Le lymphome médiastinal primaire à cellules B (PMBCL) est un sous-type rare de lymphome non Hodgkinien (LNH) qui survient principalement chez les adolescents et les jeunes adultes (AJA). Bien qu’auparavant considéré comme un sous-type de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), le PMBCL est maintenant reconnu par l’Organisation mondiale de la santé comme une entité unique aux caractéristiques cliniques et biologiques distinctes.

Cette revue présente deux vignettes de cas qui mettent en évidence les principales questions cliniques sans réponse dans le PMBCL, y compris le choix du schéma de chimioimmunothérapie initial optimal, l’utilisation de la radiothérapie (RT) et la définition du rôle des agents nouvellement approuvés et expérimentaux.

Diagnostic du PMBCL

Le diagnostic du PMBCL peut être difficile car les caractéristiques histologiques se chevauchent avec le lymphome Hodgkinien sclérosant nodulaire (LH). Cependant, PMBCL a plusieurs caractéristiques distinctes. D’un point de vue biologique, le PMBCL partage de nombreuses similitudes avec le HL classique, y compris l’activation des voies JAK-STAT et NF-kB et l’évasion immunitaire, probablement à la suite de la régulation à la baisse des classes de CMH I et II et de la régulation à la hausse des ligands de mort programmés.

Les cellules malignes expriment des marqueurs de cellules B (CD19, CD20, CD22 et CD79a) mais pas d’immunoglobuline de surface. L’expression de CD30 est faible et CD15 est négative. Les facteurs de transcription des cellules B sont souvent positifs, notamment PAX5, OCT2, BCL6 et BOB1.

Cliniquement, le PMBCL se présente généralement sous la forme d’une masse médiastinale volumineuse. L’infiltration locale au poumon, à la paroi thoracique, à la plèvre ou au péricarde est fréquente. De plus, contrairement à d’autres sous-types de la LNH, PMBCL a une prédominance féminine.

Traitement initial du PMBCL

Comme le PMBCL est rare, sa prise en charge clinique varie d’un centre à l’autre, sans norme de soins unique et peu d’essais prospectifs permettant d’établir une approche thérapeutique standard. Bien qu’une variété d’approches de chimiothérapie initiales aient été étudiées, il n’y a pas de consensus sur le régime optimal. L’utilisation de la RT varie également d’un centre à l’autre, les efforts visant à réduire l’exposition à la RT dans cette population jeune, majoritairement féminine, étant donné le risque de toxicité à long terme.

Approche adulte

Bien qu’il n’existe pas d’approche unique pour le traitement initial, un schéma thérapeutique contenant du rituximab et de l’anthracycline est utilisé dans la plupart des centres. Aux États-Unis, le régime CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone) et le R-CHOP subséquent (rituximab-CHOP), qui sont bien établis dans le DLBCL, ont toujours été le traitement standard du PMBCL. Certains centres européens ont utilisé les régimes V / MACOP-B les plus denses en dose (étoposide ou méthotrexate, doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine, prednisone, bléomycine). R-CHOP et V / MACOP-B sont généralement administrés conjointement avec une radiothérapie consolidante pour la plupart des patients. Les deux schémas thérapeutiques sont généralement administrés en association avec la RT.

Plus récemment, des schémas posologiques intensifs sans RT ont été étudiés. Sur la base de résultats encourageants avec l’étoposide, la prednisone, la vincristine, le cyclophosphamide, la doxorubicine et le rituximab (DA-EPOCH-R) ajustés à la dose, de nombreux centres aux États-Unis. cependant, des études prospectives multicentriques sont nécessaires pour confirmer que DA-EPOCH-R est supérieur à R-CHOP.

Approche pédiatrique

Les patients pédiatriques atteints de lymphome de Burkitt, de DLBCL ou de PMBCL ont toujours été traités selon les mêmes protocoles. Ces schémas consistent en des cycles alternés de chimiothérapie multi-agents à forte dose, y compris la doxorubicine, le méthotrexate à forte dose et la chimiothérapie intrathécale pour la prophylaxie du système nerveux central. Ces patients ne reçoivent généralement pas de RT consolidante.

Des essais évaluent actuellement le régime DA-EPOCH-R chez des patients pédiatriques, avec des taux de survie sans événement allant de 69% à deux ans à 81% à trois ans. De nombreux centres aux États-Unis utilisent DA-EPOCH-R, tandis que de nombreux centres en Europe suivent le régime du lymphome à cellules B Franco-Américano-Britannique / Mature, ou FAB / LMB, avec ou sans rituximab.

Cas 1: Diagnostic et traitement du PMBCL

Une femme de 18 ans présente des antécédents de maux de dos pendant un mois et des antécédents de fièvre et de dyspnée progressive pendant deux semaines. Les analyses sanguines révèlent un taux de lactate déshydrogénase (LDH) de 716 UI / L, et une tomodensitométrie thoracique révèle une masse médiastinale antérieure de 12,1 cm × 7,4 cm avec un effet de masse sur l’arc aortique et l’artère pulmonaire principale et une compression de la veine cave supérieure. Il y a plusieurs petits nodules pulmonaires jusqu’à 1 cm de taille. Il y a un petit épanchement péricardique et des épanchements pleuraux modérés. La biopsie de la masse médiastinale révèle une population anormale de lymphocytes B positive pour CD19 et CD20 et négative pour CD5, CD10 et les immunoglobulines de surface.

L’examen microscopique révèle une prolifération diffuse de cellules lymphoïdes atypiques de taille moyenne à grande qui sont positives pour CD20, BCL6, BCL2, MUM1 et CD23 et faiblement positives pour CD30. Ils sont négatifs pour CD3, CD10 et CD15.

Comme ces résultats concordent avec le PMBCL, une TEP est effectuée. La masse médiastinale est FDG-avid, avec une valeur d’absorption standardisée maximale (SUV) de 20,4. Les nodules pulmonaires sont également avides de FDG, avec des SUV allant de 3,0 à 5,4. Il n’y a pas d’anomalies sous le diaphragme. La moelle osseuse et le liquide céphalo-rachidien sont négatifs pour le lymphome.

Commentaire sur le cas 1: Ce patient présente une présentation typique de PMBCL avec une masse médiastinale importante, des épanchements pleuraux et péricardiques et une maladie métastatique aux poumons. Elle a plusieurs facteurs de risque qui peuvent être associés à un résultat inférieur, y compris la LDH au-dessus de la limite supérieure de la normale, la masse médiastinale > 10 cm et la maladie à un stade avancé. Elle n’a pas de maladie de la moelle osseuse ou du système nerveux central, ce qui est également typique du PMBCL. Compte tenu de la compression des principaux vaisseaux de la masse médiastinale, ainsi que des épanchements pleuraux et péricardiques, elle nécessite une initiation rapide du traitement.

Ce patient, considéré comme un AYA, pourrait raisonnablement être traité sous un régime adulte ou pédiatrique. J’utilise le régime DA-EPOCH-R pour le traitement initial du PMBCL. Les données suggèrent que la plupart des patients peuvent parvenir à un bon contrôle de la maladie sans l’utilisation de la RT, bien que la toxicité à long terme de ce régime demeure préoccupante en raison d’une exposition cumulative élevée à l’anthracycline. D’autres toxicités à considérer sont le risque de malignité secondaire dû à l’étoposide et à la toxicité gonadique du cyclophosphamide, avec infertilité conséquente.

La radiothérapie de consolidation pour le PMBCL

La RT de consolidation peut convertir les patients d’une réponse partielle à une réponse complète (CR) après la chimiothérapie. Cependant, le rôle de la RT chez tous les patients, et en particulier chez les patients ayant une bonne réponse à la chimiothérapie, est inconnu.

Décisions de traitement guidées par le FDG-TEP

Le FDG-TEP est systématiquement effectué à la fin de la chimio-immunothérapie dans le PMBCL pour évaluer l’état de rémission. Les patients avec une TEP négative en fin de traitement, généralement définie comme un score de Deauville de 1 à 3, ont des résultats améliorés par rapport à ceux avec une TEP positive, avec des taux de survie sans progression à cinq ans de 99% et 68%, respectivement (p < 0,001).

Plus récemment, la TEP-FDG a été utilisée pour identifier les patients pour lesquels la RT peut être omise en toute sécurité, et des recherches ont montré que les patients avec une TEP négative en fin de traitement qui ont reçu une RT consolidée avaient des résultats similaires à ceux avec une analyse positive qui n’ont reçu aucun traitement supplémentaire.

Les études futures évaluant le rôle prédictif de la TEP-FDG dans la BLPM pourraient également inclure des paramètres au-delà du score de Deauville, tels que la glycolyse totale de la lésion, le volume métabolique de la tumeur et l’hétérogénéité métabolique.

Suivi du cas 1: Une fois le diagnostic de PMBCL confirmé, la patiente commence un traitement par DA-EPOCH-R. Son évolution est remarquable pour une thrombose veineuse profonde des membres supérieurs au cours du cycle 1, pour laquelle elle est placée sous énoxaparine, et une neutropénie fébrile non compliquée après le cycle 2. Elle continue avec DA-EPOCH-R pour un total de six cycles. Environ six semaines plus tard, elle subit une nouvelle TEP / tomodensitométrie qui montre que la masse médiastinale mesure maintenant 6,3 cm × 1,7 cm et a un SUV de 4,0. Les modules pulmonaires ont disparu. Elle se voit attribuer un score de Deauville de 4. Devrait-elle recevoir un traitement supplémentaire?

Commentaire sur le cas 1:L’approche optimale pour les patients avec une TEP de fin de traitement positive n’est pas claire et présente un défi particulier pour les cliniciens, qui doivent trouver un équilibre entre la maximisation de la guérison et la minimisation de la toxicité à long terme. Mon approche serait de suivre de près un FDG-PET répété en six à huit semaines sans traitement supplémentaire. Si la lésion augmente en taille ou en absorption de FDG lors d’une imagerie répétée, j’envisagerais une biopsie pour déterminer si le patient a une maladie réfractaire primaire. Si la lésion est améliorée ou inchangée lors d’une imagerie répétée, je continuerais à suivre sans intervention.

Traitement du PMBCL rechuté / réfractaire

Le PMBCL peut rechuter ou s’avérer réfractaire au traitement tôt, avec un délai médian de progression de huit mois à compter du diagnostic; la plupart des cas surviennent pendant le traitement ou dans les 12 mois suivant la fin du traitement. Au moment de la rechute, la maladie peut métastaser au-delà du médiastin, y compris aux sites extranodaux, tels que le foie, le pancréas, les reins et le système nerveux central.

Pour les patients qui n’ont pas encore reçu de RT et qui ont une maladie limitée au médiastin, la RT seule peut être curative. Pour tous les autres, le traitement de la maladie rechute / réfractaire est généralement une chimiothérapie à forte dose, avec ou sans RT, suivie d’une transplantation de cellules hématopoïétiques autologues (THA). Les schémas thérapeutiques de deuxième ligne sont similaires à ceux utilisés dans le DLBCL et comprennent le R-ICE (rituximab, ifosfamide, carboplatine, phosphate d’étoposide) et le R-DHAP (rituximab, dexaméthasone, cytarabine à forte dose, cisplatine).

Une rechute peut être réfractaire à la chimiothérapie et les résultats dans de tels cas sont médiocres. Pour les patients atteints d’une maladie sensible à la chimiothérapie qui subissent un traitement AHCT, les résultats sont plus favorables et comparables à ceux d’une DLBCL en rechute.

L’immunothérapie dans les tumeurs PMBCL

Les tumeurs PMBCL présentent de nombreuses altérations moléculaires pouvant être ciblées avec de nouvelles thérapies.

En juin 2018, les États-Unis La Food and Drug Administration a approuvé le pembrolizumab, un anticorps monoclonal humanisé qui se lie à la PD-1 pour empêcher l’interaction entre les ligands PD-1 et PD-1, chez les patients adultes et pédiatriques atteints de PMBCL réfractaire ou dont la maladie a rechuté après avoir reçu deux ou plusieurs lignes de traitement antérieures. La décision était basée sur les résultats de l’essai KEYNOTE-170 à bras unique, dans lequel le pembrolizumab intraveineux à 200 mg toutes les trois semaines a conduit à un taux de réponse global de 45%, y compris un taux de CR de 11%. D’autres inhibiteurs de points de contrôle sont à l’étude dans le lymphome à cellules B, y compris le PMBCL.

Les lymphocytes T récepteurs de l’antigène chimérique (CAR) anti-CD19 ont démontré une activité dans les lymphomes à lymphocytes B CD19 positifs et peuvent être un traitement émergent pour le PMBCL.

Cas 2: Traitement du PMBCL rechuté / réfractaire

Une femme de 20 ans se présente au service des urgences avec des antécédents de toux de trois semaines et des antécédents d’une semaine d’une « masse » dépassant de sa paroi thoracique gauche. La TEP / tomodensitométrie révèle une masse médiastinale antérieure et des ganglions lymphatiques infraclaviculaires et sous-pectoraux gauches. Une biopsie de la masse est compatible avec le PMBCL. Elle est traitée avec six cycles de DA-EPOCH-R et sa TEP / TDM de fin de traitement montre une diminution de la taille et de l’absorption de FDG de la masse médiastinale (score de Deauville = 3). Les ganglions lymphatiques infraclaviculaires et subpectoraux se sont résolus. Elle ne reçoit pas de RT.

Quatre mois plus tard, elle développe de la fièvre et de la toux. Une TEP / tomodensitométrie révèle une augmentation de la taille et de l’absorption de FDG de la masse médiastinale, de multiples nouveaux nodules pulmonaires bilatéraux et une lésion passionnée de TEP à la tête du pancréas. Une biopsie de la masse médiastinale confirme une rechute de PMBCL.

Commentaire sur le cas 2: Ce patient a développé une rechute de PMBCL peu après la fin du traitement et a présenté une maladie disséminée. Ce schéma est courant parmi les cas de PMBCL rechuté / réfractaire et nécessite un traitement agressif étant donné le mauvais pronostic. Mon approche vis-à-vis de cette patiente serait une thérapie à haute dose pour essayer d’induire une rémission si elle présente une maladie sensible à la chimiothérapie, suivie d’une ECAH.

Dans ce cas, étant donné que le patient n’a pas reçu de RT avec un traitement initial, une RT avant ou après l’AHCT pourrait être envisagée. J’utilise R-ICE comme thérapie d’induction de deuxième ligne. Pour les patients qui ne répondent pas au traitement de deuxième ligne, j’envisagerais d’offrir un essai clinique d’un nouvel agent, en priorisant les inhibiteurs de points de contrôle ou la thérapie par cellules T CAR CD19, compte tenu des résultats préliminaires encourageants.

Orientations futures

Les caractéristiques cliniques et biologiques uniques du PMBCL justifient une approche thérapeutique distincte des autres sous-types de LNH à cellules B. Il n’existe pas de norme de soins pour un traitement initial, bien que la plupart des groupes utilisent un régime de chimioimmunothérapie composé de rituximab et d’une anthracycline. Le rôle des TEP-FDG en fin de traitement pour guider les décisions de thérapie consolidée est toujours à l’étude. De nouveaux agents tels que le pembrolizumab peuvent être bénéfiques pour les personnes atteintes d’une maladie réfractaire et, en fin de compte, peuvent être utilisés en thérapie initiale pour améliorer les taux de réponse initiaux. Étant donné que le PMBCL est principalement présent dans la population d’AYA, des collaborations entre les groupes pédiatriques et les groupes d’adultes peuvent aider à faire progresser les résultats dans ce sous-type rare de LNH.