Le caractère unique du carboplatine en tant que médicament de chimiothérapie réside dans le fait que l’exposition systémique au médicament produite par n’importe quelle dose chez un patient peut être raisonnablement estimée sur la base de sa fonction rénale. La formule de Calvert (1) consistant à administrer une dose calculée en termes d’aire de carboplatine cible sous la courbe de concentration en temps (ASC) et un débit de filtration glomérulaire mesuré ou estimé (DFG) a été largement utilisée.

Ici, nous décrivons la dérivation de la formule de Calvert et soulignons certaines limites dans son développement, y compris la violation d’une hypothèse sous-jacente de la théorie de la régression linéaire. Nous discutons également de la littérature publiée connexe et recommandons de faire preuve de prudence dans son utilisation pour un réglage à forte dose.

Calvert et coll. (1) dérivé de la formule posologique en trois étapes. L’analyse au stade I a impliqué un examen rétrospectif des données des études pharmacocinétiques et a produit une relation posologique préliminaire comme

Les termes d’erreur indiqués entre parenthèses représentent les erreurs types des estimations de la pente (c’est-à-dire 1,21) et de l’ordonnée à l’origine (c’est-à-dire 23). La corrélation entre la dose/ASC et le DFG était élevée (r =.851; P recto-verso <.00001, essai de t). La formule est simplifiée dans l’équation comme suit :

Au stade II, les auteurs ont utilisé cette formule pour administrer une dose à 31 patients pour des ASC cibles de 3 à 8 mg/mL par minute. Le modèle aurait sous-estimé l’ASC d’environ 20 %(1). Au stade III, les auteurs ont tenté d’améliorer la sous-prédiction en utilisant les données de l’étape II et en révisant la formule de dosage comme suit (avec les termes d’erreur donnés entre parenthèses représentant les erreurs-types des estimations de la pente et de l’ordonnée à l’origine ci-dessous):

La formule a ensuite été simplifiée en

et a été largement utilisée au cours de la décennie suivante (1989-1999) pour le dosage du carboplatine.

Ce processus de développement comporte deux limites. Premièrement, l’utilisation des estimations de paramètres arrondies introduit un biais inutile, même si l’on peut justifier l’arrondi par simplification. Le deuxième défaut, plus grave, est enraciné dans l’hypothèse sous-jacente de la théorie de la régression linéaire. Supposons que le modèle linéaire considéré soit

où yi et xi sont les valeurs des variables dépendantes et indépendantes, respectivement, pour le i patient, a et b sont les paramètres d’interception et de pente, respectivement, et ϵi est l’erreur aléatoire suivant une distribution normale avec une variance moyenne nulle et constante σ2(2). Les termes d’erreur pour deux sujets quelconques ne sont pas corrélés. Sur la base d’un échantillon de taille n, les estimations de a et b peuvent être obtenues à l’aide de la théorie des moindres carrés, et l’équation ajustée peut être utilisée pour prédire la réponse moyenne de y pour une nouvelle valeur de x = xnew. L’estimateur ponctuel du y prédit est

et est associé à une variance de

où x est la moyenne des xi. Dans l’étude de Calvert et al. (1),

La dose et l’ASC pour chaque patient variaient au stade I; par conséquent, la variable composite yi est une variable aléatoire. Mais lorsque le modèle est appliqué pour le dosage, il est utilisé comme

de sorte que la variable aléatoire dépendante est dosei et non

. Dans ce contexte, AUCi ne fait pas partie de la variable aléatoire dépendante mais est une variable aléatoire indépendante. En conséquence, la variance du terme d’erreur aléatoire change en AUCi2 × σ2 plutôt que σ2 violant l’hypothèse de variance constante. La variabilité du y prédit comme indiqué dans l’équation 7 avec σ2 remplacé par AUCi2 × σ2 augmentera à mesure que l’ASC plus élevée sera ciblée. En d’autres termes, l’impact de cette violation devrait être plus grave pour des valeurs plus élevées de l’ASC.

Nous avons effectué une recherche MEDLINE® avec les mots clés de « Formule de Calvert », dans le but d’examiner la gamme de son application. Quarante-cinq études ont été trouvées entre 1989 et 1999. La majorité (31 sur 45) impliquait une dose fixe de carboplatine. La plupart des essais portaient sur des ASC cibles comprises entre 4 et 7,5, seuls cinq essais (3 à 7) proposant des ASC supérieures à 7.5 (ASC fixes de 9, 11, 12 et 16 mg / mL par minute). Malheureusement, seulement 22 % (10 études sur 45) ont comparé l’ASC cible et mesuré l’ASC (6-15). La plupart de ces 10 études (huit sur les 10) ont indiqué une sous-prévision de 10% à 20%. Bien que des modifications de la mesure du DFG aient été proposées, aucune formule de dosage alternative ou mise à jour n’a été trouvée.

Sur la base d’une analyse rétrospective dans une étude précédente (16), il a été suggéré que la même formule posologique devrait également être utile dans les études sur le carboplatine à forte dose. Cette analyse a utilisé des données obtenues auprès de huit patients traités par 800-1600 mg / m2 de carboplatine et a indiqué que les ASC prédites par la formule posologique restaient à l’intérieur de 20% de l’ASC observée, 28 mg / mL par minute étant l’ASC la plus élevée atteinte. Notre expérience avait été problématique avec la prédiction (17). Dans notre étude de phase I, la dose de carboplatine a été augmentée avec l’utilisation d’ASC de 12, 15, 18, 21, 24, 28, et 32 mg / mL par minute. Tous les patients ont eu une chimiothérapie antérieure. Le DFG a été mesuré par la méthode Tc-DTPA (c.-à-d. acide diéthylènetriamine penta-acétique) et allait de 44.6 à 223 mL / minute, avec seulement deux patients se situant bien en dehors de la plage de DFG dans l’étude de Calvert et al. (1). Les données présentées à la Fig. 1 fournir des preuves d’écarts importants entre les AUC cibles et mesurées. Cette situation se traduit par une faible corrélation de r=.27 (r =.37 sans la seule observation périphérique). Les causes possibles d’une ASC mesurée inférieure comprennent une erreur lors de l’échantillonnage, de l’analyse du dosage, de la détermination du DFG et du calcul de l’ASC. D’autres facteurs qui auraient pu entraîner une ASC inférieure du carboplatine comprennent l’augmentation du volume de liquide intraveineux administré et la saturation du mécanisme de réabsorption rénale (21-23). Cependant, comme l’écart s’aggrave avec des ASC cibles plus élevées, la saturation de l’absorption rénale et notre argument statistique semblent être les deux principaux problèmes qui pourraient expliquer ce phénomène.

Dans cette brève communication, nous attirons l’attention sur le fait que la régression linéaire est facile à adapter, mais nous suggérons de faire preuve de prudence dans son utilisation pour la prédiction. Premièrement, il est important de se rappeler que la validité de l’application de régression dépend de la question de savoir si la population de l’étude et les résultats mesurés sont réellement comparables à ceux utilisés dans l’essai sur lequel l’analyse de régression initiale était basée. Par conséquent, les caractéristiques du patient (telles que l’exposition à un traitement antérieur et l’âge) et l’acquisition de données (telles que les intervalles de prélèvement sanguin et les méthodes de mesure de l’ASC et de calcul du DFG) doivent être concordantes pour garantir l’exactitude du raisonnement de base selon lequel toute dose de carboplatine administrée à un patient peut être estimée en fonction de sa fonction rénale avec une équation de régression spécifique. Une autre mise en garde porte sur l’inférence relative aux niveaux de la variable indépendante qui se situent en dehors de la plage des observations originales. Si le DFG observé d’un patient devait tomber bien au-delà de la plage de ceux observés dans l’étude de Calvert et al. (1), on ne peut pas être sûr de l’exactitude du dosage de ce patient basé sur cette formulation.

Outre les précautions ci-dessus liées à la théorie de la régression linéaire habituelle, l’écart le plus important implique la formulation d’un modèle pour une réponse spécifique (dose /ASC par DFG), puis son utilisation différente dans la prédiction (dose par ASC et DFG). Cette approche ne satisfait pas les hypothèses sous-jacentes d’un modèle linéaire et pourrait grandement affecter la prédiction. Pour éviter cette situation, un nouveau modèle pourrait être conçu avec AUC comme variable indépendante :

où ϵ’i est un terme d’erreur aléatoire avec zéro moyen et variance σ2. Ce modèle aura une variance d’erreur constante pour tous les niveaux d’ASC. Les données d’un nouvel essai clinique avec des patients dosés par leur surface corporelle seront nécessaires pour cette modélisation. D’autres études de quantification de l’absorption rénale sont également nécessaires.

Les limites du développement du modèle statistique, ainsi que l’expérience défavorable (17) pour une ASC élevée, nous incitent à recommander aux futurs chercheurs de faire preuve de prudence dans l’utilisation de la formule posologique de Calvert, en particulier pour des niveaux cibles élevés d’ASC.