filosofisena koulukuntana tai liikkeenä skeptisismi syntyi sekä antiikin Kreikassa että Intiassa. Intiassa Ajñanan filosofinen koulukunta omaksui skeptisismin. Se oli buddhalaisuuden ja jainalaisuuden merkittävä varhainen kilpailija ja mahdollisesti merkittävä vaikuttaja buddhalaisuuteen. Kaksi Buddhan huomattavinta opetuslasta, Sariputta ja Moggallāna, olivat alun perin ajñanalaisen filosofin Sanjaya Belatthiputan oppilaita, ja vahva skeptisismin elementti löytyy varhaisesta buddhalaisuudesta, erityisesti ahhakavagga Sutrasta, mutta ei ole varmaa, mikä kokonaisvaikutus näillä filosofioilla oli toisiinsa. Koska skeptisismi on pikemminkin filosofinen asenne ja filosofointityyli kuin kanta, Ajñaninit ovat saattaneet vaikuttaa muihin Intian skeptisiin ajattelijoihin, kuten Nagarjunaan, Jayarāśi Bhaṭṭaan ja shirharshaan.

Kreikassa filosofit jo Ksenofanes (n. 570 – n. 475 eaa.) esittivät skeptisiä näkemyksiä, samoin Demokritos ja joukko sofisteja. Esimerkiksi Gorgias väitti, että mitään ei ole olemassa, että vaikka olisi jotain, emme voisi tietää sitä, ja että vaikka voisimme tietää sen, emme voisi kertoa sitä. Heraklitealainen filosofi Kratylos kieltäytyi keskustelemasta mistään ja vain heilutteli sormeaan väittäen, että kommunikointi on mahdotonta, koska merkitykset muuttuvat jatkuvasti. Sokrateella oli myös skeptisiä taipumuksia, eikä hän väittänyt tietävänsä mitään arvokasta.

antiikin kreikkalaisessa ja roomalaisessa maailmassa oli kaksi suurta skeptisismin koulukuntaa. Ensimmäinen oli Pyrrhonismi, jonka perusti Pyrrho Elisläinen (n. 360-270 eaa. Toinen oli akateeminen skeptisismi, niin sanottu, koska sen kaksi johtavaa puolustajaa, Arkesilaos (n. 315-240 eaa.), joka pani alulle filosofian, ja carneades (n. 217-128 eaa.), filosofian kuuluisin kannattaja, olivat Platonin Akatemian johtajia. Pyrrhonismin tavoitteet ovat psykologisia. Se kehottaa keskeyttämään tuomion (epoche) saavuttaa mielen rauhallisuus (ataraksia). Akateemiset skeptikot kiistivät tiedon olevan mahdollista (akatalepsia). Akateemiset skeptikot väittivät, että jotkin uskomukset ovat järkevämpiä tai todennäköisempiä kuin toiset, kun taas Pyrrhonialaiset skeptikot väittävät, että yhtä pakottavia argumentteja voidaan esittää minkä tahansa kiistellyn näkemyksen puolesta tai sitä vastaan. Lähes kaikki antiikin skeptikkojen kirjoitukset ovat nyt Kadonneet. Suurin osa siitä, mitä tiedämme antiikin skeptisismi on peräisin Sextus Empiricus, Pyrrhonian skeptikko, joka asui toisella tai kolmannella vuosisadalla CE. Hänen teoksissaan on selkeä yhteenveto osakeskeptisistä argumenteista.

antiikin skeptisismi hiipui myöhäisen Rooman valtakunnan aikana, erityisesti Augustinuksen (354-430) hyökättyä skeptikkoja vastaan teoksessaan akateemikkoja vastaan (386 Jaa. Keskiajalla kristillisessä Euroopassa oli vain vähän tietoa antiikin skeptisismistä tai kiinnostusta sitä kohtaan. Kiinnostus heräsi uudelleen renessanssin ja uskonpuhdistuksen aikana, erityisesti sen jälkeen kun Sextus Empiricuksen täydelliset kirjoitukset käännettiin latinaksi vuonna 1569. Useat katoliset kirjailijat, kuten Francisco Sanches (n. 1550-1623), Michel de Montaigne (1533-1592), Pierre Gassendi (1592-1655) ja Marin Mersenne (1588-1648) käyttivät muinaisia skeptisiä argumentteja puolustaakseen maltillisia skeptisismin muotoja ja väittääkseen, että uskon, ei järjen, täytyy olla ensisijainen opas totuuteen. Samanlaisia argumentteja esitti myöhemmin (ehkä ironisesti) protestanttinen ajattelija Pierre Bayle teoksessaan vaikutusvaltainen Historical and Critical Dictionary (1697-1702).

skeptisten näkemysten kasvava suosio aiheutti älyllisen kriisin 1600-luvun Euroopassa. Yhden merkittävän vastauksen tarjosi ranskalainen filosofi ja matemaatikko René Descartes (1596-1650). Klassikkoteoksessaan ”Meditations of First Philosophy” (1641) Descartes pyrki kumoamaan skeptisismin, mutta vasta sen jälkeen, kun hän oli muotoillut skeptisismille mahdollisimman voimakkaan argumentin. Descartes väitti, että riippumatta siitä, mitä radikaaleja skeptisiä mahdollisuuksia kuvittelemme, on olemassa tiettyjä totuuksia (esim.että ajattelu tapahtuu, tai että minä olen olemassa), jotka ovat ehdottoman varmoja. Antiikin skeptikot olivat siis väärässä väittäessään, että tieto on mahdotonta. Descartes pyrki myös kumoamaan epäilykset aistiemme, muistimme ja muiden kognitiivisten kykyjen luotettavuudesta. Tätä varten Descartes yritti todistaa, että Jumala on olemassa ja että Jumala ei sallisi meidän tulla systemaattisesti petetyiksi todellisuuden luonteesta. Monet aikalaisfilosofit epäilevät, onnistuuko tämä Descartesin skeptisismin kritiikin toinen vaihe.

1700-luvulla skotlantilainen filosofi David Hume (1711-1776) tarjosi voimakkaan uuden perusteen skeptisismille. Hume oli empiristi ja väitti, että kaikki aidot ideat voidaan jäljittää alkuperäisiin vaikutelmiin aistimuksesta tai introspektiivisestä tietoisuudesta. Hume väitti voimakkaasti, että empiristisin perustein ei ole olemassa järkeviä syitä uskoa Jumalaan, kestävään itseen tai sieluun, ulkoiseen maailmaan, kausaaliseen välttämättömyyteen, objektiiviseen moraaliin tai induktiiviseen päättelyyn. Itse asiassa hän väitti, että ”filosofia tekisi meistä täysin Pyrrhonilaisia, eivätkö luonto olisi sille liian vahva.”Kuten Hume sen näki, Ihmisen uskomuksen todellinen perusta ei ole järki, vaan tapa tai tapa. Olemme luonnostaan lujasti viritettyjä luottamaan vaikkapa muistoihimme tai induktiiviseen järkeilyyn, eivätkä mitkään skeptiset argumentit, olivatpa ne kuinka voimakkaita tahansa, voi kumota noita uskomuksia. Näin Hume omaksui” lieventäväksi ”kutsumansa skeptisismin ja hylkäsi samalla ”liiallisen” Pyrrhonialaisen skeptisismin, jonka hän näki sekä epäkäytännöllisenä että psykologisesti mahdottomana.

Humen skeptisyys sai aikaan useita tärkeitä vastauksia. Humen skotlantilainen aikalainen Thomas Reid (1710-1796) haastoi Humen tiukan empirismin ja väitti, että on järkevää hyväksyä ”maalaisjärjen” uskomukset, kuten aistiemme perusvarmuus, järki, muistomme ja induktiivinen päättely, vaikka mitään näistä asioista ei voida todistaa. Reidin mielestä tällaiset tervejärkiset uskomukset ovat perustavaa laatua olevia eivätkä vaadi todisteita ollakseen rationaalisesti perusteltuja. Pian Humen kuoleman jälkeen suuri saksalainen filosofi Immanuel Kant (1724-1804) väitti, että ihmisen moraalisessa tietoisuudessa ei ole mitään järkeä, ellemme hylkää Humen skeptisiä päätelmiä Jumalan olemassaolosta, sielusta, vapaasta tahdosta ja tuonpuoleisesta elämästä. Kantin mukaan Hume oli oikeassa väittäessään, että emme voi tarkasti tietää mitään näistä asioista, mutta moraalinen kokemuksemme oikeuttaa meidät uskomaan niihin.

nykyään skeptisismi on edelleen vilkkaan keskustelun aihe filosofien keskuudessa.