Par Catherine de Lange

Le mécanisme insaisissable par lequel les personnes porteuses du gène de la drépanocytose sont protégées du paludisme a enfin été identifié. Cela pourrait indiquer un traitement contre le paludisme.

Les personnes développent une drépanocytose, une maladie dans laquelle les globules rouges ont une forme anormale, si elles héritent de deux copies défectueuses du gène de l’hémoglobine, une protéine porteuse d’oxygène. Le gène défectueux persiste car même en porter une copie confère une certaine résistance au paludisme.

Maintenant, Miguel Soares et Ana Ferreira de l’Institut Gulbenkian des sciences à Oeiras, au Portugal, et leurs collègues ont découvert comment les souris génétiquement modifiées pour porter une version du gène défectueux sont protégées du paludisme.

Leurs résultats montrent que le gène ne protège pas contre l’infection par le parasite du paludisme, comme on le pensait auparavant. Au lieu de cela, il empêche la maladie de s’installer après que l’animal a été infecté.

L’équipe de Soares a constaté que l’hème – un composant de l’hémoglobine – est présent sous forme libre dans le sang de souris avec un gène d’hémoglobine défectueux, mais largement absent chez les souris normales. Pour savoir si cela a aidé à se prémunir contre le paludisme, l’équipe a injecté du haem dans le sang de souris normales avant de les infecter avec le paludisme. Les souris n’ont pas développé la maladie.

Effet paradoxal

Paradoxalement, Soares a également constaté que s’il y avait des niveaux élevés de hème dans le sang après une infection par le parasite du paludisme, la maladie était plus susceptible de se développer. En fait, même les souris portant une copie du gène de la drépanocytose, et donc moins susceptibles de développer le paludisme, pourraient être rendues plus susceptibles de développer la maladie en leur injectant un hème après leur infection.

Alors comment se fait-il que le hème libre soit à la fois dangereux et protecteur ? Les résultats de Soares suggèrent qu’un mécanisme similaire à la vaccination est à l’œuvre.

Les faibles taux d’hème libre circulant dans le sang de souris porteuses du gène de la drépanocytose stimulent la production d’une enzyme qui le décompose, appelée hème oxygénase-1. Cela libère de petites quantités de monoxyde de carbone – un gaz hautement toxique en grande quantité.

Dans la faible concentration retrouvée dans le sang des souris, cependant, le monoxyde de carbone semble jouer un rôle dans la prévention de l’accumulation de hème après infection par le parasite du paludisme. C’est cette limitation des niveaux de hème qui semble protéger contre le développement de la maladie.

Protection confirmée

Pour confirmer cela, Soares et ses collègues ont testé si le gaz pouvait protéger les souris normales de la mort du paludisme. Ils ont infecté les souris avec le parasite du paludisme et leur ont ensuite permis d’inhaler de petites doses de monoxyde de carbone – trop faibles pour avoir un effet toxique. Les souris n’ont pas développé la maladie.

Soares suggère que le gaz – qui est déjà connu pour avoir des propriétés thérapeutiques en petites quantités – pourrait être utilisé pour protéger contre le paludisme chez les personnes infectées par le parasite.

Mais il est probable que le développement du paludisme ne se limite pas au simple contrôle des taux de hème dans le sang. On sait déjà qu’une réponse inflammatoire joue également un rôle dans l’apparition du paludisme, dit Soares, ce qui suggère que la maladie est déclenchée par une attaque à deux volets.

La réponse immunitaire hyperactive conduit à l’accumulation de lymphocytes T toxiques. Dans une autre expérience, Soares et son équipe ont montré que l’accumulation de ces cellules pathogènes après une infection par le paludisme est inhibée chez les souris avec un gène drépanocytaire – bien que le mécanisme de protection à l’œuvre n’ait pas encore été établi.