; Meraz-Rios et coll., 2014). Cela ne doit pas être confondu avec les situations où les allèles ou les locus sont diagnostiques pour des conditions médicales (par exemple, la trisomie). De plus, il est possible de déduire l’ascendance biogéographique (BGA) des DOD médico-légales (Graydon et al., 2009; Algee-Hewitt et coll., 2016) avec des enquêteurs utilisant des données DOD spécifiques à la population comme renseignements pour guider les demandes de renseignements (Lowe et al., 2001). La BGA est corrélée avec certains phénotypes tels que la couleur des yeux bleus chez les Européens (Gettings et al., 2014) et une couleur de peau plus claire avec une distance croissante de l’équateur (Relethford, 1997). Cependant, le génotype STR en soi n’est pas directement responsable du phénotype BGA et est principalement associé au BGA à la suite d’une dérive génétique (car les STR à usage médico-légal ont été sélectionnées pour présenter un équilibre de Weinberg rustique). Dans le cas où des marqueurs CODIS seraient à l’avenir liés à une condition médicale ou à un trait physique, l’analyse de l’échantillon d’ADN doit toujours être utilisée uniquement à des fins d’identification conformément à la Loi sur l’identification ADN de 1994.

Katsanis et Wagner (2013) ont évalué 24 loci CODIS pour les associations phénotypiques, mais n’ont trouvé aucune preuve à l’appui de la divulgation d’informations biomédicalement pertinentes. Par exemple, malgré le fait que le locus TH01 était associé à jusqu’à 18 traits: de l’alcoolisme à l’ataxie spinocérébelleuse, les auteurs affirment que l’association avec ces traits n’implique pas nécessairement que les génotypes individuels sont responsables ou prédictifs d’un trait particulier. Suite à cela, une déclaration publiée par le Groupe de travail scientifique sur les Méthodes d’analyse de l’ADN (2013) a réaffirmé que, bien que d’autres découvertes puissent être faites à l’avenir, la compréhension actuelle est que les loci CODIS ne révèlent aucune information au-delà de l’identité. À ce jour, une seule DOD n’a pas été prise en compte comme marqueur utilisé dans les tests d’identité humaine (Szibor et al., 2005). Le locus humara STR est situé dans une région codante sur le chromosome X et a été lié à la dystrophie musculaire. L’HumARA est une répétition de trinucléotides et ceux-ci sont connus pour être plus sujets aux expansions causant des maladies que les répétitions de tétranucléotides (Orr et Zoghbi, 2007; Castel et al., 2010; Hannan, 2018).

Matériaux et méthodes

Une recherche systématique de la littérature a été menée dans trois bases de données (Web of Science, PubMed et Google Scholar) entre août et décembre 2018. Les études sur les données de population, les études sur la fréquence des allèles, les études de validation, les développements techniques, les rapports de cas uniques, les analyses de mutations, l’identification des allèles hors échelle, les études sur la perte d’hétérozygotie et les caractérisations des locus ont été exclues. Des documents supplémentaires ont été localisés en faisant référence à des études pertinentes ou similaires. Suite à la recherche documentaire, chaque STR a été analysée dans le Navigateur génomique de l’Université de Californie à Santa Cruz (UCSC) (Assemblage humain GRCh38 / hg38) en utilisant les pistes suivantes: Cartographie et Séquençage – Position de base – dense; Marqueurs STS — complets, Prédiction des gènes et des gènes – GENCODE v29 – complet; NCBI RefSeq – pack, Phénotype et Littérature – Allèles OMIM – complets; OMIM Pheno Loci – complets; Gènes OMIM – complets; Variantes HGMD – complètes; Catalogue GWAS – complet, Régulation – Régulation de CODAGE – spectacle; Éléments de fonctions RefSeq – complets, Variation – SNPs commun (151) – complet; FlaggedSNPs (151) — complet, Répétitions – Microsatellite – complet; Répétitions simples – complètes. Les DOD étudiées comprenaient les 20 loci de base CODIS utilisés par le FBI, trois loci supplémentaires actuellement utilisés en Australie (Penta E, Penta D, D6S1043) et SE33 qui est une STR de base dans la base de données nationale allemande et a ensuite été intégrée à plusieurs kits européens.

Résultats et discussion

Au total, 57 études d’association provenant de trois bases de données répondaient à nos critères d’inclusion : un lien rapporté entre un gène inclusif STR et un phénotype et une analyse statistique rapportant une valeur p inférieure à 0,05. Cinquante traits uniques ont été identifiés parmi les 24 marqueurs (Tableau supplémentaire 1). La schizophrénie était le trait le plus fréquemment décrit avec un total de 11 études rapportant des données sur 14 polymorphismes différents potentiellement associés à huit loci. Deux articles distincts ont étudié la fréquence allélique chez les personnes qui ont tenté de se suicider et ont rapporté une fréquence significativement plus élevée parmi 10 allèles différents de sept locus médico-légaux. Le STR TH01 intronique a eu le plus grand nombre d’études avec 26 rapports décrivant 27 traits potentiellement liés à 40 génotypes différents. Cinq de ces études étudiaient un lien avec la schizophrénie, signalant cinq polymorphismes possiblement associés à la maladie. Aucune étude associant des allèles ou des génotypes au phénotype n’a été trouvée pour Penta E, Penta D, D3S1358, SE33 ou D10S1248; cependant, une étude de Shi et al. (2012) ont étudié la méthode de diagnostic du syndrome de Down en testant une trisomie au locus Penta D situé sur le chromosome 21. De même, six des 10 articles inclus pour D21S11 étudiaient l’efficacité du marqueur dans les tests génétiques pour le syndrome de Down.

Parmi les 57 articles proposant une association entre une STR médico-légale et un phénotype, aucun d’entre eux n’a confirmé qu’un génotype particulier était uniquement responsable d’un phénotype. Bien que 13 des STR soient situées dans un gène fonctionnel, il n’y avait aucune entrée dans la base de données en ligne sur l’héritage mendélien chez l’Homme (OMIM) reliant des régions incluant les STR de ces gènes à une maladie. Un résultat remarquable est le nombre d’études signalant une association entre un phénotype avec des polymorphismes au locus TH01.

TH01

TH01 est situé dans le premier intron du gène de la tyrosine hydroxylase (TH) et est généralement caractérisé par le motif de répétition n ou alternativement par le motif n, selon la nomenclature des brins supérieurs de GenBank. TH est l’enzyme limitant la vitesse impliquée dans la biosynthèse des catécholamines, de la dopamine, de l’épinéphrine et de la noradrénaline. Les catécholamines agissent à la fois comme des neurotransmetteurs et des hormones qui aident à maintenir l’homéostasie (Eisenhofer et al., 2004). En tant que tel, une relation solide a été rapportée dans la littérature (Eisenhofer et al., 2004; Ng et coll., 2015) entre les variations de l’expression de la TH et le développement de maladies neurologiques, psychiatriques et cardiovasculaires.

Études antérieures (McEwen, 2002; Antoni et al., 2006; Bastos et coll., 2018) ont montré que des niveaux accrus d’épinéphrine et de noradrénaline sont exprimés chez les personnes souffrant de stress aigu ou chronique. Wei et coll. (1997) ont constaté que les individus porteurs de l’allèle TH01-9 présentaient les niveaux les plus élevés de noradrénaline sérique parmi une population d’adultes sains non apparentés, tandis que les porteurs de l’allèle TH01-7 présentaient les niveaux les plus faibles. Barbeau et coll. (2003) ont étudié la relation entre le nombre de répétitions TH01 et les paramètres hémodynamiques chez les sujets au repos et en réponse à des facteurs de stress appliqués. Les résultats de cette étude indiquent que les allèles 6 et 9,3 TH01 sont associés à une diminution des réponses hémodynamiques au stress, offrant un effet protecteur aux individus porteurs de ces allèles. Les porteurs de l’allèle TH01-6 présentaient une réactivité de fréquence cardiaque plus faible lorsqu’ils étaient exposés à des facteurs de stress avec l’âge que ceux sans l’allèle TH01-6. De plus, les individus porteurs de TH01-9.3 n’a montré aucune augmentation de la pression artérielle systolique en réponse au stress, alors que ceux qui ne possédaient pas l’allèle TH01-9.3 ont démontré une augmentation significative de la réactivité de la pression artérielle systolique avec l’âge. Inversement, l’allèle TH01-7 s’est avéré préjudiciable à la pression artérielle chez les personnes ayant un indice de masse corporelle (IMC) plus élevé. Les sujets porteurs de TH01-7 présentaient une pression artérielle systolique au repos plus élevée à mesure que l’IMC augmentait et une réactivité accrue de la fréquence cardiaque en réponse à des facteurs de stress avec une augmentation de l’IMC.

Le TH01-7 était également significativement plus répandu chez les patients sujets à la dépression (Chiba et al., 2000). L’allèle TH01-8 a été trouvé plus fréquemment chez les tentatives de suicide (Persson et al., 1997), des personnes souffrant de dépression (Serretti et al., 1998), et les personnes atteintes d’un trouble délirant (Morimoto et al., 2002). Persson et coll. (2000) ont étudié l’influence du nombre de répétitions TH01 sur 30 dimensions de la personnalité. Les sujets possédant l’allèle TH01-8 ont obtenu un score plus élevé dans les facettes du névrotisme, avec des différences significatives observées entre les individus affichant de la colère, de l’hostilité et de la vulnérabilité (Persson et al., 2000), par rapport aux porteurs d’allèles non TH01-8. Neuf répétitions au locus TH01 ont été associées à un trouble délirant (Morimoto et al., 2002) et extraversion (Tochigi et al., 2006). De plus, Yang et al. (2011) ont mené un certain nombre d’études d’association en Chine et ont rapporté que la fréquence de TH01-9.3 était plus élevé chez les personnes présentant un comportement suicidaire, et TH01-10 était significativement surreprésenté chez les personnes manifestant un comportement violent, y compris les agressions sexuelles (Yang et al., 2010) et chez les hommes ayant un comportement violent impulsif (Yang et al., 2013). TH01 a également été lié à divers états pathologiques tels que la schizophrénie (Jacewicz et al., 2006b), prédisposition au paludisme (Gaikwad et al., 2005; Alam et coll., 2011), syndrome de mort subite du nourrisson (SMSN) (Klintschar et al., 2008; Courts et Madea, 2011) et la maladie de Parkinson (Sutherland et al., 2008).

Comme mentionné précédemment, TH catalyse la conversion de la tyrosine en lévodopa (L-DOPA) qui est ensuite convertie en dopamine. La dopamine peut être convertie en noradrénaline et en épinéphrine. Des expériences in vitro ont déjà démontré que TH01 peut réguler la transcription du gène TH, en montrant un effet de silençage quantitatif (Albanèse et al., 2001). Les allèles TH01 inhibent la transcription proportionnellement au nombre de répétitions. Étant donné que tant de fonctions vitales dépendent de la présence de dopamine et de ses métabolites (Wei et al., 1997; Meiser et coll., 2013), des dysfonctionnements des voies dopaminergiques ont été associés au développement de nombreuses maladies psychologiques (Meiser et al., 2013), et dans cette revue, TH01 était en grande partie liée à la schizophrénie (Kurumaji et al., 2001) et la maladie de Parkinson (Meiser et al., 2013). Les allèles TH01-9,3 et TH01-10, plus longs, qui devraient produire moins de dopamine, ont été trouvés plus fréquemment chez les individus présentant des traits indiquant un dysfonctionnement dopaminergique tel qu’un comportement violent impulsif (Yang et al., 2013), les agressions sexuelles (Yang et coll., 2010), et la dépendance (Sander et al., 1998; Anney et coll., 2004).

Des associations contradictoires ont été observées entre TH01 et certains phénotypes. Par exemple, De Benedictis et al. (1998) ont signalé une association significative de > 9 répétitions TH01 avec longévité chez les centenaires italiens masculins. Au contraire, von Wurmb-Schwark et al. (2011) n’ont pas pu reproduire ce résultat en utilisant le même plan d’étude sur une population allemande, tout comme Bediaga et al. (2015) n’ont pas non plus été en mesure de confirmer une association dans une population du nord de l’Espagne. De même, il existe des rapports contradictoires sur l’association de TH01-9.3 avec les PEID dans l’ensemble des populations européennes. En 2008, Klintschar et coll. (2008) ont constaté que la fréquence de l’allèle TH01-9.3 était significativement plus élevée chez les patients SMSN que chez les témoins dans une population allemande. Cette association a été confirmée par les tribunaux et Madea (2011). Au contraire, Studer et al. (2014) n’ont pas pu reproduire ce résultat dans une population suisse. D’autres études d’association basées sur la population sont nécessaires pour confirmer l’existence d’associations entre TH01 et ces phénotypes.

Aucune des études portant sur TH01 n’a identifié aucun des génotypes associés comme étant responsable de la maladie; par conséquent, les associations mentionnées ne doivent être considérées que comme possibles ou potentielles. Bon nombre des caractères associés à TH01 sont multifactoriels, ce qui signifie qu’ils sont affectés à la fois par les gènes et par l’environnement, comme dans le cas de la maladie de Parkinson (Meiser et al., 2013) et la schizophrénie (Zhuo et al., 2019).

Associations potentielles d’autres marqueurs STR

La schizophrénie est un trouble de santé mentale héréditaire complexe caractérisé par des délires, des hallucinations et une altération de la cognition sociale. Il est entendu que la schizophrénie est polygénique et que les allèles qui accablent la maladie sont répartis sur plusieurs locus (Giusti-Rodríguez et Sullivan, 2013; Zhuo et al., 2019). Conformément à cette notion, notre étude a révélé que la schizophrénie était associée au plus grand nombre de DOD: FGA, TH01, vWA, D2S441, D2S1338, D8S1179, D16S539 et D18S51. Une étude (Jacewicz et al., 2006a) ont constaté que les répétitions plus longues chez les patients D18S51 et D2S1338 étaient significativement plus fréquentes chez les patients que chez les témoins. Cette tendance est cohérente avec l’expansion des répétitions de trinucléotides dans d’autres troubles psychiatriques majeurs. Bien que la complexité inhérente à la maladie ait posé un défi aux chercheurs, les anomalies des neurotransmetteurs ont longtemps été reconnues comme un facteur contributif majeur dans la pathogenèse de la schizophrénie (Mäki et al., 2005; Modai et Shomron, 2016).

Les mutations génétiques à elles seules ne suffisent pas à déclencher l’apparition et le développement de la schizophrénie; par conséquent, d’autres recherches sont nécessaires pour explorer comment les facteurs de risque génétiques interagissent avec les facteurs de risque environnementaux dans le développement, l’apparition et la progression de la maladie.

La thromboembolie veineuse (TEV) est un trouble défini par la survenue d’une thrombose veineuse profonde et / ou d’une embolie pulmonaire. La fVW est une glycoprotéine qui joue un rôle dans l’adhésion plaquettaire pendant la coagulation; par conséquent, il est entendu que les altérations des taux sériques de fVW peuvent contribuer aux troubles de la thrombose (Laird et al., 2007). Meraz-Rios et coll. (2014) ont constaté que vWA-18, TPOX-9 et TPOX-12 étaient observés plus fréquemment chez les personnes atteintes de thrombose veineuse dans la population métisse mexicaine. De plus, vWA et TPOX ont été associés à la leucémie myéloïde chronique (Wang et al., 2012).

Les trisomys

Le syndrome de Down, ou trisomie 21, peut être diagnostiqué par la présence d’un troisième allèle au chromosome 21. Cette trisomie peut être présente à n’importe quel marqueur polymorphe trouvé sur le chromosome 21, et plusieurs études évaluent l’utilisation de D21S11 et de Penta D comme marqueurs efficaces dans la détection du syndrome de Down (Yoon et al., 2002; Liou et coll., 2004; Shi et coll., 2012; Guan et coll., 2013). De même, D18S51 et D13S317 peuvent être utilisés comme marqueurs génétiques pour diagnostiquer la présence du syndrome d’Edwards (Trisomie-18) et du syndrome de Patau (Trisomie-13), respectivement. Les trisomys sont un exemple d’association causale, car tous les individus possédant trois chromosomes seront affectés. Bien que la présence d’un allèle supplémentaire aux chromosomes 13, 18 ou 21 ne révèle pas une condition médicale inconnue du donneur, elle fournit des informations supplémentaires identifiables aux enquêteurs.

Cancer

Des DOD médico-légales ont été utilisées comme marqueurs génétiques dans plusieurs études pour dépister les allèles liés au cancer. Hui et al. (2014) ont constaté que deux paires d’allèles (D8S1179-16 avec D5S818-13 et D2S1338-23 avec D6S1043-11) étaient plus fréquentes chez les patients atteints de cancer gastrique. En outre, une étude en provenance de Chine a identifié une association significative entre les allèles homozygotes à D6S1043 et un risque accru de cancer invasif du col de l’utérus (Wu et al., 2008). La perte d’hétérozygotie (LOH) est une mutation génétique qui entraîne la perte d’une copie d’un gène hétérozygote, entraînant souvent un cancer dû à la perte de gènes suppresseurs de tumeurs fonctionnels. La LOH dans différents tissus cancéreux a été observée dans un certain nombre de loci médico-légaux tels que CSF1PO, FGA, vWA, D3S1358, D5S818, D8S1179, D13S317 et D18S51 chez des patients atteints d’un cancer du larynx (Rogowski et al., 2004). La LOH peut modifier les résultats d’un profil d’ADN et doit être prise en considération dans les cas où seul le tissu cancéreux est disponible pour analyse (Peloso et al., 2003; Zhou et coll., 2017).

Qi et coll. (2018) ont mené une étude sur la possibilité d’utiliser des marqueurs génétiques plutôt que des gènes apparentés pour dépister la prédisposition au cancer du poumon et du foie. Cette étude a utilisé des marqueurs CODIS pour examiner la théorie de l’apparition programmée qui émet l’hypothèse que l’apparition d’une maladie chronique est indépendante de l’âge et peut plutôt dépendre d’un schéma d’apparition programmée. Les résultats ont montré une différence significative dans l’occurrence du cancer du poumon entre ceux qui portaient l’allèle D18S51-20 et ceux qui n’en portaient pas, et l’incidence du cancer du foie entre ceux qui portaient les allèles D21S11-30.2 et D6S1043-18 et ceux qui n’en portaient pas. Bien que ces résultats démontrent que des marqueurs CODIS sont utilisés pour prédire la prédisposition d’un individu au cancer, il existe un grand nombre de gènes liés au cancer dans le génome; par conséquent, le risque de violation de la confidentialité génétique avec ces informations reste faible.

STR Y et X

Le chromosome Y a accumulé des gènes d’avantage masculin et de fertilité (Lahn et Page, 1997; Graves, 2006) et il est donc possible que les phénotypes associés à la masculinité soient associés à des STR Y. Les phénotypes liés à l’X (à la suite de gènes récessifs sur le chromosome X) sont plus répandus chez les mâles (car il n’y a pas d’homologue dominant du chromosome Y), de sorte qu’il peut également y avoir des associations avec les STR X. En fait, il a été récemment démontré que les gènes liés à l’X influencent la fertilité masculine et le sex-ratio de la progéniture chez la souris (Kruger et al., 2019).

Association par rapport à la causalité

L’association d’une STR avec un trait ou une maladie ne permet pas de déduire la causalité. De plus, certains allèles semblent avoir des effets opposés: l’allèle TH01 9.3 peut aider au stress (Zhang et al., 2004) mais a également un lien potentiel avec le suicide (Persson et al., 1997; Yang et coll., 2011). Une variante génétique est considérée comme causale lorsqu’on sait que la présence de la variante produira un effet qui à son tour provoque une maladie (Hu et al., 2018). Aucune des associations rapportées dans cette étude n’offre de preuve de causalité (à l’exception des trisomys), elles proposent plutôt une relation générale entre certaines DOD utilisées dans des applications médico-légales et un phénotype. Ces relations peuvent également s’expliquer par des variables confusionnelles, des biais ou par hasard dans les cas où une découverte significative ne peut être reproduite par une autre étude. En fait, cette revue pourrait être considérée comme le reflet de la soi-disant « crise de réplication” plus large en science (Schooler, 2014). Bon nombre des études rapportées dans la présente revue n’ont peut-être pas suffisamment atténué le « problème des comparaisons multiples” où un certain nombre de comparaisons seront significatives par hasard. En fixant notre seuil de valeur p à 0,05, nous courons le risque que 5% des résultats significatifs soient significatifs par hasard.

Bon nombre des caractères qui peuvent être prédits par l’analyse génétique sont le résultat d’interactions épistatiques entre les gènes et les facteurs environnementaux. En considérant les associations dans cette revue, il n’est pas raisonnable de suggérer qu’un individu possédant l’allèle le plus fréquemment observé associé à un trait exprimera un phénotype spécifique. Il existe de nombreux mécanismes sous-jacents impliqués dans le développement de maladies complexes et bien que le risque que les DOD médico-légales révèlent des informations médicales révélatrices soit minime, la présence d’un allèle particulier peut indiquer un potentiel ou un risque accru pour un phénotype.

Mécanismes moléculaires

Bien qu’il reste vrai que les marqueurs médico-légaux sont situés dans des régions non codantes, il existe de plus en plus de preuves que les STRD dans les introns et les flux ascendants ou descendants de gènes peuvent affecter le phénotype. Les mutations STR dans la région 5′ non traduite (UTR) sont connues pour modifier l’expression des gènes, probablement parce qu’elles servent de sites de liaison aux protéines (Li et al., 2004). Des mutations dans l’UTR 3′ entraînent un ARNM étendu qui peut être toxique pour la cellule (Li et al., 2004; La Spada et Taylor, 2010). Il y a 13 DOD CODIS dans introns (Tableau supplémentaire 2). Les mutations dans les introns peuvent affecter l’épissage de l’ARNm, ce qui peut entraîner un silençage génique ou une perte de fonction (Li et al., 2004; La Spada et Taylor, 2010). La répétition TCAT dans le premier intron de TH01 agit comme un élément régulateur de transcription in vitro (Meloni et al., 1998). Albanèse et coll. (2001) ont signalé une réduction de l’activité transcriptionnelle du TH, le nombre de répétitions du TCAT variant de trois à huit. Les STR sont également présentes à haute densité dans les régions promotrices et il est fort probable que certaines soient impliquées dans l’expression des gènes en modulant l’espacement des éléments régulateurs (Gemayel et al., 2012; Sawaya et coll., 2013; Gymrek et coll., 2016; Quilez et coll., 2016; Gymrek, 2017).

Il existe maintenant un soutien étiologique pour les STRD en tant qu’agents responsables de la maladie en ce sens qu’elles sont tout à fait plausibles des régulateurs épigénétiques de l’expression des gènes lorsqu’elles sont situées dans des introns ou des flux ascendants ou descendants de gènes. Cela peut augmenter le soutien préalable aux hypothèses d’association et ainsi réduire le niveau de signification requis, tel que décrit par Kidd (1993), ce qui va à l’encontre du « problème de comparaison multiple” discuté précédemment.

Conclusion

Bien que les résultats de cette étude indiquent un grand nombre de traits phénotypiques associés aux DOD médico-légales, aucun ne s’est avéré être indépendamment causal ou prédictif de la maladie. Néanmoins, comme il existe de nombreux cas signalés de répétitions de tétranucléotides impliquées dans la maladie et que des mécanismes moléculaires ont été démontrés, il y a de fortes chances que cette inférence change dans un avenir proche. L’une des limites de cette étude était l’utilisation exclusive du navigateur génomique UCSC. Les études futures pourraient bénéficier de l’utilisation d’un plus large éventail de ressources et de l’étude de marqueurs supplémentaires tels que les SNP dans les régions limitrophes, l’ADNmt et les Y-STRs. Dans le cas où une association, une relation causale ou prédictive statistiquement significative est découverte, ce n’est pas nécessairement une cause valable de retrait des panels DOD, mais des mesures de protection supplémentaires, telles que le resserrement de la législation entourant la confidentialité génétique, peuvent devoir être envisagées pour prévenir l’abus de ces informations.

Contributions de l’auteur

NW a conçu l’étude, effectué la revue de la littérature et rédigé le manuscrit. MB a conçu le projet, conçu l’étude, examiné et édité le manuscrit. DM a conçu et géré le projet, conçu l’étude, examiné et édité le manuscrit. Tous les auteurs ont contribué à l’article et ont approuvé la version soumise.

Conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l’absence de relations commerciales ou financières pouvant être interprétées comme un conflit d’intérêts potentiel.

Matériel supplémentaire

Le Matériel supplémentaire pour cet article peut être trouvé en ligne à: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2020.00884/full#supplementary-material