Prédispositions à un seul gène de Pénétrance modérée

Après l’identification de BRCA1 et BRCA2, les chercheurs ont concentré leurs efforts sur d’autres gènes candidats qui fonctionnent dans les mêmes voies de réponse et de réparation des dommages à l’ADN impliquées dans la signalisation de la présence et la coordination de la réponse aux ruptures à double brin (DSB) de l’ADN, y compris ATM, CHEK2, PALB2, BRIP1 et RAD51C. Cela a conduit à la découverte d’une seconde, plus fréquente (CRG : 0,005-0.01) groupe de variantes génétiques conférant un risque de cancer du sein modérément accru. Ces variants de sensibilité au cancer du sein sont généralement situés dans la région codante des protéines du gène (exon) et sont soit des mutations faux sens qui modifient la séquence codante, soit des mutations tronquées qui arrêtent prématurément le message protéique. Un acteur clé, l’ATM, joue un rôle central dans la reconnaissance et la réparation des DSB causés par les rayonnements ionisants ou d’autres agents nuisibles à l’ADN, activant de multiples cascades de signalisation invoquant la réparation de l’ADN par arrêt du cycle cellulaire et l’apoptose (mort cellulaire programmée). L’homozygotie des mutations tronquées du gène ATM est responsable de l’Ataxie-télangiectasie (A-T), un trouble neurologique rare et récessif, associé à une sensibilité aux rayonnements sévère et à un risque excessif de cancers à début précoce. Des études familiales ont démontré que le fait de porter une copie de ces mutations double approximativement le risque de cancer du sein.39 De plus, des mutations faux sens de l’ATM ont été associées à un risque accru de cancer du sein chez les familles A-T40 et de cancer du sein.41

Un autre gène candidat impliqué dans la réparation et la réponse aux dommages à l’ADN est CHEK2, une cible en aval de l’ATM impliquée dans la signalisation d’un retard dans la progression du cycle cellulaire pour permettre la réparation de l’ADN ou l’apoptose, en réponse aux dommages à l’ADN. Une mutation tronquée CHEK2 * 1100delC est impliquée dans le cancer du sein familial, 42, 43 dans le deuxième cancer du sein controlatéral primaire, 44-46 et faiblement dans le cancer du sein associé à la radiothérapie.47 Dans une analyse groupée de 10 860 cas de cancer du sein et de 9 065 témoins non sélectionnés pour des antécédents familiaux, cette mutation était associée à un risque plus de deux fois plus élevé de cancer du sein (rapport de cotes de 2,3, IC à 95% 1,7, 3,2).48 Un autre gène, RAD51C, joue un rôle précoce dans la réparation de la recombinaison homologue des DSB et fait partie intégrante de l’arrêt du cycle cellulaire médié par CHEK2 en réponse à des dommages à l’ADN.49 En particulier, une mutation faux sens, G264S, dans RAD51C a été associée au cancer du sein et de l’ovaire (rapport de cotes 3,4, IC à 95% 1,5, 7,8).50

Une autre approche pour identifier des gènes candidats de sensibilité au cancer du sein a été de se concentrer sur des variantes génétiques codant pour des protéines qui interagissent avec la réparation de l’ADN médiée par BRCA1 et BRCA2. De telles études ont identifié PALB2 et BRIP151-53 qui, par exemple, contiennent des variantes qui contribuent de manière significative au cancer du sein héréditaire avec un risque environ 2 fois plus élevé de cancer du sein, 54-56 et peut-être plus élevé pour certaines mutations de PALB2.57,58

Au sein d’un gène, toutes les mutations n’ont pas un impact égal sur le risque de cancer du sein. Dans certains cas, des mutations tronquées sont associées à un risque de cancer du sein (par exemple, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2); cependant, des variantes de faux sens rares ont également été impliquées (par exemple, ATM).41 En 1999, Gatti et coll.59 a suggéré que certaines variantes de faux sens peu communes agissent de manière dominante et négative en interférant avec la protéine de type sauvage chez les hétérozygotes. Un exemple est le très rare ATM c.7271T > G qui s’est avéré associé à une augmentation de plus de 12 fois du risque de cancer du sein dans certaines familles à haut risque.41,60 Des études ont également indiqué que l’impact de certaines variantes n’est observé que dans le contexte d’une exposition particulière. Par exemple, Bernstein et coll.61 ont constaté que les femmes portant des variantes de faux sens ATM peu communes qui ont subi un traitement de radiothérapie pour le cancer du sein couraient un risque accru de développer un cancer du sein controlatéral, par rapport aux femmes non exposées portant le même variant (risque relatif de 5,8, IC à 95% 1,8, 19,0).

Résumer l’impact des variants de ces gènes sur le risque de cancer du sein est compliqué car des études pour estimer la prévalence et l’effet ont été menées dans des populations hétérogènes. Dans le but de caractériser le risque familial de cancer du sein non associé à BRCA1 et non associé à BRCA2, de nombreuses études sont menées dans des familles à haut risque présentant des défauts génétiques connus dans la réparation de l’ADN, ou des familles à haut risque qui ont dépisté négativement les mutations de BRCA1 et BRCA2. Par conséquent, il est souvent difficile de savoir si un impact similaire sur le risque serait observé dans une population de femmes non sélectionnées.

De plus, les défis analytiques associés aux variantes de fonction inconnue sont importants. Un certain nombre de méthodes ont été utilisées pour combiner des variantes portées par un individu – en utilisant un comptage de toutes les variantes, un regroupement basé sur une fonction biologique partagée, une approche basée sur la voie (par exemple, la réparation de l’ORD) et / ou en combinant des variantes basées sur des modèles de déséquilibre de liaison (LD) (analyse d’haplotype). L’utilisation d’études fonctionnelles combinées à des outils bioinformatiques peut aider à évaluer l’impact potentiel d’une variante donnée sur la fonction protéique, en la classant comme neutre ou délétère.62 Comprendre l’impact biologique des variants et la fonction des gènes associés aidera à identifier le phénotype pathologique associé et à améliorer la capacité de prédire son impact sur le risque de cancer du sein.

Les variantes de CHEK2, ATM, BRIP1 et PALB2 représentent environ 2,3% de l’agrégation familiale du cancer du sein.55 Autres gènes candidats de sensibilité au cancer du sein ont été proposés et pourraient représenter une faible proportion supplémentaire du risque familial, y compris ceux codant pour les protéines qui forment le complexe MRE11-RAD50-NBS1, un composant essentiel dans la signalisation de la réponse aux dommages à l’ADN et le recrutement de l’ATM.63-65 Ce groupe de variantes de sensibilité au cancer du sein a été relativement peu étudié en raison de la grande taille de l’échantillon nécessaire pour les identifier, avec des effets modérés sur le risque. Avec les récentes améliorations des technologies de cartographie fine et l’accessibilité croissante de la technologie de séquençage pouvant faire l’objet d’études de grande envergure, il est probable que des variantes de pénétrance plus modérées, au-delà de celles de ces voies candidates, seront découvertes dans un avenir proche.