Image: « Neutrophil_MRSA_II” par les Instituts nationaux de la Santé. Licence: Domaine public

Aminoglycosides

Les aminoglycosides ont joué un rôle majeur dans la thérapie antimicrobienne depuis leur découverte dans les années 1940. Le premier aminoglycoside, l’antibiotique streptomycine, a été isolé à partir de Streptomyces griseus. Aujourd’hui, la streptomycine est largement utilisée pour le traitement de la tuberculose.

Image:Gentamicine A. Par: Yikrazuul. Licence: Domaine public

L’aminoglycoside gentamicine se lie à la surface des cellules bactériennes par liaison ionique. L’absorption de la gentamicine dans la cellule bactérienne dépend d’un gradient électrochimique à travers la membrane cytoplasmique bactérienne. Ce gradient électrochimique ne peut pas être maintenu en conditions anaérobies et à pH bas, c’est pourquoi l’efficacité des aminoglycosides contre les anaérobies dans un environnement pauvre en oxygène est nettement réduite.

L’effet de ces antibiotiques est basé sur une liaison irréversible à la sous-unité 30S du complexe ribosomique et donc sur l’inhibition de la biosynthèse des protéines. Les aminoglycosides attaquent les organismes qui se multiplient rapidement, mais tuent également les bactéries dormantes.

Image: ARNm ribosomique. Par: LadyofHats. Licence: Domaine public

L’absorption orale des aminoglycosides est faible. Des concentrations efficaces et cliniquement pertinentes ne sont pas atteintes dans les sécrétions respiratoires ou le liquide céphalo-rachidien (LCR). Les aminoglycosides sont éliminés par le rein. Un ajustement de la posologie des aminoglycosides est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Les aminoglycosides sont contre-indiqués pendant la grossesse ou la surdité, car les aminoglycosides s’accumulent dans l’endolymphe et la périlymphe de l’oreille interne. Les aminoglycosides présentent également un effet post-antibiotique significatif, ce qui signifie qu’ils suppriment de manière persistante la croissance bactérienne même après que la bactérie n’ait subi qu’une brève exposition à l’antibiotique.

Les aminoglycosides sont efficaces contre les entérobactéries et les pseudomonas. De nombreuses autres bactéries telles que les entérocoques, les streptocoques et les légionelles sont résistantes aux aminoglycosides.

Le traitement antimicrobien recommandé pour les infections telles que l’endocardite et l’ostéomyélite lors des brûlures est une combinaison d’aminoglycosides avec d’autres antibiotiques tels que les β-lactames ou les fluoroquinolones. La tobramycine est le médicament de choix pour le traitement des infections à Pseudomonas aeruginosa. L’amikacine, cependant, est un aminoglycoside de réserve utilisé dans le traitement des patients immunodéprimés atteints d’infections graves.

Image: ostéomyélite bactérienne. Par: OpinI. Licence : CC BY 4.0

La tobramycine est actuellement le seul antibiotique en aérosol approuvé pour le traitement à long terme des infections chroniques causées par P. aeruginosa chez les patients atteints de fibrose kystique et de maladie pulmonaire obstructive chronique.

Image: Pseudomonas. Par: Dim14916. Licence: CC PAR 3.0

Les aminoglycosides appliqués par voie topique, par exemple la néomycine et la kanamycine, sont utilisés pour traiter les infections de la peau et des muqueuses causées par les staphylocoques et les entérobactéries. La gentamicine est également utilisée avec succès contre les infections des os et des tissus mous en chirurgie prothétique. Il est appliqué localement sous forme de perles de PMMA chargées en gentamicine ou de ciment osseux en gentamicine.

Les macrolides

Les antibiotiques macrolides contiennent tous un cycle lactone. Ils ont une mauvaise stabilité chimique en solution aqueuse (acide-labile) et ont également un goût amer très désagréable, c’est pourquoi ils sont généralement présents sous forme estérifiée ou galénique. Les macrolides sont administrés sous forme de comprimés à enrobage entérique car l’administration intraveineuse est mal tolérée.

Les macrolides ciblent la synthèse des protéines bactériennes en inhibant la translocation ribosomique. Les macrolides sont des antibiotiques bactériostatiques et sont efficaces contre de nombreuses souches de bactéries à Gram positif telles que les streptocoques et les clostridies.

Comme les macrolides sont capables de pénétrer dans les cellules hôtes, ils peuvent également cibler des agents pathogènes intracellulaires, par exemple la Chlamydia, la Bordetella pertussis et la Legionella. Ce n’est que dans le LCR que des concentrations insuffisantes de macrolides sont notées. Les antibiotiques macrolides et leurs métabolites actifs sont excrétés principalement dans la bile.

Les antibiotiques macrolides peuvent provoquer des effets secondaires gastro-intestinaux et une cholestase intrahépatique, c’est pourquoi ils sont contre-indiqués dans les maladies du foie.

Érythromycine et roxithromycine

L’érythromycine, un antibiotique macrolide, est le médicament de choix pour le traitement de la pneumonie légionnaire et de la coqueluche (phase catarrhale). L’érythromycine est efficace dans le traitement des infections aiguës des voies respiratoires, par exemple la pneumonie aiguë causée par des pneumocoques et d’autres infections causées par Mycoplasma pneumoniae.

De plus, l’érythromycine est la plus efficace dans le traitement de la campylobactériose.

Image: Pneumonie sévère causée par le sérogroupe Legionella pneumophila. Par: Antonella Grottola. Licence: Domaine public

La roxithromycine est un antibiotique utilisé dans le traitement des infections des voies respiratoires, y compris la pneumonie, en plus des infections de la peau et des tissus mous. Ses propriétés pharmacocinétiques sont meilleures que celles de l’érythromycine.

La clarithromycine et l’azithromycine

L’azithromycine et la clarithromycine sont des analogues semi-synthétiques de l’érythromycine et ont une meilleure absorption orale et un profil d’effets secondaires inférieur. La clarithromycine est principalement utilisée en association avec d’autres antibiotiques pour le traitement des infections à Helicobacter pylori et pour la prophylaxie de B. infections à la coqueluche.

Télithromycine

La télithromycine est également un dérivé semi-synthétique de l’érythromycine. Il appartient à une nouvelle classe chimique d’antibiotiques appelés cétolides. Il cible les entérocoques et les pneumocoques résistants aux macrolides, c’est pourquoi la télithromycine est utilisée dans le traitement des infections respiratoires causées par des souches bactériennes résistantes aux macrolides. Ce médicament a de nombreux effets secondaires tels que l’allongement de l’intervalle QT, les troubles du SNC et l’insuffisance hépatique.

Tétracyclines

La doxycycline est la tétracycline la plus fréquemment prescrite. Il est bactériostatique et inhibe la synthèse des protéines. Il empêche la fixation de l’ARNt à la sous-unité 30S du ribosome. La doxycycline est la plus efficace contre les parasites intercellulaires obligatoires tels que la chlamydia et les rickettsies.

La doxycycline peut être administrée par voie orale ou parentérale. Cependant, de nombreux aliments tels que le lait et les produits en fer interfèrent avec la doxycycline, la rendant moins efficace en réduisant considérablement son taux d’absorption. Les tétracyclines peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique dans une certaine mesure.

Les tétracyclines sont principalement métabolisées dans les reins. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, cela peut entraîner une accumulation excessive de l’antibiotique et peut potentiellement provoquer des lésions hépatiques. Les effets secondaires courants comprennent les troubles gastro-intestinaux et la photosensibilité.

Les tétracyclines sont contre-indiquées chez les femmes enceintes et les enfants car elles ont des effets chélateurs sur le calcium, ce qui peut provoquer une décoloration des dents, une sensibilité accrue aux caries et un retard de la croissance osseuse.

De nombreuses bactéries telles que streptococcus, clostridium, Enterobacteriaceae et gonococcus sont résistantes à la doxycycline. Les bactéries ont des pompes d’efflux qui éliminent l’antibiotique de la cellule bactérienne. Une diminution de la résistance aux tétracyclines a été observée parce que les tétracyclines ne sont plus utilisées dans la production de viande.

La doxycycline est le médicament de choix pour le traitement des infections à chlamydia. Il est également utile dans le traitement de la brucellose humaine, de la leptospirose, de la maladie de Lyme (et non de la neuroborréliose) et de la pneumonie à mycoplasmes. De plus, c’est l’un des rares médicaments utilisés pour le traitement du paludisme causé par le plasmodium résistant à la chloroquine.

Les nitroimidazoles

Le métronidazole et d’autres nitroimidazoles sont des promédicaments activés dans la cellule microbienne par des oxydoréductases dans des conditions anaérobies. Le métronidazole est un antibiotique bactéricide actif contre les bactéries anaérobies et certains parasites. Son mode de fonctionnement n’est pas entièrement compris, mais on pense que les nitroimidazoles produisent des radicaux libres de courte durée qui sont cytotoxiques et peuvent interagir avec et nuire à l’ADN bactérien.

Le métronidazole est bien absorbé et distribué après administration orale, atteignant des concentrations tissulaires élevées et efficaces dans les cavités du cerveau, de l’utérus, du foie et des abcès. Le métronidazole est indiqué pour le traitement des infections causées par des protozoaires et des anaérobies obligatoires, telles que la vaginose bactérienne et la diarrhée associée à Clostridium difficile.

Le métronidazole est utilisé pour la prophylaxie antibiotique périopératoire. Il est oxydé et conjugué dans le foie et partiellement excrété dans l’urine. Il est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les patients atteints d’une maladie hépatique sévère.

Image: Colite pseudomembraneuse. Par: OpinI. Licence: CC BY 2.0

Les anaérobies ont développé différents mécanismes de résistance. Les gènes de résistance spécifiques (nim) confèrent une résistance au métronidazole en codant pour une réductase alternative capable de convertir un nitroimidazole en un dérivé non toxique.

Fosfomycine

La fosfomycine est un dérivé de l’acide phosphonique qui inhibe irréversiblement la synthèse des précurseurs de la muréine. En raison de sa bonne pénétration des tissus mous et de son large spectre d’activité, il est utilisé comme antibiotique de réserve dans le traitement de l’ostéomyélite et des infections des tissus mous. L’excrétion rénale se produit par filtration glomérulaire et aucune sécrétion tubulaire ne se produit.

La fosfomycine doit être utilisée en association avec d’autres antibiotiques bactéricides pour prévenir le développement d’une résistance. Les effets secondaires courants de la fosfomycine comprennent les nausées et les vomissements. La solution pour perfusion contient des concentrations élevées de sodium et d’acide succinique recristallisé, qui doivent être prises en compte dans le traitement des patients atteints d’hypernatrémie et d’allergies.

Combinaisons Triméthoprime-Sulfonamide

Image: Pneumonie à Pneumocystis jirovecii. Par: Yale Rosen. Licence : CC BY-SA 2.0

Cotrimoxazole is the combination of trimethoprim and a sulfonamide. It is used for the prophylaxis of AIDS-related infections like Pneumocystis jirovecii infections and in cancer patients.

Cotrimoxazole inhibits the production of tetrahydrofolic acid, which is needed for the synthesis of nucleic acids and amino acids. As trimethoprim and sulfonamides act synergistically, cotrimoxazole is bactericidal. Cotrimoxazole achieves adequate concentrations in CSF, bronchial secretions, and sputum.

Cotrimoxazole is eliminated by the kidneys. Le cotrimoxazole est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale, chez les patients déficients en glucose-6-phosphate déshydrogénase et pendant la grossesse.

Chloramphénicol

Le chloramphénicol est un dérivé de la phénylalanine qui bloque la biosynthèse des protéines bactériennes. Cet antibiotique bactériostatique inhibe la fixation de l’ARNt au ribosome et a un large spectre d’activité. Il cible une grande variété de bactéries Gram-positives et gram-négatives (à l’exception de Pseudomonas aeruginosa).

Le chloramphénicol se caractérise par une bonne pénétration des tissus. Il atteint des concentrations élevées et efficaces dans le LCR et l’humeur aqueuse. Cependant, le chloramphénicol a également des effets indésirables indésirables mettant la vie en danger. L’incidence de l’anémie aplasique irréversible et, plus généralement, de la suppression réversible de la moelle osseuse est estimée à 1 sur 10 000.

Le chloramphénicol ne peut pas être glucuronidé par le foie néonatal immature. Ainsi, les niveaux toxiques s’accumulent. Le chloramphénicol induit le syndrome du bébé gris, qui est un état d’effondrement cardiovasculaire, impliquant une hypothermie, une insuffisance respiratoire et un effondrement circulatoire qui entraîne souvent la mort. Par conséquent, le chloramphénicol n’est recommandé que pour le traitement des infections oculaires potentiellement mortelles, des abcès cérébraux et de la salmonellose sévère.

Streptogramines

La streptogramine et la pristinamycine appartiennent à une classe de substances relativement nouvelle — les streptogramines. Comme les macrolides et le lincosamide, ils inhibent l’activité peptidyl transférase de la sous-unité ribosomique 50S (inhibition de l’élongation). La streptogramine peut également être bactéricide; un composant de l’antibiotique modifie la conformation du ribosome de sorte que seul le composant actif de l’antibiotique puisse s’y lier.

Les streptogramines sont efficaces dans le traitement des infections causées par des bactéries à Gram positif, y compris le Staphylocoque doré résistant à la méthicilline (SARM). Les entérobactéries sont résistantes à ces antibiotiques.

Oxazolidinones

Les oxazolidinones sont également une nouvelle classe d’antibiotiques synthétiques et ne sont apparentées à aucune autre classe d’antibiotiques. Par conséquent, les oxazolidinones ne présentent pas de résistance croisée ou d’allergies croisées avec d’autres agents antimicrobiens. Les oxazolidinones inhibent la biosynthèse des protéines; cependant, leur mode d’action exact est encore inconnu.

Ils agissent comme agents bactériostatiques contre les bactéries à Gram positif, y compris le SARM, les entérocoques résistants à la vancomycine et les pneumocoques résistants à la pénicilline, mais ils ne ciblent pas les agents pathogènes à Gram négatif. Les oxazolidinones sont formulées pour l’administration orale et parentérale, qui produisent toutes deux peu d’effets indésirables. Il convient de noter que les oxazolidinones ont un faible effet inhibiteur sur la monoamine oxydase. Par conséquent, l’utilisation d’antibiotiques oxazolidinone peut provoquer des interactions indésirables chez les patients traités par des antidépresseurs. En particulier, les symptômes tels qu’une pression artérielle basse, une augmentation de la température et une confusion doivent être surveillés.

Image: Décoloration brun-noir des deux tiers postérieurs de la langue après 2 semaines de traitement par linézolide. Par: OpinI. Licence: CC BY 2.0

Le linézolide est utilisé pour le traitement d’infections telles que la pneumonie ou les infections de la peau et des tissus mous causées par des bactéries Gram-positives résistantes.

Le linézolide n’est pas approuvé et ne doit pas être utilisé pour traiter les enfants et n’est pas recommandé chez les patients souffrant de dépression ou d’hypertension maligne, comme dans le phéochromocytome ou la thyrotoxicose. Les effets secondaires possibles incluent des vomissements, de la diarrhée, une décoloration de la langue et une pancytopénie, c’est pourquoi la numération formule sanguine doit être surveillée une fois par semaine.

Lincosamides

La clindamycine est l’antibiotique lincosamide le plus connu et le seul à être utilisé en clinique. En affectant la réaction de la peptidyl transférase, la clindamycine inhibe la synthèse des protéines bactériennes et a un effet bactériostatique. Il est très efficace contre plusieurs types de bactéries telles que les staphylocoques, les streptocoques (également des pneumocoques) et les bactéries anaérobies appartenant aux genres Bacteroides et Actinomyces, en plus de Propionibacterium et Clostridium perfringens. Autres Clostridium spp. et toutes les tiges aérobies à Gram négatif sont résistantes à la clindamycine.

La clindamycine est facilement absorbée par le tractus gastro-intestinal et atteint des concentrations significatives et cliniquement pertinentes dans les os et d’autres tissus. Il subit un métabolisme dans le foie, c’est pourquoi le traitement par la clindamycine a été lié à des symptômes tels que la jaunisse et des taux élevés d’enzymes hépatiques. Les médicaments à base de clindamycine contiennent des niveaux élevés d’alcool benzylique, de sorte que la clindamycine ne doit pas être administrée pendant la grossesse et les premiers mois de la vie.

La résistance à la clindamycine est basée sur des modifications du site de liaison ribosomique et sur l’inactivation des nucléotidyltransférases. De plus, la paroi cellulaire des bactéries à Gram négatif est imperméable à la clindamycine.

La clindamycine est associée à un risque élevé d’entérocolite associée aux antibiotiques (colite à C. difficile), elle est donc utilisée exclusivement dans le traitement des infections anaérobies graves, telles que les abcès, les infections intra-abdominales, l’ostéomyélite ou les infections dentaires et gynécologiques.