ovary mucinous borderline tumours of intestinal type – a pathologist ’ s perspective.

” munasarjojen Mucinous kasvaimet ovat kirurgisten patologien vaikeimmin tulkittavia munasarjakasvaimia.”Hart WR.1

limaisia munasarjakasvaimia on arviolta 10-15 prosenttia kaikista primaarisista munasarjojen epiteelikasvaimista. Näille kasvaimille on tyypillistä limakalvoepiteelin limainen erilaistuminen, ja ne kattavat kirjon hyvänlaatuisista kystadenoomista ja kystadenofibromeista karsinoomiin. Esiintyvyydessä on maantieteellistä vaihtelua, ja limaiset kasvaimet ovat suhteellisesti yleisempiä aasialaisilla kuin länsimaisilla populaatioilla.2 luokituksessa ja diagnostisissa kriteereissä on tapahtunut merkittäviä muutoksia viimeisten 20 vuoden aikana. Luokitteluun ja tulokseen liittyvistä näkökohdista on edelleen kiistaa.

rajatilakasvainten Luokka otettiin käyttöön vuonna 1971, jotta voitiin tunnistaa sellaisten kasvainten alaryhmä, joiden histologiset ominaisuudet ovat hyvän-ja pahanlaatuisten kasvainten välissä. Näissä kasvaimissa
epiteelin proliferaatio on suurempi kuin niiden hyvänlaatuisissa vastineissa, mutta niistä puuttuu invasiivisten karsinoomien tuhoisa kasvu. Tämä alaryhmä liittyy huomattavasti parempaan lopputulokseen kuin invasiiviset karsinoomat. Synonyymejä ovat limainen kasvain, jolla on alhainen pahanlaatuinen potentiaali, rajatason maligniteetin kystadenooma ja epätyypillinen proliferatiivinen kasvain. WHO on hyväksynyt termin ”rajatilakasvain”.3 suurin osa (noin 85-90 prosenttia) mucinous borderline tuumoreista (MBT) on reunustettu epiteelillä, joka osoittaa suoliston erilaistumista, yleensä pikarisoluina; kuitenkin, on usein spektri solutyyppejä läsnä. Loput reunustavat epiteelisolut, jotka muistuttavat endokervistä (Mullerian) epiteeliä. Nämä kaksi alaryhmää ovat erillisiä, ja niillä on erilaiset epidemiologiset ja kliiniset ominaisuudet.

SUOLISTOTYYPIN MBT: tä esiintyy pääasiassa lisääntymisikäisillä naisilla, joiden keskiarvo on 45 vuotta; ikähaitari on kuitenkin laaja (9-88 vuotta).1;2 Ne ovat lähes aina yksipuolisia, vain viisi prosenttia esiintyy kahdenvälisesti. MBT on tyypillisesti suurin kaikista munasarjakasvaimista, ja sen mitat voivat olla jopa 30cm (KS.Kuva 1). Karkean ulkonäön perusteella hyvänlaatuisia, raja-ja pahanlaatuisia kasvaimia ei voida luotettavasti erottaa toisistaan. Tyypillisesti leikkauspinnalla on useita mucinilla täytettyjä kystia, jotka ovat usein hyytelömäisiä (KS.kuva 2).

kuva 1. Mucinous borderline kasvaimet voivat olla hyvin suuria. Tämän kasvaimen maksimimitta oli 38cm.

Tuumorigeneesi

useimpien primaaristen munasarjojen limaisten kasvainten alkuperäsolu ei ole selvä. Nämä kasvaimet eroavat muista munasarjojen epiteelikasvaimista, ja niiden morfologiset, immunohistokemialliset ja molekyyliprofiilit eroavat toisistaan. Noin viisi prosenttia liittyy kystiseen teratoomaan (dermoidikystiin), ja ne voivat olla hyvänlaatuisia, raja-tai maligni4 (KS.kuva 3). Tämä yhteys viittaa siihen, että jotkin mucinous kasvaimet voivat edustaa monodermaalisia teratoomia, jotka ovat sukusoluperää. Satunnaisia mucinous kasvaimia esiintyy myös muiden munasarjakasvaintyyppien, kuten Brennerin kasvainten, karsinoidien ja Sertoli-Leydigin solujen kasvainten yhteydessä (ks.Kuva 4). Tuoreessa tutkimuksessa oletettiin, että sekä mucinous että Brenner-kasvaimet jakavat alkuperäsolun tubal-vatsakalvon yhtymäkohdassa sijaitsevissa siirtymäsolupesissä.5 kasvaimet, joilla on puhdas mucinous ulkomuoto, voivat joissakin tapauksissa olla kasvaneet ulos ja hävinneet kaikki samanaikaiset Brennerin kasvaimet 5 kasvaimet, joilla on puhdas mucinous ulkomuoto, voivat joissakin tapauksissa olla kasvaneet ulos ja hävinneet minkä tahansa samanaikaisen Brennerin kasvaimen.

Mucinous kasvainten oletetaan kehittyvän peräkkäin hyvänlaatuisista kystadenoomista rajatilakasvaimiin ja lopulta karsinoomiin, jotka ovat samanlaisia kuin adenoma-karsinooma-jakso, joka nähdään suolistossa. Välivaiheita ovat rajakasvaimet, joissa esiintyy intraepiteelistä karsinoomaa (mBT ja IC), ja rajakasvaimet, joissa esiintyy mikroinvasionia tai mikroinvasiivista karsinoomaa (MBT ja sydäninfarkti). Todisteet tälle hypoteesille ovat peräisin morfologisista ulkonäkö-ja molekyylitutkimuksista. Raja-ja pahanlaatuiset kasvaimet ovat histologisesti heterogeenisiä, ja niiden spektri vaihtelee hyvänlaatuisesta proliferatiiviseen ja pahanlaatuiseen, mikä viittaa taudin etenemiseen. Mucinous tuumoreissa on havaittu k-ras-mutaatioita, jotka eroavat mukeissa munasarjakasvaimissa havaituista mutaatioista.6 K-Ras-mutaatioita on havaittu useammin pahanlaatuisissa kasvaimissa kuin hyvänlaatuisissa tai hyvänlaatuisissa kasvaimissa. Saman kasvaimen hyvänlaatuisilla, raja-ja pahanlaatuisilla alueilla on raportoitu identtisiä mutaatioita.7,8 tämän mutaation oletetaan olevan tumorigeneesin varhainen tapahtuma.

kuva 2. Tyypillisesti leikkauspinnalla näkyy useita mucinilla täytettyjä kystia.

mikroskooppinen arviointi

MBT: t koostuvat tyypillisesti useista kystista, joita reunustaa epiteeli, joka vaihtelee hyvänlaatuisesta proliferatiiviseen kerrostumiseen, tuftausalueisiin ja papillaarisen kasvuun (KS.kuvat 5 ja 6). Soluissa on lievää tai kohtalaista atypiaa ja mitoottista aktiivisuutta. Spektrin ala-ja yläpäitä ei ole tarkkaan määritelty. Alapäässä hyvänlaatuiset ja rajamailla sijaitsevat kasvaimet erotetaan epiteelin proliferaation eli atypian asteesta. Hyvänlaatuisessa kasvaimessa hyväksytään ”vähäiset” proliferaatiopesäkkeet, joiden proliferaatio on yli kymmenen prosenttia ja joita monet, mutta eivät kaikki, käyttävät mielivaltaisena kvantitatiivisena katkaisuna.9 kasvaimia, joiden proliferaatio on alle kymmenen prosentin raja-arvon, nimitetään mucinous cystadenoomiksi, joihin liittyy fokaalinen proliferaatio tai fokaalinen atypia. Vähäisemmän joukkotuhoaseiden leviämisen merkitys on epävarma, ja tätä kysymystä käsitellään vain harvoissa tutkimuksissa.10

MBT spektrin yläpäässä voi esiintyä joko intraepiteelisyöpää tai pieniä invaasiopesäkkeitä (mikroinvasion tai mikroinvasiivinen karsinooma).

MBT ja IC

intraepiteelinen karsinooma on invasiivisen kasvaimen oletettu esiaste, ja sille on ominaista epiteeli, jossa on alueita, joilla on vaikea atypia (in situ-karsinooma) ilman näyttöä invaasiosta. Jos sitä esiintyy, kasvaimesta on otettava laajemmat näytteet invaasion poissulkemiseksi. Jos intraepiteelinen karsinooma on laaja, voi olla vaikea erottaa invaasiosta, jossa on expansile kuvio.

MBT ja MI

Mikroinvasionia on raportoitu jopa yhdeksässä prosentissa suolityypin mucinous borderline-kasvaimista.1 invasiiviset pesäkkeet voivat koostua yksittäissoluista, pienistä klustereista, rauhasista tai stroomassa kasvavista yhdistelmäsoluista tai kribriform-kasvupesäkkeistä (KS.kuva 6). Yleisesti hyväksyttävä suurin sallittu koko kunkin painopiste on 10mm2 alueella, tai 3mm suurin ulottuvuus. Jotkut tutkijat ovat käyttäneet erilaisia maksimimittoja (2mm ja 5mm).11,12 jos invaasio ylittää tämän, kasvain luokitellaan karsinoomaksi. Yksittäisten pesäkkeiden maksimikokoa ei ole vahvistettu, eikä sallittujen yksittäisten pesäkkeiden lukumäärää ole määritelty.10 mikroinvasiopesäkkeet on erotettava kystan repeämän jälkeisestä stroomamikiinin ekstravasksiosta. Sirpaleinen, ei-invasiivinen epiteeli voi liittyä näihin mucin granulomataan.

kuva 3. Teratoomien yhteydessä voi syntyä Mucinous-kasvaimia. Tämä kysta on vuorattu osittain mucinous epiteelin (vasemmalla), ja keratinizing kerrostunut levyepiteelin (oikealla).

kuva 4. Mucinous kasvaimia voi esiintyä samanaikaisesti Brennerin kasvaimia. Brennerin kasvaimelle tyypillisten transitiotyyppisten solujen pesiä on nähtävissä munasarjastroomassa yksinkertaisen limaisen epiteelin reunustaman kystan alla.

kuva 6. Limainen rajatilakasvain, jossa on epiteelin proliferaatio ja jossa on epiteelin kerrostumista, atypiaa ja mitoottista aktiivisuutta.

rajakasvaimissa, joissa seinämäkyhmyjä

harvinaisissa mucinous-kasvaimissa on seinämäkyhmyjä, jotka voivat olla joko reaktiivisia tai pahanlaatuisia. Reaktiivisia kyhmyjä on usein useita ja niitä voi esiintyä hyvänlaatuisissa, raja-tai pahanlaatuisissa kasvaimissa. Pahanlaatuisia kyhmyjä sen sijaan esiintyy lähes aina raja-tai pahanlaatuisissa kasvaimissa. Nämä voivat olla joko yksinäisiä tai useita, ja on joko karsinomatoottinen, sarkomaattinen tai sekamuotoinen. Maligniteetin esiintyminen liittyy huonoon lopputulokseen.

tulos

kaikenlaisten Rajakasvainten ennuste on yleensä erittäin hyvä. Tuoreempien tutkimusten analyysi, jossa käytettiin yksityiskohtaista histopatologista tarkastelua, osoitti, että uusiutumisriski oli kaksi prosenttia (1, 2 prosenttia MBT: ssä ilman haitallisia histologisia ominaisuuksia, 1, 9 prosenttia MBT: ssä IC: llä ja 5, 1 prosenttia MBT: ssä sydäninfarktilla).13 uusiutuminen liittyy vahvasti vaiheeseen, eikä yhdelläkään naisella, jolla oli vaiheen IA kasvain, ole uusiutunut, vaikka haitallisia histologisia piirteitä olisi esiintynyt. Naisilla, jotka uusivat kaikki, oli vaiheen IC kasvaimia, joiden uusiutumisprosentti oli 4, 2 prosenttia, 16, 7 prosenttia ja 25 prosenttia, vastaavasti näissä kolmessa alaryhmässä. Vaikka kokonaismäärät ovat pieniä, havaittiin kasvaimiin liittyviä kuolemia. Myös ikään liittyvä riski todettiin, ja kaikki toistumiset esiintyivät <45-vuotiailla naisilla.13 tätä ikään liittyvää riskiä ei ole tutkittu laajasti.

mukkinaisten kasvainten oikea luokittelu edellyttää perusteellista näytteenottoa ja etäpesäkkeiden poissulkemista. Kasvaimet ovat tyypillisesti suuria ja histologisesti heterogeenisiä, mikä edellyttää laajaa näytteenottoa. Nykyiset suositukset ovat, että kasvaimesta käsiteltäisiin lopulta yksi sektio senttimetriä kohden ja että lisänäytteenotto ulottuisi kahteen sektioon senttimetriä kohden yli 10cm: n mittaisissa kasvaimissa tai monimutkaisissa kystisissä tai kiinteissä tiloissa tai kasvaimissa, joissa esiintyy intraepiteelistä karsinoomaa, mikroinvasionia tai kasvaimen perforaatiota.Tätä näytteenottotasoa ei saavutettu monissa aiemmissa tutkimuksissa, joissa MBT: llä raportoitiin aggressiivista käyttäytymistä.

suurin osa mucinous karsinoomista ja osa kasvaimista, joilla on rajatapainen ulkonäkö, on nyt todettu metastaattisiksi sukupuolielinten ulkopuolisilta alueilta, erityisesti ruoansulatuskanavasta. Haiman ja sappiteiden kasvaimet voivat olla erityisen mitäänsanomattomia, eikä niitä voi histologisesti erottaa mucinous borderline-kasvaimista. Primaarikasvaimen diagnosointi saattaa edeltää munasarjamassaa. Harvinainen lukuun ottamatta teratoomaan liittyviä mucinous kasvaimia, pseudomyxoma peritoneei (mucinous askites ja/tai mucinous peritoneal nodules) johtuu poikkeuksetta munasarjojen ulkopuolisesta kasvaimesta, yleensä appendiceal, joka liittyy toissijaisesti munasarjoihin.4 Kun metastasoituneet kasvaimet suljetaan pois, primaariset mucinous karsinoomat ovat hyvin harvinaisia. Immunohistokemia voi auttaa tulkitsemaan kasvaimen todennäköisen alkuperän, mutta immunoprofiili on huomattavan päällekkäinen ja kliininen korrelaatio on aina tarpeen. Etäpesäkettä suosivia piirteitä ovat bilateraalisuus, koko <10cm, tuumorin tai pintalimciinin aiheuttama pintavaikutus, infiltratiivinen invaasiomalli, nodulaarinen kasvumalli, sinettirengassolut tai yksisoluinen invaasiomuoto, vaskulaarinen invaasiomuodostuma, munasarjojen hilaresiintymä, pseudomyksooma ovarii ja pseudomyksooma peritonei. Likainen nekroosi liittyy usein metastaattisiin paksusuolen kasvaimiin. Potilaan kliinisen historian ja radiologisten löydösten tuntemus on olennaista arvioinnissa.

Yhteenveto

käsityksemme munasarjakasvainten patogeneesistä ja käyttäytymisestä on kehittynyt merkittävästi viime vuosikymmenten aikana. Useimpien MBT: iden erinomainen ennuste on johtanut ehdotuksiin MBT: n luokittelemiseksi uudelleen hyvänlaatuiseksi. Toiset uskovat, että tämä termi olisi säilytettävä, koska se kuvastaa paremmin heidän väliasentoaan tuumorigeneesissä.15 edelleen on ratkaisematta useita kiistoja, erityisesti ne, jotka liittyvät histologisesti haitallisten piirteiden kliiniseen merkitykseen. Nykyiset tulostiedot perustuvat pieniin potilasmääriin. Rajatilakasvainten osittaminen potilaisiin, joilla on tai ei ole haitallisia histologisia ominaisuuksia, mahdollistaa tulosten jatkotutkimukset näissä alaryhmissä. Tämä parantaa ymmärrystämme näistä ongelmallisista kasvaimista ja auttaa ohjaamaan kliinistä seurantaa ja pitkäaikaissuosituksia.