AVERTISSEMENTS

Inclus dans la section PRÉCAUTIONS.

PRÉCAUTIONS

Myélosuppression, Immunosuppression, Insuffisance médullaire et Infections

Le cytoxan (cyclophosphamide) peut provoquer une myélosuppression (leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie et anémie), une insuffisance médullaire et une immunosuppression sévère pouvant entraîner des infections graves et parfois mortelles, notamment une septicémie et un choc septique. Les infections latentes peuvent être réactivées.

Une prophylaxie antimicrobienne peut être indiquée dans certainscas de neutropénie à la discrétion du médecin traitant. En cas de fièvre neutropénique, un traitement antibiotique est indiqué. Des antimycotiques et/ou orantiviraux peuvent également être indiqués.

La surveillance de la numération globulaire complète est essentielle pendant le traitement par le cyclophosphamide afin que la dose puisse être ajustée, si nécessaire.Le cyclophosphamide ne doit pas être administré aux patients présentant des neutrophiles ≤ 1 500/mm3 et des plaquettes < 50 000/mm3.Le traitement par cyclophosphamide peut ne pas être indiqué, ou doit être interrompu, ou la dose réduite, chez les patients présentant ou développant une infection grave.Le G-CSF peut être administré pour réduire les risques de complications de neutropénie associées à l’utilisation de cyclophosphamide. Une prophylaxie primaire et secondaire par le G-CSF doit être envisagée chez tous les patients considérés comme présentant un risque accru de complications liées à la neutropénie. Les nadirs de la réduction du nombre de leucocytes et du nombre de thrombocytes sont généralement atteints aux semaines 1 et 2 du traitement.Le nombre de cellules sanguines périphériques devrait se normaliser après environ 20jours. Une insuffisance médullaire a été rapportée. Une myélosuppression sévère peut être observée en particulier chez les patients prétraités et / ou recevant une chimiothérapie et / ou une radiothérapie concomitantes.

Toxicité urinaire et rénale

Une cystite hémorragique, une pyélite, une urétérite et une hématurie ont été rapportées avec le cyclophosphamide. Un traitement de soutien médical et / ou chirurgical peut être nécessaire pour traiter les cas prolongés d’hémorragiccystite sévère. Arrêter le traitement par le cyclophosphamide en cas d’hémorragie gravecystite. L’urotoxicité (ulcération de la vessie, nécrose, fibrose, contracture etcancer secondaire) peut nécessiter l’interruption du traitement par cyclophosphamide ou une cystectomie. L’urotoxicité peut être fatale. L’urotoxicité peut survenir à court terme ouutilisation prolongée de cyclophosphamide.

Avant de commencer le traitement, exclure ou corriger toute obstruction des voies urinaires. Les sédiments urinaires doivent être vérifiés régulièrement pour détecter la présence d’érythrocytes et d’autres signes d’urotoxicité et / ou de néphrotoxicité. Le cyclophosphamide doit être utilisé avecprocession, le cas échéant, chez les patients présentant des infections urinaires actives.Une hydratation agressive avec diurèse forcée et une vidange fréquente de la vessie peuventréduire la fréquence et la gravité de la toxicité de la vessie. Mesna a été utilisé pouréviter une toxicité grave de la vessie.

Cardiotoxicité

Une myocardite, une myopéricardite, un épanchement péricardique, y compris une tamponnade cardiaque, et une insuffisance cardiaque congestive, qui peut être fatale, ont été rapportés avec un traitement par cyclophosphamide

Des arythmies supraventriculaires (y compris la fibrillation auriculaire et le flutter) et des arythmies ventriculaires (y compris une prolongation QT sévère associée à une tachyarythmie ventriculaire) ont été rapportées après traitement avec des schémas comprenant cyclophosphamide.

Le risque de cardiotoxicité peut être augmenté avec des doses élevées de cyclophosphamide, chez les patients âgés et chez les patients ayant subi une radiothérapie antérieure de la région cardiaque et / ou un traitement antérieur ou concomitant par d’autres agents cardiotoxiques.

Une prudence particulière est nécessaire chez les patients présentant des facteurs de risque de cardiotoxicité et chez les patients présentant une maladie cardiaque préexistante.

Surveiller les patients présentant des facteurs de risque de cardiotoxicité et de maladie cardiaque préexistante.

Toxicité pulmonaire

Une pneumopathie, une fibrose pulmonaire, une maladie veino-occlusive pulmonaire et d’autres formes de toxicité pulmonaire conduisant à une insuffisance respiratoire ont été rapportées pendant et après le traitement par le cyclophosphamide. Une pneumopathie latente (plus de 6 mois après le début du cyclophosphamide) semble être associée à une mortalité accrue. Une pneumopathie peut se développerannées après le traitement par cyclophosphamide.

Surveiller les signes et symptômes de toxicité pulmonaire chez les patients.

Tumeurs malignes secondaires

Le cyclophosphamide est génotoxique. Des tumeurs malignes secondaires (cancer des voies urinaires, myélodysplasie, leucémies aiguës, lymphomes, cancer de la thyroïde et sarcomes) ont été rapportées chez des patients traités par des schémas thérapeutiques contenant du cyclophosphamide. Le risque de vessiele cancer peut être réduit par la prévention de la cystite hémorragique.

Une maladie du foie veino-occlusive

Une maladie du foie veino-occlusive (VSD), y compris une sortie fatale, a été rapportée chez des patients recevant des regimens contenant du cyclophosphamide. Un schéma cytoréducteur en préparation à la transplantation de la moelle osseuse qui consiste en cyclophosphamide en association avec une irradiation corporelle, du busulfan ou d’autres agents a été identifié comme un facteur de risque important. Il a également été rapporté que la VSD se développait progressivement chez les patientsréceptant des doses immunosuppressives à faible dose à long terme de cyclophosphamide. D’autres facteurs de risque prédisposant au développement de la VSD comprennent des perturbations préexistantes de la fonction hépatique, une radiothérapie antérieure de l’abdomen et un état de performance faible.

Toxicité embryo-fœtale

Le cyclophosphamide peut causer des dommages fœtaux lorsqu’il est administré à une femme enceinte. L’exposition au cyclophosphamide pendant la grossesse peut provoquer des malformations congénitales, une fausse couche, un retard de croissance fœtale et des effets fœtotoxiques chez le nouveau-né. Le cyclophosphamide est tératogène et toxique pour l’embryon et le fœtus chez la souris, le rat, le lapin et le singe.

Aviser les patientes de leur potentiel reproducteur d’éviter de tomber enceinte et d’utiliser une contraception très efficace pendant le traitement et jusqu’à 1 an après la fin du traitement.

Infertilité

La fonction reproductrice masculine et féminine et la fertilité peuvent être altérées chez les patients traités par cyclophosphamide. Cyclophosphamide Interfère avec l’ovogenèse et la spermatogenèse. Il peut causer la stérilité dans les deuxsexe. Le développement de la stérilité semble dépendre de la dose decyclophosphamide, de la durée du traitement et de l’état de la fonction gonadique au moment du traitement. La stérilité induite par le cyclophosphamide peut être irréversible danscertains patients. Conseiller les patients sur les risques potentiels d’infertilité.

Altération de la cicatrisation

Le cyclophosphamide peut interférer avec la cicatrisation normale de la plaie.

Hyponatrémie

Une hyponatrémie associée à une augmentation de l’eau corporelle totale, à une intoxication aiguë à l’eau et à un syndrome ressemblant au SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique), qui peut être fatale, a été rapportée.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse, Mutagénèse, Altération de la fertilité

Le cyclophosphamide administré par différentes voies, y compris l’injection intraveineuse, sous-cutanée ou intrapéritonéale, ou l’eau indrinking, a provoqué des tumeurs chez les souris et les rats. En plus de la leucémie et du lymphome, des tumeurs bénignes et malignes ont été trouvées à divers sites tissulaires, y compris la vessie, la glande mammaire, les poumons, le foie et le site d’injection.

Le cyclophosphamide était mutagène et clastogène dans de multiples études de toxicologie génétique in vitro et in vivo.

Le cyclophosphamide est génotoxique dans les cellules germinales mâles et femelles. Les données animales indiquent que l’exposition des ovocytes au cyclophosphamide pendant le développement folliculaire peut entraîner une diminution du taux d’implantations et de grossesses viables, ainsi qu’un risque accru de malformations. Les andrats de souris mâles traités avec du cyclophosphamide présentent des altérations des organes reproducteurs mâles (p. ex., diminution du poids, atrophie, modifications de la spermatogenèse) et une diminution du potentiel reproducteur (p. ex., diminution des implantations et augmentation de la perte post-implantation) et augmentation des malformations fœtales lorsqu’elles sont accouplées à des femelles non traitées.

Utilisation Dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé du risque de grossesse de catégorie D

Le cyclophosphamide peut causer des dommages fœtaux lorsqu’il est administré à une femme enceinte en fonction de son mécanisme d’action et des rapports publiés sur les effets chez les patientes enceintes ou les animaux. L’exposition au cyclophosphamide pendant la grossesse peut provoquer des malformations fœtales, une fausse couche, un retard de croissance fœtale et des effets toxiques chez le nouveau-né. Le cyclophosphamide est tératogène et toxique pour l’embryon et le fœtus chez la souris, le rat, le lapin et le singe. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte pendant la prise de ce médicament, informez la patiente du danger potentiel pour le fœtus.

Données humaines

Des malformations du squelette, du palais, des membres et des yeux ainsi qu’une fausse couche ont été rapportées après une exposition au cyclophosphamide au cours du premier trimestre. Un retard de croissance fœtale et des effets toxiques se manifestant chez le nouveau-né, y compris une leucopénie, une anémie, une pancytopénie, une hypoplasie médullaire sévère et une gastro-entérite ont été rapportés après une exposition au cyclophosphamide.

Données animales

L’administration de cyclophosphamide à des souris, des rats, des lapins et des singes gravides au cours de la période d’organogenèse à des doses inférieures à la dose chez les patients en fonction de la surface corporelle a entraîné diverses malformations, notamment des anomalies du tube neural, des anomalies des membres et des chiffres et d’autres anomalies squelettiques, une fente labiale et palatine et une réduction de l’ossification squelettique.

Mères allaitantes

Le cyclophosphamide est présent dans le lait maternel. Une neutropénie, une thrombocytopénie, une faible hémoglobine et une diarrhée ont été rapportées chez des nourrissons nourris au sein par des femmes traitées avec du cyclophosphamide. En raison du potentiel de réactions indésirables graves chez les nourrissons allaitants du cyclophosphamide, une décision doit être prise d’interrompre l’allaitement ou d’arrêter le médicament, en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.

Usage pédiatrique

Les filles pré-pubères traitées avec du cyclophosphamide développent normalement des caractères sexuels secondaires et ont des relations sexuelles régulières. Une fibrose ovarienne avec perte apparemment complète des cellules germinales après un traitement prolongé par le cyclophosphamide en pré-pubescence tardive a été rapportée.Les filles traitées avec du cyclophosphamide qui ont conservé la fonction ovarienne aprèsle traitement complet présente un risque accru de développer une ménopause prématurée.

Les garçons pré-pubescents traités par le cyclophosphamide développent des caractéristiques sexuelles secondaires normalement, mais peuvent présenter une oligospermie ou une azoospermie et une sécrétion accrue de gonadotrophines. Un certain degré de testicularatrophie peut survenir. L’azoospermie induite par le cyclophosphamide est réversible chez certains patients, bien que la réversibilité puisse ne pas se produire avant plusieurs années après le traitement.

Utilisation gériatrique

Les données des études cliniques sur le cyclophosphamide disponibles chez les patients de 65 ans et plus sont insuffisantes pour déterminer s’ils répondent différemment aux patients plus jeunes. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente, en commençant généralement à l’extrémité inférieure de la plage de dosage, reflétant la plus grande fréquence de diminution du fonctionnement hépatique, rénal, orcardiaque et de la maladie concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux.

Les femmes et les hommes ayant un potentiel reproducteur

Contraception

La grossesse doit être évitée pendant le traitement parcyclophosphamide en raison du risque de lésions fœtales.

Les patientes présentant un potentiel de reproduction doivent utiliser une contraception très efficace pendant et jusqu’à 1 an après la fin du traitement.

Les patientes de sexe masculin qui sont sexuellement actives avec des femmes enceintes ou susceptibles de le devenir doivent utiliser un préservatif pendant et pendant au moins 4 mois après le traitement.

Infertilité

Femelles

Une aménorrhée, transitoire ou permanente, associée à une diminution de la sécrétion d’œstrogènes et d’une augmentation de la sécrétion de gonadotrophines se développe chez les femmes traitées par cyclophosphamide. Les patients affectés généralementressument des règles régulières quelques mois après l’arrêt du traitement. Le risque de ménopause prématurée avec le cyclophosphamide augmente avec l’âge. Des oligoménorrhées ont également été rapportées en association avec un traitement par cyclophosphamide.

Les données sur les animaux suggèrent qu’un risque accru d’échec de la grossesse et de malformations peut persister après l’arrêt du cyclophosphamide tant qu’il existe des ovocytes / follicules de longas qui ont été exposés au cyclophosphamide au cours de l’une quelconque de leurs phases de maturation. La durée exacte du développement folliculaire chez l’humainne sait pas, mais peut dépasser 12 mois.

Mâles

Les hommes traités par le cyclophosphamide peuvent développer une oligospermie ou une azoospermie qui sont normalement associées à une augmentation des gonadotrophines mais à une sécrétion normale de testostérone.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, une diminution de la renalexcrétion peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques de cyclophosphamide et d’itsmétabolites. Cela peut entraîner une toxicité accrue. Surveiller les signes et symptômes de toxicité chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (LCR = 10 ml/min à 24 mL/min).

Le cyclophosphamide et ses métabolites sont dialysables, bien qu’il existe probablement des différences quantitatives selon le système de dialyse utilisé. Chez les patients nécessitant une dialyse, l’utilisation d’un intervalle cohérent entre l’administration de cyclophosphamide et la dialyse doit être envisagée.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ont réduit la conversion du cyclophosphamide en métabolite actif du 4hydroxyle, ce qui pourrait réduire l’efficacité.