Abstrakti

rivaroksabaani on oraalinen, suora hyytymistekijä Xa: n estäjä, joka on hyväksytty useiden tromboembolisten häiriöiden ehkäisyyn ja hoitoon. Rivaroksabaani ei vaadi rutiininomaista hyytymisen seurantaa, ja sen puoliintumisaika on lyhyt. Rivaroksabaanipitoisuuksien varmistaminen voi kuitenkin olla tarpeen esimerkiksi hengenvaarallisen verenvuodon tai perioperatiivisen hoidon yhteydessä. Täällä tutkimme hallintastrategioita potilailla, jotka saavat rivaroksabaania, joilla on verenvuoto hätätilanne tai jotka tarvitsevat kiireellistä leikkausta. Rivaroksabaanin pitoisuudet plasmassa voidaan arvioida kvantitatiivisesti käyttämällä antitekijä Xa-kromogeenisia määrityksiä tai laadullisesti protrombiiniaikamäärityksiä (käyttäen rivaroksabaanille herkkiä reagensseja). Potilailla, jotka saavat pitkäaikaista rivaroksabaanihoitoa ja tarvitsevat elektiivistä leikkausta, rivaroksabaanihoidon lopettaminen 20-30 tuntia aikaisemmin riittää yleensä vuotoriskin minimoimiseksi. Kiireellisissä leikkauksissa suosittelemme välttämään hemostaattisten verituotteiden profylaktista käyttöä, vaikka rivaroksabaanipitoisuudet olisivat korkeat. Tilapäistä rivaroksabaanin käytön lopettamista suositellaan, jos esiintyy vähäistä verenvuotoa.; vakavan verenvuodon vuoksi rivaroksabaanin käyttö voi olla tarpeen, samoin kuin puristus tai asianmukainen leikkaushoito. Tukitoimenpiteistä, kuten verivalmisteiden antamisesta, voi olla hyötyä. Hengenvaarallinen verenvuoto vaatii kokonaisvaltaista hemostaasin hallintaa, mukaan lukien protrombiinikompleksikonsentraatin kaltaisten aineiden mahdollinen käyttö. Rivaroksabaania käyttävät potilaat, jotka tarvitsevat kiireellistä hoitoa verenvuotoon tai leikkaukseen, voidaan hoitaa vakiintuneiden protokollien ja yksilöllisen arvioinnin avulla.

1. Johdanto

rivaroksabaani on oraalinen, suora hyytymistekijä Xa: n estäjä, jota on kehitetty viime vuosina. Se on vapaan hyytymistekijä Xa: n selektiivinen estäjä sekä protrombinaasikompleksiin sitoutuva tai trombiiniin liittyvä hyytymistekijä Xa . Rivaroksabaanin biologinen hyötyosuus suun kautta on suuri, vaikutus alkaa nopeasti ja lääkeaineiden yhteisvaikutukset ovat vähäisiä, eikä sen annostusta tarvitse muuttaa iän, sukupuolen tai painon mukaan . Rivaroksabaanin puoliintumisaika on 5-13 tuntia (terveillä henkilöillä 5-9 tuntia; iäkkäillä 11-13 tuntia) . Annon jälkeen kaksi kolmasosaa rivaroksabaaniannoksesta metaboloituu maksassa (sytokromi P450 3A4, CYP2J2 ja CYP-riippumaton biotransformaatio); noin puolet tästä inaktiivisesta valmisteesta erittyy munuaisten kautta ja loput ulosteessa. Loput kolmannes annoksesta eliminoituu muuttumattomana lääkkeenä munuaisten kautta . Rivaroksabaanilla ei myöskään ole merkittäviä tai aktiivisia verenkierrossa olevia metaboliitteja . Rivaroksabaania ei suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 15 mL/min) eikä potilaille, joilla on maksasairaus, johon liittyy koagulopatia ja kliinisesti merkittävä vuotoriski, mukaan lukien Child-Pugh B-tai C-kirroosipotilaat .

rivaroksabaani on hyväksytty monissa maissa maailmanlaajuisesti laskimotromboembolian ehkäisyyn potilailla, joille tehdään elektiivinen lonkan tai polven tekonivelleikkaus, aivohalvauksen ehkäisyyn potilailla, joilla on ei-valvulaarinen eteisvärinä, sekä toistuvien syvien laskimotromboosien ja keuhkoembolian hoitoon ja sekundaariseen ehkäisyyn . Rivaroksabaanille on myös myönnetty hyväksyntä Euroopassa aterotromboottisten tapahtumien sekundaariseen ehkäisyyn aikuispotilailla, joilla on ollut biomarkkerilla vahvistettu akuutti koronaarioireyhtymä yhdessä tavallisen trombosytopenialääkityksen kanssa .

rivaroksabaanin farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka on ennustettavissa, eikä se vaadi annoksen säätämistä tai rutiininomaista hyytymisen seurantaa . Kaikki vaiheen III tutkimukset tehtiin ilman rivaroksabaanin antikoagulanttivaikutusten rutiinilaboratoriokokeita , mikä tuki edelleen tätä lähestymistapaa. Lääkärit tarvitsevat kuitenkin kliinisiä suosituksia pitkäaikaista rivaroksabaanihoitoa saavien potilaiden hätätilanteiden, kuten hengenvaarallisten verenvuototapahtumien tai hätäleikkausten, hoitamiseksi . Näissä tilanteissa herää käytännön kysymyksiä, kuten milloin ja mitkä laboratoriotestit on tehtävä(ja onko testien oltava kvalitatiivisia vai kvantitatiivisia)? milloin ja kuinka kauan rivaroksabaanin käyttö tulee lopettaa? ja miten rivaroksabaaniin liittyvää verenvuotoa voidaan hallita?

tällä hetkellä ei ole spesifisiä käänteislääkkeitä joko suorille trombiinin estäjille (kuten dabigatraanille) tai suorille hyytymistekijä Xa: n estäjille (kuten rivaroksabaanille ja apiksabaanille). Lisäksi prospektiivisia, satunnaistettuja kliinisiä tutkimuksia tai rekisteritietoja ei ole potilailla, joilla esiintyy akuuttia verenvuotoa näiden lääkeaineiden käytön aikana, ja tämän jälkeen näyttöön perustuvat suositukset tai ohjeet lääkäreille puuttuvat. Myös satunnaistetut kliiniset tutkimukset ja reaalimaailman tutkimukset, joissa arvioidaan näitä verenvuototilanteita, ovat puuttuneet potilailla, jotka saavat perinteisiä antikoagulantteja, kuten K-vitamiiniantagonisteja (VKAs) tai hepariineja. Vaikka tiedot ovat osoittaneet , että nelitekijäiset protrombiinikompleksikonsentraatit (PCC) ovat tehokkaita ja hyvin siedettyjä VKA: n aktiivisuuden kumoamisessa faasin III satunnaistetussa tutkimuksessa ja päivittäisessä kliinisessä käytännössä, on esitetty, että PCC: n anto on edelleen suboptimaalista VKA: n kumoamisen hätätilanteissa, ja sopivaa hoitoa annetaan vain 26%: ssa tapauksista .

nykyinen lähestymistapa antikoagulanttien kumoamiseen perustuu pääasiassa viimeaikaisiin kokemuksiin tai kirjallisuudesta saatuihin alustaviin tietoihin. Kun otetaan huomioon potilasturvallisuus mahdollisen antikoagulanttihoidon kääntyessä päinvastaiseksi lääkkeillä tai verivalmisteilla, tromboembolisen riskin suureneminen on otettava huomioon. Tässä asiakirjassa pyrimme antamaan ohjeita sellaisten potilaiden hoidosta, jotka saavat antikoagulanttihoitoa rivaroksabaanilla ja jotka saattavat vaatia hätätoimenpiteitä. Keskustelemme useista aiheista, kuten rivaroksabaanipitoisuuksien mittaamisesta, lähestymistavoista potilailla, joilla on vakava tai hengenvaarallinen verenvuoto, antikoagulanttivaikutuksen kumoamisesta ja vuotoriskin laskemisesta.

2. Laboratoriokokeet rivaroksabaanilla

2. 1. Rivaroksabaanin kvalitatiivinen arviointi käyttäen protrombiiniaikaa

rivaroksabaani vaikuttaa vaihtelevassa määrin maailmanlaajuisiin hyytymistesteihin, kuten protrombiiniaikaan (PT) ja aktivoituun partiaaliseen tromboplastiiniaikaan (aPTT). Koska aPTT-määritysten herkkyys rivaroksabaanille vaihtelee, aPTT: n ei katsota soveltuvan rivaroksabaanin farmakodynaamisen vaikutuksen määrittämiseen .

PT on herkempi kuin aPTT ja pitenee pitoisuusriippuvaisesti käytettäessä herkkiä tromboplastiinireagensseja, kuten STA Neoplastine CI Plus (Diagnostica Stago, Asnières-sur-Seine, Ranska). Pidennysaikoja (sekunteja) tulkittaessa on kuitenkin otettava huomioon yksilöiden välinen merkittävä vaihtelu ja sen suhde viimeisen annoksen ajoitukseen . Taulukossa 1 on esimerkki useiden RIVAROKSABAANIANNOSTEN vaikutuksesta PT: hen käyttämällä STA Neoplastine CI Plus-valmistetta . PT: stä ei kuitenkaan ole hyötyä mahdollisten vuototapahtumien ennustajana. Esimerkiksi post hoc-analyysissä potilailla, joille tehtiin elektiivinen lonkan tai polven tekonivelleikkaus ja joille annettiin 10 mg rivaroksabaania kerran vuorokaudessa, ei havaittu korrelaatiota PT-arvojen ja verenvuototapahtumien välillä . Akuutissa tilanteessa PT: n määritys voisi kuitenkin antaa arvokasta alustavaa tietoa rivaroksabaanin vaikutuksesta. Normaali PT-arvo, joka saadaan käyttämällä herkkää tromboplastiinireagenssia, osoittaa, että rivaroksabaanin kliinisesti merkittävä jäännösvaikutus on epätodennäköinen.

2, 2. Pienimolekyylisille hepariineille on rutiininomaisesti saatavilla rivaroksabaanin pitoisuus plasmassa Anti-tekijä Xa-testillä

antitekijä Xa-määrityksiä kromogeenisilla substraateilla. Asianmukaisilla rivaroksabaanikalibraattoreilla ja kontrolleilla tämäntyyppinen määritys soveltuu myös rivaroksabaanipitoisuuksien mittaamiseen, ja sen on todettu olevan herkkä ja spesifinen rivaroksabaanille useilla eri pitoisuuksilla plasmassa (20-662 ng/mL) .

on käytettävä määrityksiä, jotka eivät edellytä eksogeenisen antitrombiinin lisäämistä, koska muutoin saattaa esiintyä vääriä positiivisia tuloksia, erityisesti rivaroksabaanin jäännöspitoisuuksien määrittämisessä .

rivaroksabaanin plasmapitoisuudet anti-tekijä Xa-määrityksillä korreloivat hyvin korkean erotuskyvyn nestekromatografialla saatujen pitoisuuksien kanssa . Käytettäessä kromogeenisia Anti-tekijä Xa-määrityksiä potilailla, jotka olivat saaneet 20 mg rivaroksabaania od: nä akuutin syvän laskimotromboosin hoitoon, huippupitoisuuden keskiarvo oli 215 ng/mL (vaihteluväli: 22-535 ng/mL) 2-4 tunnin kuluttua ja alimman pitoisuuden keskiarvo 32 ng/mL (6-239 ng/mL) 24 tunnin kuluttua .

2, 3. Rivaroksabaanin

laboratoriokokeissa vähintään neljä tekijää ovat tärkeitä rivaroksabaanin eri hyytymisparametreihin kohdistuvien vaikutusten ymmärtämisessä. Ensiksikin sen tietäminen, milloin viimeinen rivaroksabaaniannos annettiin (suhteessa veren keräysaikaan), on ratkaisevaa hyytymistietojen tulkinnan kannalta. Rivaroksabaanin lyhyen puoliintumisajan vuoksi koagulaatiokokeet on tehtävä ja tulkittava nopeasti; muussa tapauksessa saadut tiedot eivät ehkä ole enää kliinisesti käyttökelpoisia. Toiseksi, maailmanlaajuiset hyytymistestit (esim., PT) eivät sovellu rivaroksabaanipitoisuuksien kvantitatiiviseen määrittämiseen. Kolmanneksi, kun pt-testejä tehdään hätätilanteessa, käytetyn tromboplastiinireagenssin herkkyys rivaroksabaanille on otettava huomioon arvioitaessa antikoagulanttijäämän vaikutusta laadullisesti. Lopuksi voidaan tehdä kvantitatiivinen mittaus käyttämällä anti-tekijä Xa-määrityksiä määrittämällä rivaroksabaanin tarkka pitoisuus plasmassa. On käytettävä kalibrointikäyrää, joka on luotu rivaroksabaanikalibraattoreilla, jotka ulottuvat alueelle 0-500 ng/mL, jotta voidaan havaita jopa suuret rivaroksabaanipitoisuudet suurimmalla teholla. Plasman pitoisuuksien määritys (esim.minimipitoisuudet) voi olla hyödyllistä, jotta voidaan sulkea pois rivaroksabaanin kertymisen mahdollisuus potilailla, joilla on akuutti munuaisten tai maksan vajaatoiminta.

3. Verenvuodot potilailla, jotka saavat Rivaroksabaanihoitoa pitkäaikaisessa Antikoagulaatiossa: Kokemukset raketti af

vaiheen III raketti Af (rivaroksabaani kerran päivässä suun kautta annettavan suoran hyytymistekijä Xa: n inhibitio verrattuna K-Vitamiiniantagonismiin aivohalvauksen ja embolian ehkäisyssä eteisvärinässä) – tutkimuksessa verrattiin rivaroksabaania (20 mg kerran vuorokaudessa, 15 mg kerran vuorokaudessa CrCl: n 30-49 mL/min potilailla) annoskorjattuun varfariiniin aivohalvauksen ehkäisyssä potilailla, joilla oli ei-valvulaarinen eteisvärinä . Pääasiallinen turvallisuustulos, joka määriteltiin suurten ja ei-merkittävien kliinisesti merkittävien vuototapahtumien yhdistelmänä, esiintyi samalla tavalla molemmissa ryhmissä (14.Rivaroksabaanilla 9% vuodessa ja varfariinilla 14, 5% vuodessa); myös suurten verenvuotojen määrä oli sama (3, 6% vuodessa ja 3, 4% vuodessa). Merkittäväksi vuototapahtumaksi määriteltiin kliinisesti avoin verenvuoto, johon liittyi vähintään 2 g/dL hemoglobiiniarvon lasku, kahden tai useamman yksikön verensiirto punasolukonsentraattia tai kokoverta, verenvuoto kriittisessä paikassa (kallonsisäinen, intraspinaalinen, silmänsisäinen, perikardiaalinen, nivelensisäinen, lihakseen ja lokerosyndrooma tai retroperitoneaalinen verenvuoto) tai kuolemaan johtava verenvuoto. Ruoansulatuskanavan verenvuotojen ilmaantuvuus oli merkitsevästi suurempi rivaroksabaanihoidolla verrattuna varfariiniin (3, 2% vs 2, 2%; ). Rivaroksabaaniin liittyi kuitenkin merkitsevästi vähemmän kuolemaan johtaneita verenvuotoja kuin varfariiniin (0, 2% / vuosi verrattuna 0, 5% / vuosi; ) ja merkitsevästi vähemmän kallonsisäisiä verenvuotoja (0, 5% / vuosi verrattuna 0, 7% / vuosi; ) .

ROCKET AF-tutkimuksessa rivaroksabaania saaneilla potilailla esiintyi vakavia verenvuotoja pääasiassa potilailla, joilla oli ennestään maha-suolikanavan sairauksia. Verenvuodon hallinta perustui ensisijaisesti siihen, mikä oli verenvuodon perussyy, joka yleensä riitti näiden tapahtumien hallintaan.

4. Vuotoriskin arviointi ja verenvuototapahtumien kliininen hallinta

4. 1. Elektiivinen leikkaus

potilailla, joiden munuaisten ja maksan toiminta on normaali ja joille aiotaan tehdä elektiivinen leikkaus, rivaroksabaanihoidon lopettaminen vähintään 24 tuntia ennen leikkausta riittää normalisoimaan lääkkeeseen liittyvän verenvuotoriskin . Nyrkkisääntönä on, että rivaroksabaanin puoliintumisaika on kaksi kertaa rivaroksabaanin puoliintumisaika, koska tämän jälkeen rivaroksabaanin jäännöspitoisuus plasmassa on pienempi eikä sillä ole merkittäviä farmakodynaamisia vaikutuksia. Epiduraalianalgeettia saavilla potilailla katetrin poiston ajoitukseen liittyvä verenvuotoriski sekä kuhunkin toimenpiteeseen liittyvä leikkauksen sisäisen verenvuodon riski on kuitenkin otettava huomioon. Verenvuotoa limakalvolla tai suuremmissa kehon onteloissa on vaikeampi arvioida kuin esimerkiksi verenvuotoa neurokirurgisten leikkausten aikana ja niiden jälkeen.

useat tekijät voivat johtaa plasman rivaroksabaanipitoisuuden nousuun ja verenvuotoriskin suurenemiseen. Rivaroksabaanin käyttö faasin I tutkimuksessa koehenkilöillä, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30-49 mL/min) liittyi plasman pitoisuuden nousuun (pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä pinta-ala kasvoi 1, 5-kertaiseksi) . Lisäksi ikä >75 vuotta (AUC suureni 1, 4-kertaiseksi) ja kohtalainen maksan vajaatoiminta (AUC suureni 2, 3-kertaiseksi) voivat johtaa suurempaan altistukseen . Toisin kuin dabigatraanilla ja apiksabaanilla, rivaroksabaanin pitoisuudessa plasmassa ei havaittu sukupuolivaikutuksia . Kun rivaroksabaania annetaan samanaikaisesti muiden antikoagulanttien kanssa, verenvuotoriskin on oletettava lisääntyneen. Mahdolliset rivaroksabaanin aiheuttaman verenvuotoriskin ennustajat on lueteltu kuvassa 1 .

4, 2. Hätäleikkaus

Jos oraalisia antikoagulantteja käytetään enemmän, niiden potilaiden määrä, jotka tarvitsevat kiireellistä leikkausta näiden lääkkeiden käytön aikana, lisääntyy. Menettelyt voivat sisältää ne suoritetaan ruoansulatuskanavan tukos, akuutti umpilisäke, tai peritonsillar paise. Näissä tilanteissa leikkaus on aloitettava riippumatta rivaroksabaanin pitoisuudesta plasmassa, jotta vältetään uudet kliiniset komplikaatiot. Intraoperatiivisen hemostaattisen hoidon päätös määräytyy diffuusin verenvuodon laajuuden perusteella, jota kuvataan myöhemmin tässä asiakirjassa.

kiireellisissä, mutta vähemmän kriittisissä käyttöaiheissa leikkausajankohtaa tulee harkita samalla tavalla kuin ennen elektiivistä toimenpidettä: i)Milloin viimeksi annettiin rivaroksabaania?(ii) onko potilaan munuaisten toiminta heikentynyt?(iii) liittyykö kirurgiseen toimenpiteeseen lisääntynyt perioperatiivisen verenvuodon riski?

ottaen huomioon rivaroksabaanin lyhyen puoliintumisajan, plasman huippupitoisuuden saavuttamisen jälkeen (~2-4 tuntia annoksen jälkeen) lääkkeeseen liittyvän verenvuodon riski pienenee joka tunti viimeisen rivaroksabaaniannoksen ja leikkauksen välillä. Tilanteissa, joissa tarvitaan kiireellistä leikkausta, mutta joihin liittyy myös lisääntynyt verenvuotoriski (esim.suuri haava-alue), anti-tekijä Xa-tasojen mittaaminen (kuten edellä on kuvattu) voi auttaa määrittämään leikkauksen ajankohdan, vaikka näyttöön perustuvaa tietoa ei olisikaan. Jos leikkauksen lykkääminen ei ole mahdollista, leikkaus voi olla tarpeen rivaroksabaanin antikoagulanttivaikutuksen ollessa vielä läsnä. Koska tromboembolian riski ja tiedot valmisteen tehosta tässä tilanteessa puuttuvat, jotkut asiantuntijat eivät tällä hetkellä suosittele PCC: n profylaktista antamista .

rivaroksabaanihoitoa saavien potilaiden elintärkeissä operaatioissa riittävän verituotteiden ja PCC: n saannin sekä kokeneen kirurgiryhmän (mukaan lukien anestesialääkäri) tulee useimmissa tapauksissa olla riittävä verenvuodon hallitsemiseksi.

5. Verenvuototapahtumien Yleinen hoito

algoritmissa verenvuodon hallitsemiseksi potilailla, jotka saavat suoraa oraalista antikoagulanttia, on otettava huomioon verenvuodon vakavuus, ensisijainen syy ja lokalisointi sekä kirurgisen hemostaasin mahdollisuus .

valmistajan mukaan ei ole kuvattu kliinisesti vakavia verenvuotokomplikaatioita käytettäessä rivaroksabaania enintään 600 mg: n annoksina.; tämä johtuu rajallisesta imeytymisestä johtuvasta” kattovaikutuksesta”, eikä keskimääräisen plasman altistuksen odoteta enää kasvavan 50 mg: n tai sitä suuremmilla terapeuttisilla annoksilla .

potilaille, joilla on vähäinen verenvuoto, suositellaan seuraavan annoksen antamisen lykkäämistä tai antikoagulanttihoidon lopettamista; tromboembolian riski on otettava huomioon päätettäessä hoidon lopettamisen kestosta . Prohemostaattisten aineiden antamista tai laajaa laboratorioanalyysiä ei tässä tapauksessa pitäisi vaatia.

faasin III kliinisissä tutkimuksissa rivaroksabaanin aiheuttaman suuren tai kliinisesti merkittävän ei-merkittävän verenvuodon riski oli yleensä samanlainen kuin VKAs-valmisteeseen tai pienimolekyylisiin hepariineihin liittyvä riski. Keuhkoembolian hoidossa Einsteinin PE-tutkimuksessa rivaroksabaanilla aiheutettujen vakavien verenvuotojen määrä oli huomattavasti alhaisempi kuin hoidon taso . Yleensä jotkut vuototapahtumat eivät välttämättä johdu antikoagulantin käytöstä, vaan ne johtuvat ennemminkin olemassa olevasta tai traumaattisesti aiheutuneesta verenvuodosta, jonka vaikeusastetta antikoagulantti lisää. Siksi hoitotoimenpiteet on kohdistettava keskivaikean tai vaikean verenvuodon aiheuttajaan ja lähteeseen. Jos mahdollista, mekaaninen puristus tai rajoitettu kirurginen tai Interventionaalinen hoito (esim., verisuonten obliteration, ommel, gastroskopia, kolonoskopia, kelaus, ja kemoterapia) on toivottavaa. Muita tukitoimenpiteitä, kuten verensiirtoja ja verenvuodon vakavuuden mukaan voidaan käyttää tuoretta pakastettua plasmaa, verihiutaleita tai laskimoon annettavia antifibrinolyyttisiä aineita (esim.traneksaamihappoa boluksena 1000-2000 mg). Tämä johtuu siitä, että raskaan verenhukan vuoksi hemostaattinen ja hemodynaaminen stabilointi olisi vahvistettava verenvuotosokin seurausten välttämiseksi.

toistuvien verenvuotojen ja tromboembolian riskin perusteella voidaan määrittää vasta, kun verenvuoto on saatu hallintaan ja miten antikoagulanttihoitoa tulee jatkaa. Kuviossa 2 esitetään yleinen algoritmi rivaroksabaania saavien potilaiden verenvuodon hallitsemiseksi .

6. Hengenvaarallisten verenvuototapahtumien hoito

hengenvaaralliset verenvuototapahtumat vaativat yleensä erityistä hemostaasin hoitoa . Koska mikään laboratoriokoe ei voi tarkalleen ennustaa verenvuodon tai hemostaasin todennäköisyyttä, pääasiassa kliinisesti suuntautunut lähestymistapa on osoitettu.

ensimmäisessä vaiheessa hengenvaarallinen verenvuoto tulee määrittää kliinisesti ja todentaa. Hengenvaarallinen verenvuoto määritellään jatkuvana verensiirron tai hemodynaamisen epävakauden tarpeena (esim. systolisen verenpaineen lasku 20% lähtötasosta katekoliamiinien antamisen jälkeen), johon liittyy seuraava verenvuodon lokalisointi: aivonsisäinen verenvuoto; merkittävä verenvuoto esimuotoutuneissa ruumiinonteloissa (esim., keuhkopussin, vatsan, tai vatsakalvon); vaikea elin verenvuoto lähestyvästä elin vajaatoiminta; raskas lokerollinen verenvuoto, erityisesti raajoissa; tai merkittävä verenvuoto pehmytkudoksen kaulan välitön hengitys kompromissi. Tällaisen verenvuodon jatkumisen oletetaan johtavan peruuttamattomiin, vakaviin vaurioihin potilaalle, joten rivaroksabaanin vaikutusten lievittymistä ei näissä tapauksissa voida odottaa. Rivaroksabaanin hemodialyysi ei ole mahdollista sen suuren plasman proteiineihin sitoutumisen vuoksi .

samanaikaisesti tulee määrittää antikoagulantin mahdollinen vaikutus (milloin rivaroksabaania on viimeksi annettu? Mikä on potilaan munuaisten ja maksan toiminnan taso? Onko olemassa leikkauksen sisäinen verenvuotoriski?), ja mahdolliset muut verenvuodon syyt (mukaan lukien liiallinen fibrinolyysi, primaarisen hemostaasin viat, laimentava koagulopatia, hypotermia, asidoosi) on suljettava pois tai otettava huomioon. Sen vuoksi voi olla tarpeen hankkia ainakin yksi arvio rivaroksabaanijäämän vaikutuksesta. Kuten edellä on kuvattu, kvantitatiivinen määritys, kun sitä käytetään asianmukaisilla rivaroksabaanikalibraattoreilla ja kontrolleilla . Jos anti-Factor Xa-määritystä ei ole saatavilla, PT: n hätämääritys rivaroksabaaniherkällä reagenssilla (esim.STA Neoplastine CI Plus) voi olla sopiva, vaikka verenvuoto itsessään voi vaikuttaa PT: n arvoon samoin kuin muut tekijät. Jos normaalista PT: stä poiketaan merkittävästi, rivaroksabaanilla on todennäköisesti vaikutusta . Tässä vaiheessa prohemostaattiset aineet, mukaan lukien PCC: t, ovat varteenotettava vaihtoehto. PCC-valmisteita voidaan käyttää välittömästi , ja niiden on osoitettu normalisoivan trombiinin tuotantoa rivaroksabaanin antamisen jälkeen, mikä riittää useimmiten kliiniseen hemostaasiin.

kliinistä näyttöä suorien hyytymistekijä Xa: n estäjien tehokkaasta kumoamisesta on toistaiseksi vähän . PCC-yhdisteitä ovat aktivoitu PCC (aPCC; FEIBA) tai inaktivoidut valmisteet, jotka sisältävät kolmea (tekijät II, IX ja X) tai neljää (tekijät II, IX, X ja VII) hyytymistekijää. Näiden aineiden käyttö voi vaihdella maakohtaisten hyväksyntöjen mukaan. Esimerkiksi vain kolmikertoimiset PCC: t saivat Yhdysvalloissa luvan käyttöön toukokuuhun 2013 asti, jolloin nelikertoimisille PCC: ille myönnettiin hyväksyntä . Euroopan maissa sekä Australiassa ja Japanissa nelikertoimisia PCC-yhdisteitä on ollut kaupallisesti saatavilla jo useita vuosia. Eläinmalleilla ja terveillä vapaaehtoisilla tehdyt tutkimukset osoittavat, että PCC-yhdisteet kumoavat rivaroksabaanin antikoagulanttivaikutuksen tehokkaasti. PCC-yhdisteitä on ehdotettu hyödylliseksi lähestymistavaksi rivaroksabaanin kumoamiseksi vakavien, hengenvaarallisten verenvuotojen yhteydessä, mutta niiden kliinisestä hyödystä ei ole päästy yksimielisyyteen . Tämä johtuu siitä, että PCC: n kliinisestä tehosta potilailla ei ole prospektiivisia tietoja. Annoksia ei ole vielä testattu kliinisesti, ja jotkut suositukset perustuvat poikkileikkaukseen Saksan Lääkäriliiton ohjeiden taulusta . Rekombinantin aktivoidun hyytymistekijä VII: n (Rfviia; NovoSeven), PCC: n tai aPCC: n käyttösuosituksia voidaan antaa vain paikallisissa valmisteyhteenvedoissa tai perinteisten antikoagulanttien kliinisten kokemusten perusteella. Lisäksi PCC-valmisteita, joita pidämme mahdollisesti hyödyllisinä tekijä Xa: n eston kannalta, ei hyväksytä kaikissa maissa.

ehdotetut ohjeet hengenvaarallisen verenvuodon hallitsemiseksi rivaroksabaanilla on esitetty kuvassa 3. Riskinarviointi on aina tehtävä, kun verenvuoto peruutetaan suorilla oraalisilla antikoagulanteilla, erityisesti mahdollisen tromboembolisen riskin osalta. Jos tällä hetkellä käytettävissä olevien PCC-valmisteiden enimmäismäärää noudatetaan tarkasti (esim.boluksena 20-40 IU/kg), tromboottisen riskin voidaan olettaa olevan suurentunut; tätä ei kuitenkaan pidetä kliinisesti merkittävänä. PCC: n käyttöön liittyvä turvallisuus on parantunut huomattavasti vanhempiin PCC-valmisteisiin verrattuna, eikä lääketurvatoimintatiedoissa ole havaittu todennettuja tromboemboliatapauksia . Kun rfviia: ta käytettiin niin sanotuissa ”off-label”-käyttöaiheissa, meta-analyysin tulokset osoittivat, että valtimotromboembolioiden esiintyvyys rfviia: lla lisääntyi lumelääkkeeseen verrattuna (4, 5% vs. 2, 0%, resp.) . Sovellettaessa aPCC, suurempi tromboembolinen riski on todennäköistä, erityisesti useita sovelluksia . Siksi rfviia: ta tai aPCC: tä ei suositella vaikean verenvuodon hoitoon potilailla, joilla on suuri tromboemboliariski. Näiden lääkkeiden yhteiskäyttöä tulee välttää . Mahdollisia eroja trombogeenisessa riskissä PCC: iden, rFVIIa: n tai aPCC: n välillä ei ole vielä vahvistettu kliinisissä tutkimuksissa.

7. Johtopäätökset

rivaroksabaania saavilla potilailla, joilla on normaali munuaisten ja maksan toiminta, rivaroksabaanihoidon lopettaminen vähintään 24 tuntia ennen leikkausta elektiivisen toimenpiteen vuoksi riittää minimoimaan verenvuotoriskin.

vuotoriskin arvioinnissa on otettava huomioon kliiniset tekijät, kuten heikentynyt munuaisten tai maksan toiminta ja korkea ikä. Siksi lääkkeettömän ajan pidentämistä ennen leikkausta voidaan joutua harkitsemaan. Lievässä verenvuodossa kliinisestä näkökulmasta katsottuna näiden potilaiden tehohoito on tarpeen ja rivaroksabaanihoidon keskeyttämistä tai tilapäistä keskeyttämistä suositellaan. Koagulaatiotestauksesta voi olla hyötyä useissa tilanteissa, mukaan lukien potilaat, joilla tiedetään olevan korkea munuaisten ja maksan vajaatoiminta, joka aiheuttaa rivaroksabaanin pidentyneen eliminaatioajan. Tieto viimeisen rivaroksabaaniannoksen ajoituksesta on tärkeää, kun tällaisia testejä ajoitetaan, ja ne on myös tehtävä ja tulkittava nopeasti rivaroksabaanin lyhyen puoliintumisajan vuoksi. Hengenvaarallisissa verenvuototilanteissa hemodynaamisen vakauden ylläpitämisen lisäksi tarvitaan yleensä erityistä hemostaasin hallintaa .

sen jälkeen, kun on arvioitu tekijät, jotka liittyvät suurentuneeseen verenvuotoriskiin (johon voi sisältyä verenvuodon muiden mahdollisten syiden varmistuminen, kuten haavaverenvuoto, hyperfibrinolyysi, primaariset hemostaattiset häiriöt, laimentava koagulopatia, hypotermia ja asidoosi), viimeisen annoksen ja annetun rivaroksabaaniannoksen ajoitus on tärkeä. Rivaroksabaanipitoisuuksien mittaamiseen soveltuu antitekijä Xa-kromogeeninen määritys. Jos mitattu PT (sekuntia) poikkeaa merkittävästi normaalista, rivaroksabaanilla on todennäköisesti kliinisesti merkittävä vaikutus .

kliinisestä tilanteesta ja antikoagulanttivaikutuksen laajuudesta riippuen prohemostaattisten aineiden käyttö saattaa olla tarpeen. Koska kliinistä tietoa ei ole, PCC näyttää olevan järkevä vaihtoehto verenvuodon tyrehdyttämiseksi potilailla, jotka saavat suoraa oraalista antikoagulanttihoitoa. Tietyissä tapauksissa rFVIIa tai aPCC voidaan harkita pikaista palauttamista hemostaasi, joka on aina arvioitava kliinisesti eikä hyytymistesti. Näiden lääkkeiden annoksia ei ole tutkittu kliinisesti ja tromboembolian riski on otettava huomioon. Prohemostaattisia aineita sekä suorien oraalisten antikoagulanttien ja hepariinien (tai tarkemmin tekijä Xa) käänteislääkkeitä koskevia lisätutkimuksia on käynnissä.: näistä saadaan arvokasta tietoa tämän lähestymistavan tehosta ja turvallisuudesta (tarvittaessa) potilailla, jotka saavat suoraa oraalista antikoagulanttihoitoa, kuten rivaroksabaania.

eturistiriidat

rahoituksen toimitukselliseen tukeen antoi Bayer HealthCare Pharmaceuticals. Dr. Koscielny julistaa seuraavat eturistiriidat: puhuja honoraria Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Sanofi-Aventis, Pfizer, BMS, Novartis, GSK ja Novo Nordisk. Toht. Koscielny on myös CSL Behring Internationalin, Bayer HealthCare Pharmaceuticalsin (kansallinen ja kansainvälinen), Baxterin (kansallinen) ja Novo Nordiskin (kansallinen) lääketieteellinen neuvonantaja. Tohtori Rutkauskaitella ei ole eturistiriitoja tämän artikkelin julkaisemisesta.

kiitokset

kirjoittajat haluavat antaa tunnustusta Kelly Farrellille, joka antoi toimituksellista tukea Bayer HealthCare Pharmaceuticalsin ja Janssen Scientific Affairs, LLC: n rahoituksella.