Résumé

La diarrhée et la colite associées à Clostridium difficile sont apparues comme des complications majeures associées à l’utilisation d’antimicrobiens systémiques. Dans cette étude, les dossiers médicaux de 18 sujets ayant reçu des selles de donneur par sonde nasogastrique pour C récurrent. l’infection difficile au cours d’une période de 9 ans dans un seul établissement a été examinée rétrospectivement. Au cours de la période entre le diagnostic initial de colite à C. difficile et le traitement des selles, les 18 sujets ont reçu un total de 64 cours d’antimicrobiens (fourchette, 2 à 7 cours; médiane, 3 cours). Au cours des 90 jours suivant la réception du traitement par selles, 2 patients sont décédés de maladies non apparentées. L’un des 16 survivants a connu une seule récidive de colite à C. difficile au cours d’un suivi de 90 jours. Aucun effet indésirable associé au traitement par les selles n’a été observé. Patients avec C récurrent. la colite difficile peut bénéficier de l’introduction de selles provenant de donneurs sains via une sonde nasogastrique.

La colite pseudomembraneuse a été décrite pour la première fois en 1893. Dans les années 1960, la plupart des cas de colite pseudomembraneuse étaient associés à l’utilisation antérieure d’agents antimicrobiens. Le rôle de Clostridium difficile comme cause de diarrhée a été décrit en 1978. Aujourd’hui, C. difficile est l’une des principales causes de diarrhée associée aux antibiotiques et de colite pseudomembraneuse. La gravité de C. la colite difficile va des cas bénins, qui ne nécessitent guère plus que l’arrêt des antimicrobiens et des mesures de soutien, à la diarrhée intraitable et aux maladies graves mettant la vie en danger. Des taux de mortalité aussi élevés que 24% ont été rapportés dans des séries de cas impliquant des patients gravement malades atteints de colite à C. difficile.

Les traitements recommandés pour la colite à C. difficile comprennent l’administration orale de métronidazole ou de vancomycine. L’intervention antimicrobienne produit une réponse clinique chez > 90% des patients. De nombreux patients ne présentent plus de symptômes après la fin du traitement. Cependant, un portage asymptomatique de C. difficile peut être démontré chez certains patients.

Le principal problème dans les cas de colite à C. difficile est la rechute symptomatique après la fin du traitement antimicrobien. L’expérience antérieure dans notre établissement indique que la plupart des rechutes surviennent dans les 7 à 10 jours suivant la fin du traitement, ce qui suggère que la rechute est due à une récidive plutôt qu’à une réinfection. La fréquence des rechutes a été rapportée entre 5% et 50%, et le risque est le plus souvent estimé à ∼ 20%. Une fois qu’un patient a eu une seule rechute, le risque de rechutes ultérieures est significativement plus élevé. Jusqu’à 26 rechutes chez un seul patient ont été rapportées.

La colite récurrente à C. difficile est généralement traitée par un traitement supplémentaire de métronidazole ou de vancomycine et, pour de nombreux patients, ce traitement est efficace. Cependant, certains patients développent une tendance chronique et récurrente à la colite à C. difficile. Certains schémas thérapeutiques qui ont été essayés chez ces patients comprennent des traitements répétés et prolongés de métronidazole administré par voie orale, de vancomycine, d’association métronidazole-vancomycine, d’association rifampine-vancomycine et un traitement par cholestyramine après l’achèvement d’un traitement par vancomycine.

Une expérience limitée en Europe du Nord et aux États–Unis avec le remplacement de la flore bactérienne des selles a suggéré que les schémas thérapeutiques probiotiques pourraient résoudre les épisodes récurrents de colite associée à C. difficile. Nous rapportons les résultats obtenus dans une étude de patients présentant une rechute de C. infection difficile traitée par des selles administrées par voie nasogastrique dans un seul établissement pendant une période de 9 ans.

Patients et méthodes

Approbation de l’étude. Les méthodes utilisées dans cette étude ont été examinées et approuvées par le Conseil d’examen institutionnel du Système de santé de la Clinique St. Mary’s/Duluth (SMDC; Duluth, MN).

Patients. Cette étude était un examen rétrospectif des dossiers médicaux de 19 patients consécutifs référés au chercheur principal (J.A.) pour une transplantation de selles nasogastriques de juin 1994 à août 2002. Les critères d’inclusion pour la série de cas étaient (1) un diagnostic confirmé en laboratoire de colite à C. difficile (voir la Documentation de laboratoire sur l’infection à C. difficile), (2) rel2 rechutes confirmées en laboratoire de colite à C. difficile après la réception d’un traitement antimicrobien spécifique initial, et (3) une documentation clinique et de laboratoire adéquate (par téléphone ou examen du dossier) du cours posttransplantatoire du patient. L’un des 19 patients ayant reçu la greffe de selles a été exclu de la série de cas car le dossier médical du patient ne contenait pas de documentation de laboratoire sur C. infection difficile. Les 18 patients restants font l’objet de ce rapport. La procédure de transplantation de selles est résumée dans les tableaux 1, 2 et 3.

Collecte de données. Les dossiers médicaux des patients de cette série de cas ont été examinés pour les raisons suivantes: (1) documenter le processus infectieux et identifier le ou les agents antimicrobiens qui ont prédisposé le patient à l’entérocolite à C. difficile, (2) documenter la confirmation initiale en laboratoire de la colite à C. difficile, (3) vérifier la documentation de laboratoire de la colite à C. difficile pendant la période précédant la transplantation de selles, (4) documenter les schémas thérapeutiques de C. difficile administrés avant la transplantation, (5) vérifier la documentation de laboratoire de la colite à C. difficile. colite difficile au cours des 90 jours suivant la transplantation, (6) documenter la réponse clinique à la transplantation de selles, (7) consigner tout traitement pour la colite à C. difficile reçu au cours de la période de 90 jours après la transplantation, et (8) examiner tout dossier d’hospitalisation répétée pour le diagnostic et le traitement de la diarrhée ou de toute autre maladie infectieuse aiguë. L’évolution clinique des patients après une transplantation de selles a été documentée en examinant les dossiers médicaux du SMDC ou en obtenant des dossiers des établissements des patients (hôpitaux référents ou maisons de retraite).

Documentation de laboratoire ofC. infection difficile. Tous les échantillons de selles soumis ont été examinés au Laboratoire de microbiologie clinique du SMDC. D’avril 1994 à juillet 2001, la trousse de test des cytotoxines de Bartell (Laboratoires Bartell) a été utilisée pour tester des échantillons de selles pour détecter la présence de cytotoxine C. difficile (toxine B). À partir d’août 2001, des échantillons de selles ont été testés pour la présence de toxine A à l’aide du test Triage Micro C. difficile (Biosite Diagnostics). L’analyse des échantillons de selles a été effectuée conformément aux instructions fournies par le fabricant de chacune des trousses d’essai. La culture de C. difficile n’a été réalisée avec aucun des échantillons de selles.

Dépistage des donneurs de transplantation de selles. Les personnes qui n’avaient pas reçu de traitement antimicrobien au cours des 6 derniers mois ont été considérées comme aptes à un don potentiel de selles. Les donneurs de selles préférés (par ordre de préférence) étaient (1) les personnes ayant eu un contact physique intime avec les patients (conjoint ou partenaire important), (2) les membres du ménage familial ou (3) tout autre donneur en bonne santé. Au cours des 30 jours précédant la transplantation — généralement les 7 derniers jours — les donneurs de selles ont été soumis à un dépistage afin de déceler des signes d’exposition antérieure à des agents infectieux contagieux (tableau 1). Le dépistage du sang comprenait des tests sérologiques pour les virus de l’hépatite A, B et C, le VIH-1 et le VIH-2 et la syphilis. Tous les échantillons de selles de donneurs ont été cultivés pour détecter des pathogènes bactériens entériques, et chaque échantillon de selles a été examiné par microscopie optique pour détecter la présence d’ovules et de parasites conformément aux protocoles de laboratoire standard pour le Laboratoire de microbiologie clinique du SMDC. Quinze des donneurs de selles étaient des membres de la famille des receveurs; dans les 3 autres cas, les membres de la famille n’étaient pas disponibles en tant que donneurs et un bénévole en bonne santé du personnel de la clinique a été utilisé comme donneur.

Protocole de transplantation de selles. Des échantillons de transplantation de selles ont été préparés comme indiqué au tableau 2. Avant l’intervention, chaque receveur de greffe de selles a été prétraité avec une cure orale de 4 jours de vancomycine (250 mg q8h) pour réduire la charge de C. difficile (tableau 3). Ce traitement a été interrompu le soir précédant la transplantation. Bien que ce traitement par la vancomycine réduise ou élimine la diarrhée chez la plupart des patients, le contrôle de la diarrhée en soi n’était pas l’objectif du traitement. Le soir précédant le jour de la transplantation de selles et de nouveau le matin de la transplantation, les patients ont reçu par voie orale 20 mg d’oméprazole. Le matin de l’intervention, une sonde nasogastrique a été placée dans l’estomac du patient et la position de placement de la pointe a été confirmée par radiographie abdominale. Vingt-cinq millilitres de la suspension de selles de transplantation ont été prélevés dans une seringue et instillés dans l’estomac via la sonde nasogastrique. La sonde nasogastrique a ensuite été rincée avec 25 mL de solution saline stérile 0,9 N et retirée. Après l’ablation de la sonde nasogastrique, les patients ont été autorisés à reprendre immédiatement un régime alimentaire normal et des activités physiques. Après la transplantation, les patients ont été surveillés par téléphone ou par visite à la clinique pour toute exacerbation ou récurrence ultérieure de diarrhée. Au cours des semaines suivant la transplantation, des échantillons de selles ont été examinés pour détecter la présence de C. toxine A difficile chez la plupart des patients (tableau 4).

Résultats

Le tableau 4 résume les caractéristiques démographiques et les résultats pour les 18 sujets. L’âge moyen du patient (±SEM) était de 73 ± 9 ans (intervalle, 51-88 ans). Treize (72 %) des 18 patients étaient des femmes. Cinq des patients ont été hospitalisés au moment de la transplantation de selles; les 13 autres ont été traités dans la clinique de gastro-entérologie ambulatoire. Parmi les personnes traitées en ambulatoire, 3 étaient des résidents de maisons de retraite.

Chez tous les patients, le diagnostic de colite à C. difficile avait été confirmé par des résultats de tests de selles à 2 ⩾ positifs pour la toxine C. difficile. La période moyenne (±MEB) entre le diagnostic de colite à C. difficile et la transplantation de selles était de 102 ± 24 jours (plage de 25 à 497 jours). Au cours de cette période, les 18 patients avaient obtenu un total combiné de 58 résultats positifs pour la toxine C. difficile (moyenne, 3,2 résultats des tests; intervalle, 2 à 7 résultats des tests) et avaient reçu un total combiné de 64 cours d’antimicrobiens (moyenne, 3,6 cours; intervalle, 2 à 7 cours) (tableau 4). Ces traitements avaient été fournis par les médecins référents des patients et comprenaient une variété de schémas thérapeutiques au métronidazole et à la vancomycine.

Deux patients (patients 7 et 10) sont décédés peu de temps après avoir subi une transplantation de selles et avant que des échantillons de selles supplémentaires puissent être prélevés pour l’analyse de la toxine C. difficile. Le patient 7 subissait une dialyse péritonéale pour une insuffisance rénale terminale et était gravement malade au moment de la transplantation. Son état est resté inchangé immédiatement après la procédure de transplantation. Le troisième jour après l’intervention, elle a développé une péritonite et elle est décédée peu de temps après. Le patient 10 est décédé des suites d’une pneumonie compliquant la maladie pulmonaire obstructive chronique et l’athérosclérose 14 jours après la procédure de transplantation de selles.

Après la transplantation de selles, 14 des 16 patients survivants ont soumis un total de 20 échantillons de selles qui ont été testés pour C. toxine difficile. Les patients 3 et 11 n’ont pas soumis d’échantillons de selles après avoir subi une transplantation de selles. Une conversation téléphonique de suivi avec le patient 3 et un examen du dossier clinique du patient 11 ont permis de vérifier qu’aucun des deux patients n’avait eu de récidive de diarrhée après la transplantation de selles. Les deux patients sont restés indemnes de diarrhée pendant la période de suivi de 90 jours.

Le patient 8 a développé une diarrhée1 17 jours après avoir subi une transplantation de selles, et les résultats d’un test supplémentaire de toxine des selles de C. difficile se sont révélés positifs. Il a été traité par une cure de 10 jours de vancomycine administrée par voie orale, et la diarrhée s’est résorbée en 4 jours. Le patient n’a pas eu d’autres épisodes de diarrhée et le test de toxine C. difficile des selles a donné un résultat négatif 6 mois plus tard. Aucun épisode de diarrhée posttransplantatoire n’a été observé chez les 15 patients restants qui ont survécu à la période de suivi de 90 jours.

Discussion

La flore des selles est mieux comprise comme un écosystème complexe, vivant et interdépendant. Pendant les périodes de santé, la flore bactérienne supprime la croissance de C. difficile dans le côlon. Les antimicrobiens à large spectre peuvent perturber l’écologie équilibrée de la flore fécale, créant une possibilité de prolifération de C. difficile et de production de toxines, qui sont responsables de la plupart des symptômes cliniques de la colite à C. difficile. Le problème fondamental dans la colite à C. difficile n’est pas la présence de l’organisme pathogène en soi, mais l’absence de flore saine pour empêcher la croissance de l’agent pathogène. Par conséquent, on pourrait s’attendre à ce que la restauration de l’homéostasie bactérienne dans le côlon puisse résoudre les états de diarrhée causés par la croissance incontrôlée de C. difficile.

Dans des circonstances où les thérapies conventionnelles ont échoué, la transplantation de selles présente plusieurs avantages par rapport aux tentatives de traitement répétées avec des agents antimicrobiens. Peut-être le plus important, la transplantation brise le cycle d’utilisation des antimicrobiens, ce qui peut perpétuer ou renouveler la perturbation de la flore intestinale. De plus, la transplantation de selles réduit le risque de problèmes associés à l’utilisation d’antimicrobiens, tels que l’émergence de souches bactériennes entériques résistantes aux antimicrobiens, les réactions allergiques et le coût.

L’administration d’une greffe de selles via une sonde nasogastrique a été rapportée de manière anecdotique dans la littérature médicale. Cette voie d’administration nécessite moins de préparation du patient, de temps clinique, de désagréments pour le patient et de coûts que l’administration de la greffe via un tube rectal ou un coloscope.

Dans cette série, les patients étaient uniformément réceptifs à la perspective d’une transplantation de selles. Cela n’est pas surprenant à la lumière des échecs répétés du traitement antimicrobien. Aucun des patients de cette série n’a soulevé d’objection à la procédure de transplantation de selles proposée au motif qu’elle « manquait d’attrait esthétique”. L’effet bénéfique de la transplantation de selles était spectaculaire. Dans la plupart des cas, les patients se sont sentis beaucoup mieux dans les 12-24 h et ont signalé une résolution marquée des symptômes. Seulement 1 des patients a connu un épisode supplémentaire de C. colite difficile après avoir subi une transplantation de selles. Le taux de guérison des 16 patients qui ont survécu était de 94%; tous les patients survivants ont déclaré que les habitudes intestinales étaient revenues au schéma fonctionnel qui avait précédé leur premier épisode de colite à C. difficile.

Cinq patients de cette série (patients 5, 10-12 et 14) ont été hospitalisés et débilités au moment de la transplantation. Les 13 autres patients étaient en santé relativement stable au moment de la transplantation, et ils ont mentionné la colite à C. difficile récurrente comme leur principal problème de santé. Les avantages de la transplantation de selles sont peut-être mieux illustrés dans ce deuxième groupe. Ces patients éprouvaient à la fois de la frustration et des risques associés à la diarrhée chronique, et la plupart ont signalé une débilité importante pendant les périodes de colite à C. difficile exacerbée. Même les patients les plus robustes de cette série se sentaient malades chroniques, avec des périodes de diarrhée, de ballonnements, d’inconfort abdominal, de perte de poids et de malaise alternant avec des périodes de symptômes relativement améliorés tout en recevant un traitement antimicrobien.

Aucun effet indésirable associé à la réception de selles de donneur n’a déjà été rapporté dans la littérature. Le principal risque potentiel associé à la transplantation de selles est la transmission d’agents infectieux contenus dans les selles du donneur. Ce risque peut être minimisé en obtenant des selles de donneurs qui ont un contact physique intime avec le receveur. Bjorneklett souligne que tous les mammifères ont un besoin continu de reconstituer le tractus intestinal avec des bactéries du monde extérieur pour maintenir un écosystème intact. En tant que telle, la flore intestinale résidente est un produit de notre environnement immédiat. Ainsi, le risque d’introduction de nouveaux agents pathogènes peut être réduit en obtenant des selles de donneur d’une personne avec laquelle le patient a eu un contact quotidien. L’utilisation d’une sonde nasogastrique peut également être associée à un certain risque. Dans notre série, un patient extrêmement malade au moment de la transplantation est décédé par la suite d’une péritonite, et la possibilité que l’utilisation de la sonde nasogastrique ait contribué à la péritonite ne peut être exclue.

Les conclusions qui peuvent être tirées des résultats présentés ci-dessus présentent certaines limites. Cette étude était un examen rétrospectif d’une série non contrôlée de cas traités par un seul clinicien. Le protocole de transplantation de selles utilisé dans cette série de cas nécessite un traitement préalable à la vancomycine pour réduire le fardeau infectieux. Il n’a pas été possible de différencier les patients dont la colite s’est résorbée à la suite de leur évolution prétransplantatoire de la vancomycine et ceux dont la colite s’est améliorée à la suite de la transplantation de selles elle-même. Cependant, chacun des patients lui a servi de contrôle, car plusieurs tentatives précédentes de résoudre les cycles récidivants de la diarrhée avec un traitement antimicrobien oral, y compris un traitement à la vancomycine, avaient échoué.

Bien que l’utilisation de selles de donneur n’ait pas encore fait l’objet d’un essai contrôlé randomisé, cette thérapie a le potentiel de fournir aux patients et aux cliniciens une alternative efficace, à faible risque et peu coûteuse aux schémas thérapeutiques antimicrobiens conventionnels. Des études supplémentaires seront nécessaires avant que les résultats puissent être généralisés pour une utilisation clinique plus large.

Remerciements

Nous remercions John Deutsch pour ses commentaires utiles et son examen de l’article en manuscrit.