RKO Radio Pictures, Inc., Radio-Keith-Orpheum sai alkunsa vuonna 1928, kun Radio Corporation of America, Keith-Albee-Orpheum-teatteriketju ja amerikkalainen Pathé-tuotantoyhtiö yhdistyivät. Vaikka RKO oli yksi Hollywoodin suurimmista studioista, se vietti suuren osan 25-vuotisesta olemassaolostaan kamppaillen taloudellisen vakauden puolesta.

1930-luvulla RKO tuotti tunnetun Fred Astaire-Ginger Rogers-musikaalisarjan sekä Katharine Hepburnin varhaiset elokuvat, kuten Bringing Up Baby (1938). RKO: n muita tunnettuja elokuvia olivat Cimarron (1931) Edna Ferberin romaanista; King Kong (1933), yksi ensimmäisistä hirviöelokuvista; John Fordin The Informer (1935); ja Orson Wellesin Citizen Kane (1941), jota pidetään nykyään elokuvatekniikan mestariteoksena. Jacques Tourneur ja Alfred Hitchcock ohjasivat studiolle 1940-luvulla useita tunnettuja psykologisia jännitysromaaneja.

vuonna 1948 liikemies ja tuottaja Howard Hughes osti RKO: n, mutta hänen tarkkaamattomuutensa ja kasvava erakkomaisuutensa tuhosi yhtiön; sen tuotanto loppui 1953 ja myytiin Desilu Productions-yhtiölle 1957. Lukuisten yrityssaneerausten jälkeen yritys jatkoi nimellä RKO General, Inc., omistaa ja operoi radio-ja televisioasemia, teattereita ja niihin liittyviä yrityksiä.