Introduction

Les corps cétoniques, y compris l’acétoacétate, le 3-β-hydroxybutyrate et l’acétone, sont des produits métaboliques normaux de la dégradation des acides gras dans le foie. Les niveaux normaux de corps cétoniques sont < 0,5 mM et les niveaux > 1,0 mM est défini comme une hypercétonémie, et le niveau > 3.0 mM indiquent une acidocétose.1 Certaines conditions physiologiques, telles que l’exercice prolongé, une mauvaise alimentation pendant la grossesse ou un régime cétogène, entraînent une augmentation légère ou modérée des niveaux de cétone dans le corps. L’augmentation résulte d’une disponibilité insuffisante de glucose entraînant une dégradation accrue des graisses en acides gras qui peuvent être oxydés et décomposés dans le foie pour former des corps cétoniques.

Dans certaines conditions pathologiques, lorsque la glycémie est trop élevée, la barrière d’utilisation du glucose dans les tissus périphériques est aggravée, les corps cétoniques obtenus par le métabolisme des graisses dans le foie dépassent la capacité d’utilisation des tissus périphériques, entraînant une teneur élevée en cétones dans le sang, ce qui conduit à une cétose et à une cétonurie.2 Sans détection et contrôle en temps opportun, il est facile de se transformer en acidocétose diabétique (ACD), ce qui entraîne une série de phénomènes physiopathologiques, notamment une acidose, des troubles de l’équilibre électrolytique, une insuffisance circulatoire, une insuffisance rénale et un dysfonctionnement du système nerveux central.

Le métabolisme anormal du glucose pendant la grossesse se réfère à l’état d’hyperglycémie qui survient pendant la grossesse, y compris le diabète sucré gestationnel (métabolisme anormal du glucose qui n’atteint pas le niveau de diabète manifeste pendant la grossesse, GDM), et le diabète manifeste pendant la grossesse (la glycémie à tout moment de la grossesse répond à la norme de diabète pour les personnes non enceintes), et le diabète sucré prégestationnel (diabète diagnostiqué avant la grossesse, PGDM, y compris le diabète de type 1 prégestationnel et le diabète de type 2 prégestationnel).3 Des études ont montré que les personnes enceintes sont plus susceptibles de développer une cétose que les personnes non enceintes.4 Affectées par de multiples facteurs de risque de grossesse et d’hyperglycémie, les personnes ayant un métabolisme du glucose anormal pendant la grossesse courent un plus grand risque de cétose. Cet article examine l’impact de la cétose dans tous les types de métabolisme anormal du glucose sur les résultats de la grossesse, les points de vue de différentes lignes directrices sur la cétose dans le diabète gestationnel, les méthodes de test clinique pour les corps cétoniques et les différentes opinions sur le test de la cétone pendant la grossesse.

Cétose dans un métabolisme anormal du glucose Pendant la grossesse

Pour répondre aux besoins de croissance et de développement du fœtus, les femmes enceintes normales subissent une série de modifications du métabolisme du glucose, notamment une résistance accrue à l’insuline dans les tissus environnants, une excrétion et une utilisation accrues du glucose, une gluconéogenèse hépatique accrue au troisième trimestre de la grossesse et une lipolyse accélérée.1 Parmi eux, l’augmentation de l’utilisation et de l’excrétion du glucose conduit à un taux plus rapide de réduction de la glycémie à jeun des femmes enceintes, qui est la base physiologique pour que les femmes enceintes normales développent facilement une cétose de famine à jeun pendant une longue période. Paterson et al ont étudié les valeurs de cétone dans le sang et de cétone dans l’urine de 22 femmes enceintes en bonne santé et ont rapporté que la cétone dans le sang moyenne des femmes enceintes était beaucoup plus élevée que celle des femmes non enceintes, ce qui prouve que les femmes enceintes sont plus susceptibles de développer une cétose que les femmes non enceintes.4

En 1993, M W Carpenter a suggéré dans une revue des changements métaboliques dans le diabète gestationnel que les femmes enceintes atteintes de GDM étaient plus susceptibles de développer une cétose au même poids.5 L’équipe de Sara L White a comparé les profils métaboliques de 646 femmes enceintes obèses, dont 198 femmes enceintes ayant développé une GDM pendant la grossesse, et a constaté que les femmes enceintes atteintes de GDM avaient un métabolisme cétonique plus élevé que celles sans GDM.6 Ceci peut être pertinent pour la fonction des cellules β pancréatiques est altéré et ne peut pas sécréter suffisamment d’insuline, une tolérance au glucose altérée gestationnelle, y compris la GDM, se produit.7 Une carence en insuline peut entraîner une augmentation de la lipolyse et une perturbation du métabolisme des graisses, ce qui entraîne une augmentation des corps cétoniques libres de plasma et entraîne facilement une hyperkétémie et une cétonurie.8 Pour les patientes enceintes présentant un métabolisme anormal du glucose, la thérapie nutritionnelle est le traitement clinique principal. Un apport alimentaire inadéquat entraîne des restrictions excessives sur l’apport énergétique et augmente la probabilité de cétose de famine. Le risque de cétose de famine est augmenté par des vomissements causés par des réactions précoces de grossesse et une compression utérine au troisième trimestre entraînant un apport énergétique insuffisant.2 Ces mécanismes indiquent que les femmes ayant un métabolisme du glucose anormal pendant la grossesse ont un risque plus élevé de cétose que les femmes enceintes normales, comme cela a été confirmé précédemment. En supposant un poids égal, les femmes enceintes atteintes de GDM sont plus susceptibles de développer une cétose que les femmes enceintes normales. Des études ont également montré que la teneur corporelle en cétones des femmes enceintes atteintes de PGDM était supérieure à celle des femmes enceintes normales et que les femmes enceintes atteintes d’OGTT normales présentaient des taux de cétose plus faibles que les femmes enceintes atteintes de GDM confirmée entre 25 et 37 semaines de grossesse.9 Ces études montrent qu’un métabolisme anormal du glucose pendant la grossesse peut affecter l’incidence de la cétose.

Mécanisme des effets indésirables causés par la cétonémie

Plusieurs études, y compris des expériences sur des animaux, ont montré que l’environnement à forte teneur en cétone peut entraîner des effets indésirables pour la mère et le fœtus, bien que le mécanisme ne soit pas encore clair.10,11 Embryons de souris exposés artificiellement à l’acide β-hydroxybutyrique présentaient des anomalies, notamment un ralentissement du développement et une fermeture anormale du tube neural, et plus tôt l’embryon était exposé, plus la dose d’exposition et l’incidence de déformation étaient élevées.11 Modèles animaux exposés à des niveaux élevés de cétones pendant la grossesse ont présenté des malformations de cœurs plus grands, de volumes embryonnaires totaux plus importants et un développement cérébral altéré par rapport aux témoins avec des corps cétoniques normaux.10 Mais les premières études ont montré que le taux tératogène de corps cétoniques dans le sang chez les modèles animaux est de 20 à 40 fois supérieur à celui des conditions normales, il peut être difficile à atteindre en cas d’acidocétose.12 Cependant, un examen en 2015 sur l’acidocétose pendant la grossesse diabétique a suggéré que les dommages possibles des corps cétoniques pour le fœtus devraient être discutés en conjonction avec les effets des corps cétoniques sur différents organes du fœtus dans des situations non extrêmes et les pathomécanismes sous-jacents à ces effets.13 Des études physiologiques existantes ont montré que les niveaux de corps cétoniques sont associés au développement structurel du cerveau embryonnaire, à l’absorption du glucose par les cardiomyocytes, à la croissance des cellules tubulaires 15, 16 et à des marqueurs validés dans les vaisseaux sanguins.17 Il n’existe actuellement aucun essai sur des animaux simulant les effets indésirables de l’hypercétonémie sur la mère et la progéniture dans des modèles de dysglycémie gestationnelle. Dans le cas de glycémie anormale et de corps cétoniques pendant la grossesse, les aspects des résultats indésirables de la mère et de la progéniture les plus affectés méritent d’être discutés et étudiés.

Relation Entre Des taux Anormaux de Cétone dans le Corps et différents Résultats indésirables de la grossesse

Des anomalies incontrôlées de la glycémie pendant la grossesse entraînent divers résultats indésirables de la grossesse. Des études ont montré qu’un mauvais contrôle de la glycémie dans la GDM est associé à une macrosomie, une hypoglycémie néonatale, une jaunisse néonatale et des malformations congénitales de plusieurs organes.18 Dans le même temps, l’état d’hyperglycémie pendant la grossesse est également considéré comme étroitement lié à diverses complications lors de l’accouchement et au taux de césarienne. Cependant, il n’y a pas beaucoup d’études sur la relation entre la cétose causée par une glycémie anormale pendant la grossesse et les résultats défavorables de la grossesse.

Corps cétoniques et malformations congénitales

Dès 1989, une expérience animale avait proposé que l’acide β-hydroxybutyrique avait un effet synergique avec le glucose, affectant la croissance embryonnaire et induisant des malformations embryonnaires.19 Les recherches sur la corrélation entre la teneur corporelle en cétone et les malformations fœtales menées par Qingxin et al et Xinyuan et al en 2016 et 2018 respectivement ont montré que plus la teneur corporelle en cétone est élevée, plus le risque de malformations congénitales chez la progéniture est élevé.20,21 Les malformations fœtales qui sont statistiquement corrélées au contenu corporel en cétone dans les deux études comprennent la fente labiale et la fente palatine, les malformations du système cardiovasculaire, les malformations du système nerveux (telles que l’anencéphalie et le spina bifida) et les malformations du système digestif.

Corps cétoniques et Développement altéré du Système Nerveux Central

Dans des conditions physiologiques normales, les corps cétoniques jouent un rôle physiologique indispensable dans le système nerveux central, y compris le cerveau, mais il existe des preuves que l’exposition à des environnements riches en cétones pendant la grossesse peut affecter le développement neural du fœtus, et cet effet existe toujours après l’accouchement. Rizzo et al ont suivi les conditions post-naissance de 196 progénitures singletons de femmes enceintes (95 d’entre elles avec un diabète sucré prégestationnel, 101 avec un diabète sucré gestationnel) et ont utilisé les échelles de Bayley du développement du nourrisson et du tout-petit et le test de compétence motrice Bruininks-Oseretsky pour la progéniture à l’âge de 2 ans et de 6 à 9 ans. Les résultats ont montré que les scores moyens de la progéniture dans deux tests étaient inversement proportionnels à la teneur en acide β-hydroxybutyrique de la mère pendant la grossesse et l’accouchement.22 Dans une autre étude sur le développement neuropsychologique de la progéniture de mères diabétiques, Rizzo et al ont collecté les scores de la progéniture de l’échelle d’évaluation comportementale néonatale et de l’échelle d’intelligence de Stanford-Binet, les ont comparés avec des indicateurs biochimiques de mères diabétiques pendant la grossesse et ont constaté que le QI des enfants était négativement corrélé avec la teneur en β-hydroxybutyrate des femmes enceintes au deuxième trimestre.23

Corps cétoniques et Macrosomie

La macrosomie est définie comme un poids à la naissance supérieur ou égal à 4000g, et l’hyperglycémie et l’hyperinsulinémie entraînent une augmentation du stockage des graisses dans le corps du fœtus, ce qui entraîne une augmentation du poids fœtal pour produire une macrosomie.24 Une étude rétrospective comprenant 1981 cas de femmes enceintes atteintes de GDM et de macrosomie associée a analysé les facteurs de risque de GDM, de corps cétoniques et de lipoprotéines de haute densité, les triglycérides se sont avérés être des indicateurs significatifs de GDM avec macrosomie.25 Le mécanisme physiologique spécifique par lequel les corps cétoniques provoquent une macrosomie n’est pas connu pour le moment, peut-être lié au fait que l’hyperglycémie prédispose à la cétose.

Corps cétoniques et complications Pendant l’accouchement

En 2018, Huang et al ont surveillé et enregistré les cétones urinaires et les résultats d’accouchement de 570 femmes enceintes atteintes de GDM pendant l’accouchement et ont constaté que la cétonurie maternelle est assez fréquente chez les femmes atteintes de GDM qui n’ont pas accouché.26 Selon les différentes teneurs en cétones urinaires, 570 sujets ont été divisés en trois groupes: cétonurie et cétose négatives et modérées. En comparant les complications à la naissance entre différents niveaux de cétone dans l’urine, Huang SY et al ont constaté que les incidences de FHR III, de contamination du liquide amniotique au troisième degré et d’hémorragie post-partum augmentaient avec le développement de la cétonurie. Dans le même temps, les femmes enceintes du groupe de cétose présentant la cétonurie la plus sévère ont mis beaucoup plus de temps à accoucher que les femmes des deux autres groupes et ont eu un taux d’accouchement par voie vaginale opératoire plus élevé. Les chercheurs pensent que la raison possible est que le carburant métabolique chez les femmes enceintes atteintes de cétonurie n’est pas le glucose mais les lipides, et des études ont montré que le manque de glucose pendant l’accouchement augmente le délai d’accouchement par rapport aux femmes enceintes avec suffisamment de glucose.27 On pense que l’augmentation du taux d’accouchement par voie vaginale opératoire est liée à l’augmentation d’autres complications indésirables pendant l’accouchement.

Surveillance et traitement des Corps Cétoniques chez les patientes présentant un métabolisme anormal du glucose Pendant la grossesse

Méthodes de détection des Corps cétoniques

Les méthodes de détection des corps cétoniques comprennent le test d’urine et le test sanguin pour les cétones. Le test d’urine pour les cétones est basé sur le principe de la réaction au nitroprussiate de sodium qui est couramment utilisé dans le service ambulatoire. Étant donné que le nitroprussiate de sodium ne réagit qu’avec l’acétoacétate et l’acétone, la teneur en acide β-hydroxybutyrique (qui est le métabolisme prédominant dans la cétose) n’est pas exprimée. Mais le rapport de l’acide acétoacétique à l’acide β-hydroxybutyrique dans le corps humain est d’environ 1: 10, car la quantité de cétones mesurée dans l’urine ne représente pas la véritable concentration de cétones plasmatiques. Pendant ce temps, la mesure de la cétone urinaire est affectée par la production d’urine et la moyenne de la concentration dans l’urine contenue dans la vessie. Enfin, la lecture de l’urine peut encore augmenter même si l’acidose disparaît en raison de l’oxydation entre le β-hydroxybutyrique sanguin et l’acétoacétate.28 Ceux-ci font que le test d’urine pour les cétones, qui utilise de l’acétoacétate et de l’acétone dans l’urine comme matériaux de détection, présente une certaine hystérésis. Dans le même temps, la concentration de corps cétoniques dans l’urine reflète la teneur de tous les corps cétoniques accumulés depuis la dernière miction du corps humain, de sorte que le test d’urine pour les cétones est affecté par la production d’urine du patient.29

Les cétones sanguines ne sont pas affectées par les médicaments ou la fonction rénale, de sorte que les échantillons peuvent être réservés sans décalage, ce qui favorise un diagnostic rapide de la maladie, et ainsi le test sanguin pour les cétones a progressivement été reconnu dans la pratique clinique.30 Le test sanguin pour les cétones comprend la méthode enzymatique de mesure de l’acide β-hydroxybutyrique dans le plasma ou le sérum avec un analyseur biochimique entièrement automatique et la méthode électrochimique de mesure de l’acide β-hydroxybutyrique dans le sang capillaire avec un cétomètre sanguin.2 Études ont montré que le taux d’acide β-hydroxybutyrique mesuré dans les capillaires est significativement corrélé avec le taux de cétones sériques, et les taux de cétones du sang périphérique mesurés dans les capillaires peuvent être considérés comme les taux en temps réel de cétones du sang dans le corps.31 Le « Consensus d’experts sur la surveillance des cétones sanguines pour le diabète en Chine” recommande que les femmes atteintes de GDM soient surveillées pour les cétones sanguines pendant le traitement diététique, la surveillance quotidienne de la glycémie et la grossesse précoce lorsque la réaction précoce à la grossesse est forte.2

La cétone doit être surveillée après les repas. La surveillance du jeûne peut conduire à un faux positif. Les lignes directrices de l’ACOG suggèrent que les femmes enceintes atteintes de diabète prénatal devraient surveiller les cétones lorsque leur glycémie atteint 200 mg / dL pour prévenir l’ACD.32 D’autres lignes directrices recommandent principalement que les corps cétoniques soient surveillés immédiatement lorsqu’il existe un risque suspecté d’ACD.

Recommandations de Diverses Lignes directrices pour le Suivi des Corps Cétoniques Pendant la grossesse

À l’heure actuelle, les lignes directrices de diverses associations de diabète dans le monde entier mentionnent toutes la cétose dans la prise en charge du diabète gestationnel, mais les objectifs sont différents (le contenu spécifique est indiqué dans le tableau 1).32-35 Parmi eux, les directives de l’American Diabetes Association, de l’American College of Obstetricians and Gynecologists et des Joint British Diabetes Societies se concentrent davantage sur la prévention de l’acidose diabétique, tandis que la Fédération internationale d’Obstétrique et de gynécologie et la Société chinoise du diabète se concentrent davantage sur la relation entre le contrôle de l’alimentation et l’apparition de la cétose de famine pour discuter de la surveillance des corps cétoniques.

Table 1 The Different Focuses of Guidelines for Ketosis in Gestational Diabetes

Treatment of Ketone Bodies in Abnormal Glucose Metabolism

The methods of blood glucose control during pregnancy mainly include diet control, moderate exercise, and medication to reduce blood glucose levels. Les « lignes directrices chinoises pour la prévention et le traitement de l’état T2DM » ont proposé que le contrôle de la glycémie des patients atteints de GDM évite autant que possible les hypoglycémiants oraux et que l’insulinothérapie soit effectuée lorsque le traitement diététique sur le contrôle de la glycémie n’est pas efficace. Les femmes enceintes présentant une glycémie anormale ont des besoins alimentaires plus complexes que les femmes enceintes normales car elles doivent ingérer suffisamment de macroéléments et d’oligo-éléments pour le développement du fœtus tout en limitant la croissance de la glycémie postprandiale. Parmi les nutriments, l’apport en glucides a le plus grand impact sur la glycémie postprandiale, et le glucose provenant des glucides est également le principal substrat énergétique du placenta et du fœtus. La dernière littérature suggère que l’apport en glucides des femmes enceintes présentant une glycémie anormale devrait être individualisé par les diététistes cliniques, et une attention particulière devrait être accordée au type de glucides, et les aliments à base d’amidon contenant plus de fibres alimentaires devraient être choisis comme aliment principal.36 Si l’éducation diététique est inefficace et que les femmes ayant une glycémie anormale pendant la grossesse ne suivent pas ou n’ajustent pas leur régime alimentaire sans autorisation, elles peuvent avoir une glycémie anormale ou des cétones sanguines causées par une mauvaise alimentation. Cependant, certains chercheurs considèrent que le contrôle de l’alimentation pendant la grossesse, en particulier la restriction de l’apport en glucides, augmentera la possibilité de cétose. Selon le 2017 ”Atlas du diabète de la Fédération Internationale du diabète”, environ 16.2% des femmes enceintes dans le monde ont des troubles glucidiques pendant la grossesse, et 75% à 90% d’entre elles sont des patientes GDM.37 Un essai contrôlé randomisé impliquant 436 femmes enceintes obèses a révélé que les niveaux d’acide β-hydroxybutyrique et d’acides gras chez les femmes enceintes ayant subi une intervention alimentaire augmentaient, c’est-à-dire qu’une diminution de l’apport en glucides entraînerait une augmentation du métabolisme des graisses pouvant produire des corps cétoniques.38 Une étude menée en 2015 a comparé les valeurs de cétones dans le sang et les états métaboliques de 180 femmes atteintes de diabète gestationnel et a révélé que la perte de poids des femmes enceintes était corrélée avec l’acide β-hydroxybutyrique.27 Cependant, de 2016 à 2018, Mijatovic et al ont divisé au hasard 46 femmes atteintes de diabète gestationnel dans le groupe à faible teneur en glucides et le groupe de soins de routine, et ont constaté qu’il n’y avait pas de différences significatives dans les valeurs de cétones sanguines et les résultats de la grossesse entre les deux groupes de femmes enceintes.39 Par conséquent, il reste à étudier plus avant si le contrôle alimentaire des femmes enceintes atteintes de GDM entraînera l’apparition d’une cétose.

Lorsque l’augmentation des corps cétoniques est causée par une glycémie élevée, des médicaments doivent être utilisés pour réduire rationnellement la glycémie. En Chine, le premier médicament de choix pour une glycémie anormale pendant la grossesse est l’insuline. La metformine est disponible mais non recommandée. L’observation de l’utilisation et de l’élimination des corps cétoniques grâce à la technologie des traceurs a révélé que l’insuline peut réduire efficacement la teneur en corps cétoniques sous trois aspects: inhiber la lipolyse, inhiber la production de corps cétoniques dans le foie et accélérer l’utilisation des cétones par les tissus environnants.40 Il n’existe aucune preuve certaine de l’effet de la metformine sur la teneur en corps cétoniques dans le corps en cas de glycémie anormale.

Lorsque les femmes enceintes présentant une glycémie anormale présentent des corps cétoniques élevés, les symptômes cétoniques des femmes enceintes doivent d’abord être soulagés pour éviter le développement d’une acidocétose. Après avoir contrôlé le corps cétonique sanguin dans la plage normale, les causes de l’élévation du corps cétonique doivent être activement recherchées et éliminées séparément en fonction des causes. S’il s’agit d’une cétose de la faim liée au contrôle alimentaire, les femmes enceintes doivent être évaluées pour l’apport quotidien en nutriments, ajuster le programme alimentaire et mener une éducation sanitaire liée au contrôle alimentaire pour les femmes enceintes. Si l’élévation du corps cétonique est causée par une hyperglycémie, ajustez le régime hypoglycémique actuel et surveillez la glycémie à jeun et postprandiale des femmes enceintes jusqu’à ce que la glycémie des femmes enceintes soit contrôlée dans la plage normale.

Conclusion

Avec l’amélioration du niveau de vie, l’incidence de la GDM a augmenté ces dernières années et les effets néfastes de la glycémie élevée pendant la grossesse sur les femmes enceintes et les fœtus ont également prêté de plus en plus d’attention. Un certain nombre d’études cliniques ont prouvé que les corps cétoniques élevés chez les femmes atteintes de GDM sont associés à divers résultats défavorables de la grossesse. Par conséquent, les cliniciens doivent accorder une attention particulière au niveau de corps cétonique du patient lors de contrôles réguliers sur les femmes atteintes de diabète gestationnel et informer les femmes enceintes des dangers des corps cétoniques élevés. Une cétose transitoire légère ne causera pas de grands dommages aux femmes enceintes sous traitement rapide, tandis que l’acidocétose peut mettre en danger la santé et la vie des femmes enceintes. Cependant, les effets d’une cétose modérée à sévère qui n’a pas atteint l’acidocétose et d’une cétose légère à long terme sur les femmes enceintes et les fœtus doivent être étudiés plus avant.