Présentation du cas: S.B. est un homme de 48 ans qui a subi un infarctus aigu du myocarde antérieur et a reçu un traitement fibrinolytique. Le patient est décédé ≈12 heures après la reperfusion. K.R. est une femme diabétique de 68 ans qui a subi un pontage coronarien conventionnel et a développé un syndrome de faible rendement après reperfusion postopératoire. V.A. est un homme de 55 ans qui a développé un myocarde étourdi après une reperfusion coronaire percutanée. Qu’est-ce qu’une lésion de reperfusion et pourquoi est-elle importante?

Une reperfusion du flux coronaire est nécessaire pour réanimer le myocarde ischémique ou hypoxique. La reperfusion en temps opportun facilite la récupération des cardiomyocytes et diminue la morbidité et la mortalité cardiaques. La reperfusion d’une zone ischémique peut cependant entraîner un dysfonctionnement paradoxal des cardiomyocytes, un phénomène appelé « lésion de reperfusion. »Les modalités de reperfusion comprennent non seulement la thrombolyse, mais également l’intervention coronarienne percutanée (ICP), le pontage aorto-coronarien (CABG) et la transplantation cardiaque. Des lésions de reperfusion ont été observées dans chacune de ces situations. Nous discutons ici des principes fondamentaux de la lésion de reperfusion d’un point de vue mécaniste et pharmacologique.

Qu’est-ce qu’une lésion de reperfusion et pourquoi est-elle importante?

Le myocarde peut tolérer de brèves périodes (jusqu’à 15 minutes) d’ischémie myocardique sévère et même totale sans mort cardiomyocytaire qui en résulte. Bien que les cardiomyocytes souffrent d’une lésion ischémique, les dommages sont réversibles avec une reperfusion artérielle rapide. En effet, de telles périodes transitoires d’ischémie sont rencontrées dans les situations cliniques d’angine de poitrine, de vasospasme coronaire et d’angioplastie par ballonnet, et ne sont pas associées à une mort concomitante des cellules myocytaires.1,2 Cependant, avec l’augmentation de la durée et de la gravité de l’ischémie, des lésions cardiomyocytaires plus importantes peuvent se développer, avec une prédisposition à un spectre de pathologies associées à la reperfusion, appelées collectivement lésions de reperfusion.3 Les lésions de reperfusion entraînent des lésions myocytaires par étourdissement myocardique, des lésions microvasculaires et endothéliales et des lésions cellulaires irréversibles ou une nécrose (lésion de reperfusion létale; Figure 1).3,4

L’étourdissement myocardique est la manifestation la mieux établie de la lésion de reperfusion.5,6 Il est défini comme un « dysfonctionnement post-ischémique prolongé d’un tissu viable récupéré par reperfusion” 1,2,7 et a été initialement décrit par Heyndrickx et al en 1975.8 Dans ce scénario, la reperfusion d’un tissu myocardique ischémique global ou régional entraîne une période de dysfonctionnement contractile prolongé, mais réversible. Le myocarde est essentiellement « étourdi » et nécessite une période de temps prolongée avant une récupération fonctionnelle complète. Le corrélat clinique d’un myocarde étourdi peut être trouvé après la reperfusion d’un myocarde ischémique global (arrêt cardiaque lors d’une chirurgie cardiaque), ou dans le cadre d’une ischémie et d’une reperfusion régionales (ICP, thrombolyse, angine instable et angine induite par le stress ou l’exercice).1,2,5

Le dysfonctionnement microvasculaire est une autre manifestation de lésion de reperfusion.La reperfusion 9-11 provoque un dysfonctionnement marqué des cellules endothéliales, ce qui entraîne une vasoconstriction, une activation des plaquettes et des leucocytes, une augmentation de la production d’oxydant et une extravasation accrue des fluides et des protéines (voir ci-dessous). Bien que rare, un dysfonctionnement microvasculaire sévère peut limiter une perfusion adéquate après reperfusion, un phénomène appelé « non-refusion ».

La reperfusion d’un myocarde sévèrement ischémique peut également entraîner la mort et la nécrose des myocytes (lésion de reperfusion létale). Cela se produit généralement dans les cardiomyocytes gravement blessés par une ischémie, mais peut également se développer dans les myocytes blessés de manière réversible. Un type perturbateur de nécrose, appelé nécrose de la bande de contraction (Figure 2), a été documenté et est attribué à une contraction massive de la myofibril après une rentrée calcique induite par la reperfusion (Figure 2). Cette forme de lésion de reperfusion est la plus grave et est clairement irréversible.

Des preuves de myocarde étourdi ont été largement documentées après la reperfusion d’un infarctus aigu du myocarde, la déflation du ballonnet d’angioplastie, l’arrêt de l’exercice chez les patients atteints de maladie coronarienne, la reperfusion après pontage cardiopulmonaire et la reperfusion après un stress ischémique induit par la dobutamine ou le dipyridamole.1,2,4–6,12–15 L’étourdissement peut également être un facteur causal important dans le développement de la cardiomyopathie ischémique, dans laquelle des épisodes répétés d’ischémie myocardique et de reperfusion peuvent entraîner le développement d’une insuffisance cardiaque.5

Quels sont les médiateurs de la blessure par reperfusion?

Plusieurs mécanismes et médiateurs de lésions de reperfusion ont été décrits. Les plus fréquemment cités sont les radicaux libres d’oxygène, la surcharge de calcium intracellulaire, le dysfonctionnement endothélial et microvasculaire et le métabolisme myocardique altéré.9-11, 16-18

Radicaux libres d’oxygène

La production de quantités excessives d’espèces réactives de l’oxygène est un mécanisme important de lésion de reperfusion. L’oxygène moléculaire, lorsqu’il est réintroduit dans un myocarde précédemment ischémique, subit une réduction séquentielle conduisant à la formation de radicaux libres d’oxygène. Une étude historique menée par Bolli et ses collections19 a montré que de puissants radicaux oxydants, tels que l’anion superoxyde, le radical hydroxyle et la peroxynitrite, sont produits dans les premières minutes de refusion et jouent un rôle crucial dans le développement de lésions de reperfusion. Les radicaux libres d’oxygène peuvent également être générés à partir de sources autres que la réduction de l’oxygène moléculaire. Ces sources comprennent des enzymes, telles que la xanthine oxydase, la cytochrome oxydase et la cyclooxygénase, ainsi que l’oxydation des catécholamines.

La reperfusion est également un stimulant puissant pour l’activation et l’accumulation des neutrophiles,17 qui à leur tour servent de stimuli puissants pour la production d’espèces réactives de l’oxygène. Les radicaux libres dérivés de l’oxygène provoquent des dommages en réagissant avec des acides gras polyinsaturés, entraînant la formation de peroxydes lipidiques et d’hydroperoxydes qui endommagent le sarcolemme et altèrent la fonction des systèmes enzymatiques liés à la membrane. Les radicaux libres stimulent la libération endothéliale du facteur d’activation plaquettaire, qui attire plus de neutrophiles et amplifie la production de radicaux oxydants et le degré de lésion de reperfusion. Les espèces réactives de l’oxygène éteignent également l’oxyde nitrique, exagérant les lésions endothéliales et les dysfonctionnements microvasculaires. En plus d’une production accrue, il existe également une carence relative en enzymes de piégeage des oxydants endogènes, ce qui exagère encore le dysfonctionnement cardiaque médié par les radicaux libres.

Dysfonctionnement endothélial et lésion microvasculaire

La reperfusion entraîne un dysfonctionnement marqué des cellules endothéliales.9,18 La vasodilatation dépendante de l’endothélium est altérée, tandis que les réponses aux vasoconstricteurs dépendants de l’endothélium sont exagérées. La production accrue de vasoconstricteurs puissants, tels que l’endothéline-1 et les radicaux libres d’oxygène, augmente la vasoconstriction coronaire et réduit le flux sanguin. De plus, la dysfonction endothéliale facilite l’expression d’un phénotype prothrombotique caractérisé par une activation plaquettaire et neutrophile, médiateurs importants des lésions de reperfusion. Une fois que les neutrophiles entrent en contact avec l’endothélium dysfonctionnel, ils sont activés et, en une série d’étapes bien définies (roulement, adhérence ferme et transmigration), ils migrent dans les zones de lésion tissulaire par les jonctions des cellules endothéliales9,17, 18 (Figure 2).

Altérations de la manipulation du calcium

Les modifications de l’homéostasie intracellulaire du calcium jouent un rôle important dans le développement des lésions de reperfusion.16 L’ischémie et la reperfusion sont associées à une augmentation du calcium intracellulaire; cet effet peut être lié à une augmentation de l’entrée de calcium sarcolémique par les canaux calciques de type L ou peut être secondaire à des altérations du cycle calcique du réticulum sarcoplasmique. En plus de la surcharge calcique intracellulaire, des altérations de la sensibilité des myofilaments au calcium ont été impliquées dans les lésions de reperfusion. L’activation des protéases dépendantes du calcium (calpaïne I) avec la protéolyse de la myofibril qui en résulte a été suggérée pour souligner les lésions de reperfusion, tout comme la protéolyse de la troponine I.20,21

Métabolisme myocardique altéré

La reperfusion d’un myocarde ischémique entraîne une altération du métabolisme myocardique, qui à son tour peut contribuer à retarder la récupération fonctionnelle. Par exemple, un arrêt cardioplégique et un serrage croisé aortique lors d’une chirurgie cardiaque induisent un métabolisme myocardique anaérobie avec une production nette de lactate.22 Il est important de noter que la libération de lactate persiste pendant la reperfusion, ce qui suggère une récupération retardée du métabolisme aérobie normal.22 La production persistante de lactate après reperfusion prédit un dysfonctionnement ventriculaire postopératoire nécessitant un soutien par pompe à ballonnet intra-aortique.22 De même, l’activité de la pyruvate déshydrogénase mitochondriale (PDH) est inhibée de 40% après ischémie et reste déprimée jusqu’à 30 minutes après la reperfusion.23,24 De plus, la récupération de la fonction myocardique post-ischémique dépend de la récupération de l’activité PDH. Ces résultats suggèrent que le métabolisme anaérobie persistant peut contribuer de manière importante à une fonction ventriculaire postopératoire inadéquate; l’amélioration de la récupération du métabolisme myocardique aérobie pendant la reperfusion peut servir de cible importante pour les lésions de reperfusion. Les interventions qui améliorent la transition du métabolisme myocardique anaérobie au métabolisme aérobie (insuline, adénosine) facilitent la récupération rapide du métabolisme aérobie et de la fonction ventriculaire gauche après une reperfusion chirurgicale post–cardiaque.25

Mécanismes de protection endogènes

Le myocarde est la source de mécanismes de protection endogènes qui sont stimulés lors de la reperfusion. Ces stratégies cardioprotectrices endogènes servent à contrer les mécanismes délétères décrits ci-dessus. Dans de nombreux cas, cependant, ils sont insuffisants pour prévenir les lésions de reperfusion. Les mécanismes de protection endogènes les plus importants sont la production d’adénosine, l’ouverture des canaux potassiques sensibles à l’ATP (KATP) et la libération du NO 26 Bien que les détails de la cardioprotection endogène dépassent le cadre de cette mise à jour, il est important de noter que ces mécanismes ont été exploités d’un point de vue pharmacologique et thérapeutique (discuté ci-dessous).

Quelle est l’influence des facteurs de risque cardiovasculaires sur les lésions de reperfusion?

Des facteurs de risque cardiovasculaires, y compris l’hypercholestérolémie, le diabète et l’hypertension, ont été rapportés pour augmenter les lésions de reperfusion. Bien que les mécanismes exacts restent flous, un thème récurrent est que l’augmentation du stress oxydatif et le dysfonctionnement des cellules endothéliales peuvent sous–tendre l’exacerbation des lésions de reperfusion par facteur de risque.9

Quelles stratégies pharmacologiques atténuent les lésions de reperfusion?

Au cours des 2 dernières décennies, ≈1000 interventions ont été étudiées comme agents cardioprotecteurs potentiels dans l’ischémie et les lésions de reperfusion. Nous limitons notre discussion à certaines des approches les plus contemporaines.

Stimulation inotrope du Cœur Assommé reperfusé

Il est important de noter que le myocarde reperfusé assommé est sensible à la stimulation inotrope.1,2,26 Comme indiqué ci-dessus, la lésion de reperfusion entraîne une désensibilisation significative des myofibrilles au calcium; ce phénomène est probablement surmonté lors d’une stimulation inotrope, augmentant la contractilité. Bien que la stimulation inotrope ne soit pas la stratégie idéale pour contrer les lésions de reperfusion, elle est efficace et n’est pas associée à une aggravation de la récupération fonctionnelle ultime ou à une nécrose tissulaire. En effet, un support inotrope transitoire est couramment utilisé pour un myocarde reperfusé étourdi dans divers contextes.

Antioxydants

Le rôle central des radicaux libres d’oxygène dans le développement des lésions de reperfusion a conduit à un intérêt généralisé pour l’utilisation d’un traitement antioxydant pour atténuer les lésions de reperfusion. Les antioxydants ont été testés dans plusieurs modèles expérimentaux et cliniques avec un succès mitigé.26 Malgré des observations positives dans les modèles classiques d’ischémie expérimentale et de reperfusion, l’expérience clinique avec les antioxydants a été décevante. En effet, le traitement par superoxyde recombinant humain, conçu pour atténuer les lésions de reperfusion induites par l’angioplastie, n’a démontré aucun effet bénéfique.27 Bien que cela puisse être lié à l’imperméabilité des cellules, cette étude jette une ombre sur le développement de stratégies antioxydantes pour les lésions de reperfusion. Il est important de noter que le principal antioxydant du cardiomyocyte est la glutathion peroxydase, et non la superoxyde dismutase. La vitamine E (alpha tocophérol) est le principal antioxydant liposoluble et nécessite un traitement oral prolongé et très élevé pour atteindre des concentrations cardiaques protectrices contre les lésions de reperfusion.

Inhibition de l’antiport Sodium-hydrogène

L’inhibition de l’échange sodium–hydrogène (Na+–H+) a récemment fait l’objet d’une attention particulière en tant que facteur cardioprotecteur potentiel.28 L’ischémie et la reperfusion entraînent une acidose intracellulaire marquée, ce qui active à son tour l’antiport sarcolemme Na +–H+, ce qui facilite l’extrusion de protons (en échange de Na +).3,28 L’hypernatrémie intracellulaire qui se développe entraîne l’activation de l’échangeur sodium–calcium (Na +–Ca + 2), avec des augmentations de i qui en résultent. En effet, il a été démontré que les inhibiteurs de l’échange Na +–H + présentaient une cardioprotection marquée dans les modèles expérimentaux d’ischémie et de reperfusion. Plus récemment, le cariporide inhibiteur de Na+-H+ a été étudié dans le cadre d’un vaste essai clinique portant sur 11 500 patients (essai Guard Pendant l’ischémie Contre la nécrose).29 L’essai a été conçu pour étudier les effets cardioprotecteurs potentiels du cariporide chez un groupe diversifié de patients recevant un traitement de reperfusion (angor instable, infarctus du myocarde en élévation du segment non ST, ICP à risque élevé ou revascularisation chirurgicale). Bien que les principaux points finaux de la mort et de l’infarctus du myocarde soient similaires entre les groupes, les patients soumis à une revascularisation chirurgicale ont montré une tendance (P = 0,06) vers une amélioration de la fonction ventriculaire gauche dans le groupe cariporide. Ces données suggèrent que l’inhibition de Na +–H + peut être bénéfique pour atténuer l’étourdissement myocardique après une chirurgie CAGB.

Cardioprotecteurs endogènes stimulants

Comme indiqué ci-dessus, l’adénosine est un cardioprotecteur endogène libéré au cours de l’ischémie qui exerce ses effets bénéfiques via l’ouverture des canaux KATP mitochondriaux par interaction avec les récepteurs A1 et A3 sur les cardiomyocytes.30 Malgré les effets bénéfiques marqués du traitement par l’adénosine dans les modèles expérimentaux d’ischémie et de reperfusion, l’expérience clinique a été limitée. Les résultats préliminaires d’un essai clinique de phase II suggèrent que le traitement à l’adénosine peut réduire les besoins en soutien inotrope et / ou mécanique chez les patients subissant une chirurgie cardiaque.31

Les preuves accumulées suggèrent que la protection myocardique endogène peut être médiée par l’ouverture des canaux KATP mitochondriaux. Les agents pharmacologiques qui ouvrent les canaux KATP sont évalués comme des interventions cardioprotectrices potentielles.3

La diminution des lésions de reperfusion par modulation de la biodisponibilité de l’oxyde nitrique est un domaine de recherche actif.32 L’oxyde nitrique peut servir à diminuer les lésions de reperfusion en améliorant la fonction endothéliale, en diminuant l’activation des plaquettes et des neutrophiles et en augmentant le flux coronaire. NO peut également exercer des effets bénéfiques directs sur la survie des cardiomyocytes (indépendamment des cellules endothéliales) et peut y parvenir par l’ouverture des canaux KATP.33 Il est important de souligner que ces effets cardioprotecteurs peuvent dépendre de l’ampleur de la production de NO; une production excessive de NO peut avoir des effets délétères marqués sur la récupération fonctionnelle. Des études de dosage soigneuses seront nécessaires avant de ne développer AUCUN donneur pour les patients recevant un traitement de reperfusion.

Stimulation métabolique Par l’insuline

Dans le but d’améliorer la transition du métabolisme myocardique anaérobie au métabolisme aérobie, les effets de l’insuline sur l’ischémie et les lésions de reperfusion ont été étudiés. L’insuline a provoqué une stimulation marquée de l’activité PDH et a empêché l’inhibition de l’activité PDH après reperfusion.24 De plus, le traitement à l’insuline a réduit la libération de lactate extracellulaire après reperfusion et augmenté les niveaux intracellulaires de phosphate à haute énergie. Dans un essai contrôlé randomisé comparant la cardioplégie de l’insuline à celle du placebo, l’insuline a produit une récupération plus rapide du métabolisme aérobie et de la fonction ventriculaire gauche après reperfusion (libération de la pince croisée).25

Que nous réserve l’avenir ?

Au cours des 2 dernières décennies, plusieurs interventions pharmacologiques ont été menées pour limiter les lésions de reperfusion. Malheureusement, le succès de certains agents s’est limité aux modèles expérimentaux d’ischémie et de reperfusion. L’absence d’un bénéfice clinique cohérent peut être liée à divers facteurs, notamment une mauvaise conception des essais cliniques, des études pharmacocinétiques / pharmacodynamiques inadéquates et la complexité du modèle humain in vivo (par rapport aux modèles expérimentaux classiques de lésion de reperfusion). Il est important de distinguer les stratégies thérapeutiques de l’ischémie par rapport à la reperfusion, et il est possible qu’une combinaison d’agents soit nécessaire pour obtenir un bénéfice clinique maximal. L’essai GUARD pendant l’ischémie contre la nécrose (GUARDIAN) avec cariporide fournit un aperçu supplémentaire de ce concept. L’évaluation préclinique du cariporide a montré un bénéfice constant lorsqu’il est utilisé en tant que traitement préischemique (par rapport à une stratégie de reperfusion). Par conséquent, il n’est pas surprenant que dans l’essai GUARDIAN, la seule cohorte qui a présenté un bénéfice soit la cohorte CABG, dans laquelle le cariporide a été institué avant le début de l’ischémie.3

À l’avenir, nous assisterons au développement et à l’essai de stratégies cardioprotectrices supplémentaires. Certains des domaines d’investigation intenses comprennent l’utilisation d’antagonistes des récepteurs de l’endothéline, de tétrahydrobioptérine et de statines. Des essais cliniques utilisant une combinaison de stratégies préischemiques et pré-perfusions sont actuellement en cours pour développer l’approche pharmacologique optimale afin de limiter les lésions de reperfusion.

Notes de bas de page