tapaus-esitys: S. B. on 48-vuotias mies, joka kärsi akuutista etukäteisinfarktista ja sai fibrinolyyttistä hoitoa. Potilas kuoli ≈12 tuntia reperfuusion jälkeen. K. R. on 68-vuotias diabeetikko, jolle tehtiin tavanomainen sepelvaltimon ohitusleikkaus ja jolle kehittyi low output-oireyhtymä reperfuusion jälkeen leikkauksen jälkeen. V. A. on 55-vuotias mies, jolle kehittyi tainnutettu sydänlihas perkutaanisen sepelvaltimon reperfuusion jälkeen. Mikä on jälleenperfuusiovaurio,ja miksi se on tärkeä?

sepelvaltimon virtauksen reperfuusio on tarpeen iskeemisen tai hypoksisen sydänlihaksen elvyttämiseksi. Oikea-aikainen reperfuusio helpottaa kardiomyosyyttien talteenottoa ja vähentää sydänperäistä sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Iskeemisen alueen reperfuusio voi kuitenkin johtaa paradoksaaliseen kardiomyosyyttihäiriöön, jota kutsutaan ”reperfuusiovaurioksi.”Reperfuusiotapoihin kuuluvat trombolyysin lisäksi perkutaaninen sepelvaltimotoimenpide (PCI), sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG) ja sydämensiirto. Reperfuusiovaurioita on havaittu kaikissa näissä tilanteissa. Käsittelemme tässä reperfuusiovaurion perusperiaatteita mekanistisesta ja farmakologisesta näkökulmasta.

mikä on reperfuusiovaurio ja miksi se on tärkeää?

sydänlihas kestää lyhyitä jaksoja (jopa 15 minuuttia) vaikeaa ja jopa täydellistä sydänlihasiskemiaa ilman siitä johtuvaa kardiomyosyyttikuolemaa. Vaikka kardiomyosyytit kärsivät iskeemisestä vammasta, vaurio on palautettavissa nopealla valtimoiden reperfuusiolla. Tällaisia ohimeneviä iskemian jaksoja esiintyy angina, sepelvaltimon vasospasmi ja pallolaajennus kliinisissä tilanteissa, eivätkä ne liity samanaikaiseen myosyyttisolukuolemaan.1,2 iskemian keston ja vakavuuden kasvaessa voi kuitenkin kehittyä enemmän kardiomyosyyttivaurioita, joilla on taipumus reperfuusioon liittyvien patologioiden spektriin, jota kutsutaan yhteisesti reperfuusiovaurioksi.3 Reperfuusiovaurio johtaa myokyyttivaurioon sydänlihaksen tainnutuksen, mikrovaskulaarisen ja endoteelisen vamman sekä peruuttamattoman soluvaurion tai nekroosin kautta (letaali reperfuusiovaurio; Kuva 1).3,4

sydänlihaksen tainnutus on parhaiten todettu reperfuusiovaurion ilmentymä.5,6 se on määritelty ”reperfuusion avulla pelastetun elinkelpoisen kudoksen pitkittyneeksi postiskemiseksi toimintahäiriöksi” 1,2,7 ja sitä kuvasivat alun perin Heyndrickx et al 1975.8 tässä skenaariossa joko globaalisti tai alueellisesti iskeemisen sydänlihaskudoksen reperfuusio johtaa pitkittyneeseen, mutta palautuvaan, supistumiskykyiseen toimintahäiriöön. Sydänlihas on olennaisesti ”tainnutettu” ja vaatii pitkän ajan ennen täydellistä toiminnallista elpymistä. Tainnutetun sydänlihaksen kliininen korrelaatti voidaan löytää globaalisti iskeemisen sydänlihaksen reperfuusion jälkeen (sydänpysähdys sydänleikkauksen aikana) tai alueellisen iskemian ja reperfuusion yhteydessä (PCI, trombolyysi, epästabiili angina pectoris ja stressin tai liikunnan aiheuttama angina pectoris).1,2,5

mikrovaskulaarinen toimintahäiriö on toinen reperfuusiovaurion ilmentymä.Reperfuusio aiheuttaa merkittävää endoteelisolujen toimintahäiriötä, joka johtaa vasokonstriktioon, verihiutaleiden ja leukosyyttien aktivoitumiseen, hapettimen tuotannon lisääntymiseen ja nesteen ja proteiinin ekstravasaation lisääntymiseen (KS.jäljempänä). Vaikka harvinainen, vaikea mikrovaskulaarisen toimintahäiriö voi rajoittaa riittävää perfuusiota reperfuusion jälkeen, ilmiötä kutsutaan ”no-reflowiksi”.

vakavasti iskeemisen sydänlihaksen reperfuusio voi myös johtaa myokyyttikuolemaan ja nekroosiin (tappava reperfuusiovaurio). Tämä tapahtuu yleensä kardiomyosyyttejä, jotka ovat vakavasti loukkaantunut iskemia, mutta voi myös kehittyä reversiibelisti loukkaantunut myocytes. Disruptiivinen nekroosityyppi, supistumiskaistanekroosi (kuva 2), on dokumentoitu, ja sen katsotaan johtuvan massiivisesta myofibriilin supistumisesta reperfuusion aiheuttaman kalsiumin paluun jälkeen (kuva 2). Tällainen reperfuusiovamma on vakavin ja selvästi peruuttamaton.

näyttöä tainnutetusta sydänlihaksesta on laajasti dokumentoitu akuutin sydäninfarktin reperfuusion, pallolaajennuspallon deflaation, sepelvaltimotautipotilaiden liikunnan lopettamisen, kardiopulmonaalisen ohitusleikkauksen jälkeisen reperfuusion ja dobutamiinin tai dipyridamolin aiheuttaman iskeemisen stressin jälkeisen reperfuusion jälkeen.1,2,4–6,12–15 tainnutus voi myös olla tärkeä aiheuttava tekijä iskeemisen kardiomyopatian kehittämisessä, jossa toistuvat sydänlihasiskemian ja reperfuusion jaksot voivat johtaa sydämen vajaatoiminnan kehittymiseen.5

mitkä ovat reperfuusiovaurioiden välittäjät?

useita reperfuusiovaurion mekanismeja ja välittäjiä on kuvattu. Useimmin mainittuja ovat hapettomat radikaalit, solunsisäinen kalsiumin ylikuormitus, endoteelin ja mikrovaskulaarisen toimintahäiriöt sekä sydänlihaksen aineenvaihdunnan muutokset.9-11, 16-18

Happivapaat radikaalit

reaktiivisten happilajien liiallinen tuotanto on tärkeä reperfuusiovaurioiden mekanismi. Molekyyli-happi, kun se palautetaan aiemmin iskeemiseen sydänlihakseen, tapahtuu peräkkäinen väheneminen, joka johtaa hapen vapaiden radikaalien muodostumiseen. Bollin ja colleagues19: n merkittävä tutkimus osoitti, että voimakkaat hapeteradikaalit, kuten superoksidianioni, hydroksyyliradikaali ja peroksinitriitti, tuotetaan muutaman ensimmäisen minuutin aikana reflowista ja niillä on ratkaiseva rooli reperfuusiovaurion kehityksessä. Happivapaita radikaaleja voi syntyä myös muista lähteistä kuin molekyylihapen pelkistämisestä. Näitä lähteitä ovat entsyymit, kuten ksantiinioksidaasi, sytokromioksidaasi ja syklo-oksigenaasi sekä katekoliamiinien hapettuminen.

reperfuusio on myös voimakas ärsyke neutrofiilien aktivaatiolle ja kertymiselle,17, jotka puolestaan toimivat voimakkaina ärsykkeinä reaktiivisen happilajin tuotannolle. Hapesta johdetut vapaat radikaalit aiheuttavat vaurioita reagoidessaan monityydyttymättömien rasvahappojen kanssa, jolloin muodostuu lipidiperoksideja ja hydroperoksideja, jotka vaurioittavat sarkolemmaa ja heikentävät kalvoon sitoutuvien entsyymijärjestelmien toimintaa. Vapaat radikaalit stimuloivat verihiutaleiden aktivoivan tekijän endoteelin vapautumista, mikä houkuttelee lisää neutrofiileja ja vahvistaa hapettavien radikaalien tuotantoa ja reperfuusiovaurion astetta. Reaktiiviset happilajit myös vaimentavat typpioksidia, pahentavat endoteelivaurioita ja mikrovaskulaarisen toimintahäiriöitä. Lisääntyneen tuotannon lisäksi on olemassa myös suhteellinen puute endogeenisissä hapetusentsyymeissä, mikä lisää vapaiden radikaalien välittämää sydämen toimintahäiriötä.

endoteelin toimintahäiriö ja Mikrovaskulaarivaurio

reperfuusio johtaa huomattavaan endoteelisolujen toimintahäiriöön.Endoteelista riippuvainen vasodilataatio on heikentynyt, kun taas endoteelista riippuvaisten vasokonstriktorien vasteet ovat liioiteltuja. Voimakkaiden vasokonstriktorien, kuten endoteliini-1: n ja hapettomien radikaalien, lisääntynyt tuotanto lisää sepelvaltimon vasokonstriktiota ja vähentää verenkiertoa. Lisäksi endoteelin toimintahäiriö helpottaa protromboottisen fenotyypin ilmentymistä, jolle on ominaista verihiutaleiden ja neutrofiilien aktivaatio, joka on tärkeä reperfuusiovaurioiden välittäjäaine. Kun neutrofiilit pääsevät kosketuksiin häiriintyneen endoteelin kanssa, ne aktivoituvat, ja hyvin määritellyissä vaiheissa (liikkuva, kiinteä kiinnittyminen ja sielunvaellus) ne siirtyvät kudosvaurioalueille endoteelisolujen liitosten 9, 17,18 kautta (kuva 2).

muutokset kalsiumin käsittelyssä

muutokset solunsisäisessä kalsiumin homeostaasissa vaikuttavat merkittävästi reperfuusiovaurioiden kehittymiseen.16 iskemia ja reperfuusio liittyvät solunsisäisen kalsiumin lisääntymiseen; tämä vaikutus voi liittyä lisääntyneeseen sarkolemmaaliseen kalsiumin sisäänottoon L – tyypin kalsiumkanavien kautta tai se voi olla seurausta sarkoplasmisen retikulumin kalsiumpyörityksen muutoksista. Solunsisäisen kalsiumin ylikuormituksen lisäksi myös muutokset myofilamenttiyliherkkyydessä kalsiumille ovat liittyneet reperfuusiovaurioihin. Kalsiumriippuvaisten proteaasien (kalpaiini I) aktivoitumisen ja siitä johtuvan myofibriilin proteolyysin on ehdotettu korostavan reperfuusiovaurioita, samoin kuin troponiini I: n proteolyysin.20,21

sydänlihaksen metabolian muutos

iskeemisen sydänlihaksen reperfuusio johtaa sydänlihaksen metabolian muuttumiseen, mikä puolestaan voi vaikuttaa viivästyneeseen toiminnalliseen palautumiseen. Esimerkiksi kardiopleginen pysähtyminen ja aortan ristikuristus sydänleikkauksen aikana indusoivat anaerobista sydänlihasaineenvaihduntaa laktaatin nettotuotannolla.22 tärkeää on, että laktaatin vapautuminen jatkuu reperfuusion aikana, mikä viittaa normaalin aerobisen aineenvaihdunnan viivästyneeseen palautumiseen.22 reperfuusion jälkeinen jatkuva laktaattituotanto ennustaa postoperatiivisen kammion toimintahäiriön, joka vaatii aortan sisäistä pallopumpun tukea.22 samoin mitokondriaalisen pyruvaattidehydrogenaasin (PDH) aktiivisuus estyy 40% iskemian jälkeen ja pysyy masentuneena jopa 30 minuuttia reperfuusion jälkeen.23,24 lisäksi postiskeemisen sydänlihaksen toiminnan palautuminen riippuu PDH: n aktiivisuuden palautumisesta. Nämä tulokset viittaavat siihen, että jatkuva anaerobinen aineenvaihdunta voi olla tärkeä tekijä puutteellisessa postoperatiivisessa kammion toiminnassa; aerobisen sydänlihasaineenvaihdunnan palautumisen parantaminen reperfuusion aikana voi olla tärkeä kohde reperfuusiovaurioille. Toimenpiteet, jotka parantavat siirtymistä anaerobisesta aerobiseen sydänlihaksen aineenvaihduntaan (insuliini, adenosiini), helpottavat aerobisen aineenvaihdunnan nopeaa elpymistä ja vasemman kammion toimintaa sydänleikkauksen jälkeisen reperfuusion jälkeen.25

endogeeniset suojamekanismit

sydänlihas on sellaisten endogeenisten suojamekanismien lähde, joita stimuloidaan reperfuusiossa. Nämä endogeeniset sydäntä suojaavat strategiat toimivat edellä kuvattujen haitallisten mekanismien torjumiseksi. Monissa tapauksissa ne eivät kuitenkaan riitä estämään reperfuusiovaurioita. Tärkeimmät endogeeniset suojamekanismit ovat adenosiinin tuotanto, ATP-herkkien kaliumkanavien (KATP) avaaminen ja nro 26: n vapautuminen vaikka endogeenisen kardiosuojauksen yksityiskohdat eivät kuulu tämän päivityksen piiriin, on tärkeää huomata, että näitä mekanismeja on hyödynnetty farmakologisista ja terapeuttisista näkökulmista (käsitellään jäljempänä).

mikä on sydän-ja verisuonitautien riskitekijöiden vaikutus reperfuusiovaurioihin?

sydän-ja verisuonitautien riskitekijöiden, kuten hyperkolesterolemian, diabeteksen ja verenpainetaudin, on raportoitu lisäävän reperfuusiovaurioita. Vaikka tarkat mekanismit ovat edelleen epäselviä, yksi toistuva teema on, että lisääntynyt oksidatiivinen stressi ja endoteelisolujen toimintahäiriö voivat olla taustatekijävälitteisen reperfuusiovaurion pahenemisen taustalla.9

mitkä farmakologiset menetelmät vaimentavat reperfuusiovaurioita?

viimeisten 2 vuosikymmenen aikana ≈1000 interventiota on tutkittu potentiaalisina kardioprotektiivisina lääkeaineina iskemian ja reperfuusiovaurioiden hoidossa. Rajoitamme keskustelumme joihinkin nykyaikaisempiin lähestymistapoihin.

Reperfusoidun Tainnutetun sydämen inotrooppinen stimulaatio

on tärkeää huomata, että tainnutettu reperfusoitu sydänlihas on herkkä inotrooppiselle stimulaatiolle.1,2,26 kuten edellä on todettu, reperfuusiovaurio johtaa myofibrilien merkittävään desensitisoitumiseen kalsiumille.; tämä ilmiö todennäköisesti voitetaan inotrooppisen stimulaation aikana, mikä lisää supistuvuutta. Vaikka inotrooppinen stimulaatio ei ole ihanteellinen strategia reperfuusiovaurion torjumiseksi, se on tehokas eikä siihen liity lopullisen toiminnallisen elpymisen tai kudoskuolion pahenemista. Itse asiassa ohimenevää inotrooppista tukea käytetään rutiininomaisesti tainnutettuun uudelleenperfusoituun sydänlihakseen erilaisissa asetuksissa.

antioksidantit

happivapaiden radikaalien keskeinen rooli reperfuusiovaurioiden kehittymisessä johti laajaan kiinnostukseen käyttää antioksidanttihoitoa reperfuusiovaurioiden lieventämiseen. Antioksidantteja on testattu useissa kokeellisissa ja kliinisissä malleissa vaihtelevalla menestyksellä.26 huolimatta positiivisista havainnoista kokeellisen iskemian ja reperfuusion klassisissa malleissa, kliiniset kokemukset antioksidanteista ovat olleet pettymys. Hoito ihmisen rekombinantti superoksidi, suunniteltu lieventämään pallolaajennuksen aiheuttama reperfuusiovaurio, ei osoittanut mitään hyödyllisiä vaikutuksia.27 vaikka tämä saattaa liittyä solujen läpäisemättömyyteen, tämä tutkimus varjostaa antioksidanttistrategioiden kehittämistä reperfuusiovaurioita varten. On tärkeää huomata, että kardiomyosyyttien tärkein antioksidantti on glutationiperoksidaasi, ei superoksididismutaasi. E-vitamiini (alfa-tokoferoli) on tärkein lipidiliukoinen antioksidantti ja vaatii pitkäaikaista ja erittäin korkea suun hoito saavuttaa sydämen pitoisuudet, jotka suojaavat reperfuusiovaurio.

Natriumvetyn Antiportin esto

natriumvetynvaihdon esto (Na+-H+) on saanut viime aikoina paljon huomiota mahdollisena kardioproteanttitekijänä.28 iskemia ja reperfuusio johtavat huomattavaan solunsisäiseen asidoosiin; tämä puolestaan aktivoi sarkolemmaalisen Na+–H+ antiportin, joka helpottaa protonin ekstruusiota (vastineeksi Na+: sta).3, 28 solunsisäinen hypernatremia, joka kehittyy, johtaa natriumkalsiumin (Na+–Ca+2) vaihtimen aktivoitumiseen, mikä johtaa I: n lisääntymiseen. Na+–H+–vaihdon estäjillä on todellakin osoitettu olevan merkittävä kardiosuojautuminen iskemian ja reperfuusion kokeellisissa malleissa. Äskettäin Na + – H + – estäjäkariporidia tutkittiin laajassa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 11 500 potilasta (Guard aikana iskemia vastaan nekroosi-tutkimus).29 tutkimus suunniteltiin tutkimaan kariporidin mahdollisia kardioprotektiivisia vaikutuksia moninaisilla reperfuusiohoitoa saavilla potilailla (epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti, jossa ei esiinny ST–segmentin nousua, suuri PCI-riski tai kirurginen revaskularisaatio). Vaikka ensisijaiset kuoleman ja sydäninfarktin päätepisteet olivat samanlaiset ryhmien välillä, potilailla, joille tehtiin kirurginen revaskularisaatio, esiintyi suuntaus (P=0, 06) kohti parantunutta vasemman kammion toimintaa kariporidiryhmässä. Nämä tiedot viittaavat siihen, että Na+–H+ – estosta voi olla hyötyä sydänlihaksen tainnutuksen lieventämisessä CAGB-leikkauksen jälkeen.

endogeenisten Kardioproteiinien stimulointi

kuten edellä on mainittu, adenosiini on iskemian aikana vapautuva endogeeninen kardioproteiini, joka saa suotuisat vaikutuksensa avaamalla mitokondrion KATP-kanavat vuorovaikutuksessa kardiomyosyyttien A1-ja A3-reseptoreiden kanssa.Huolimatta adenosiinihoidon huomattavista suotuisista vaikutuksista iskemian ja reperfuusion kokeellisissa malleissa kliinistä kokemusta on vähän. Faasin II kliinisen tutkimuksen alustavat tulokset viittaavat siihen, että adenosiinihoito saattaa vähentää inotrooppisen ja/tai mekaanisen tuen tarvetta potilailla, joille tehdään sydänleikkaus.

kertyvä näyttö viittaa siihen, että endogeeninen sydänlihassuoja saattaa välittyä mitokondrioiden KATP-kanavien avaamisen kautta. Katp-kanavia avaavia farmakologisia aineita arvioidaan mahdollisina kardioprotektiivisina interventioina.3

reperfuusiovaurioiden vähentäminen typpioksidin biologista hyötyosuutta moduloimalla on aktiivinen tutkimusalue.Typpioksidi voi vähentää reperfuusiovaurioita parantamalla endoteelitoimintaa, vähentämällä verihiutaleiden ja neutrofiilien aktivaatiota ja lisäämällä sepelvaltimoiden virtausta. Myöskään kardiomyosyyttien eloonjäämiseen kohdistuvia suoria suotuisia vaikutuksia (endoteelisoluista riippumattomia) ei välttämättä saavuteta katp-kanavien avaamisen kautta.33 on tärkeää huomauttaa, että nämä sydäntä suojaavat vaikutukset voivat riippua siitä, kuinka suuri tuotanto ei ole; liiallinen tuotanto voi aiheuttaa merkittäviä haitallisia vaikutuksia toiminnalliseen palautumiseen. Reperfuusiohoitoa saaville potilaille ei kehitetä luovuttajia.

metabolinen stimulaatio insuliinilla

pyrittäessä parantamaan siirtymistä anaerobisesta aerobiseen sydänlihaksen metaboliaan insuliinin vaikutuksia iskemiaan ja reperfuusiovaurioihin on tutkittu. Insuliini stimuloi merkittävästi PDH: n toimintaa ja esti PDH: n toiminnan estämisen reperfuusioiden jälkeen.Lisäksi insuliinihoito vähensi solunulkoista laktaatin vapautumista reperfuusion jälkeen ja lisäsi solunsisäistä suurienergistä fosfaattipitoisuutta. Satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa verrattiin insuliinikardioplegiaa lumelääkkeeseen, insuliini paransi nopeammin aerobista aineenvaihduntaa ja vasemman kammion toimintaa reperfuusion jälkeen (ristipuristimen vapautuminen).25

mitä tulevaisuus tuo tullessaan?

viimeisten 2 vuosikymmenen aikana on nähty useita farmakologisia toimenpiteitä, joilla on pyritty rajoittamaan reperfuusiovaurioita. Valitettavasti joidenkin aineiden menestys on rajoittunut iskemian ja reperfuusion kokeellisiin malleihin. Yhdenmukaisen kliinisen hyödyn puuttuminen voi johtua useista tekijöistä, kuten huonosta kliinisten tutkimusten suunnittelusta, riittämättömistä farmakokineettisistä/farmakodynaamisista tutkimuksista ja ihmisen in vivo-mallin monimutkaisuudesta (verrattuna klassisiin kokeellisiin reperfuusiovammamalleihin). On tärkeää erottaa terapeuttiset strategiat iskemian ja reperfuusion välillä, ja on mahdollista, että aineiden yhdistelmä on tarpeen maksimaalisen kliinisen hyödyn saamiseksi. Vartija iskemian aikana nekroosia vastaan (GUARDIAN) – tutkimus kariporidilla antaa lisätietoja tästä käsitteestä. Kariporidin prekliininen arviointi osoitti, että preischemic-hoitona (reperfuusiostrategiaan verrattuna) saatu hyöty on johdonmukainen. Siksi ei ole yllättävää, että Guardianin tutkimuksessa ainoa kohortti, joka osoitti hyötyä, oli CABG-kohortti, jossa kariporidi pantiin vireille ennen iskemian puhkeamista.3

tulevaisuudessa todistamme muiden kardioprotektiivisten strategioiden kehittämistä ja testaamista. Intensiivisen tutkimuksen kohteena ovat muun muassa endoteliinireseptoriantagonistien, tetrahydrobiopteriinin ja statiinien käyttö. Parhaillaan on käynnissä kliinisiä tutkimuksia, joissa käytetään preischemic-ja preperfuusiostrategioita optimaalisen farmakologisen lähestymistavan kehittämiseksi reperfuusiovaurioiden rajoittamiseksi.

alaviitteet