Keskustelu

Metoprololia pidetään mallina CYP2D6-substraattina, koska tämä entsyymi välittää 70-80% sen metaboliasta ja lähes koko sen α-hydroksylaatiosta. Tässä tutkimuksessa raportoimme metoprololin farmakokinetiikan muutoksista raskauden aikana. Raskaus paransi metoprololin metaboliaa, mikä määräytyi metoprololi CL/F: n merkittävästä noususta, vastaavasta plasman metoprololi/α-hydroksimetoprololi-metaboliasuhteen laskusta ja muuttumattoman lähtöaineen virtsanerityksestä. Tämä tutkimus on ensimmäinen, jossa raportoitiin metoprololi CL/F: n suurimittaisissa, välivaiheen ja hitaissa metaboloijissa ja metoprololi Klrenaalin ja metoprololi/α-hydroksimetoprololin metaboliasuhde plasmassa ja virtsassa raskauden aikana verrattuna synnytyksen jälkeiseen aikaan.

tuloksemme ovat yhtäpitäviä aiempien raporttien kanssa CYP2D6: n lisääntyneestä aktiivisuudesta raskauden aikana.2,3 tutkimuksemme ei ainoastaan arvioinut Myöhäisraskautta Högstedtin ym.raportoimana, vaan myös raskauden alku-ja keskivaiheilla. Kuten odotettiin, EMs osoitti tutkimuksessamme metoprololi CL/F: n merkittävää lisääntymistä raskauden keskivaiheilla (p < .05) ja myöhäinen raskaus (p < .05) verrattuna synnytyksen jälkeiseen. Samanlainen trendi nähtiin jo alkuraskaudessa, mutta koehenkilöiden pieni määrä rajoitti tämän vertailun tehoa. Ei-raskaana olevilla potilailla on raportoitu huomattavia eroja metoprololin farmakokinetiikassa verrattaessa suuria ja hitaita CYP2D6-metaboloijia.16mainittu meta-analyysi ei-raskaista terveistä aikuisista ilmoitti 5, 9-kertaisen eron (P < .001) Metoprololissa CL/F EMs: n ja PMs: n välillä.16 tutkimuksemme PM: llä oli painoon suhteutettu CL/F Keski-ja myöhäisraskaudessa, joka oli vastaavasti 14 – kertainen ja 19-kertainen pienempi kuin EMs: n keskimääräiset arvot raskauden Keski-ja myöhäisvaiheessa. Ilmeisesti suurempi ero metoprololi CL/F: ssä EM: n ja PM: n välillä raskauden aikana johtuu siitä, että raskaus ei kykene moduloimaan CYP2D6: ta PM: ssä, kun taas raskaus sääteli CYP2D6: ta IMs: ssä ja EMs: ssä. EMs: n suuren vaihtelun syy on epäselvä, mutta se voi viitata tunnistamattomiin variantti-alleeleihin, tunnettujen alleelien läsnäoloon, joita ei testattu tutkimuksessamme, tai jonkin muun tuntemattoman myötävaikuttavan muuttujan läsnäoloon.

historiallisesti CYP2D6: n on ajateltu olevan ei-indusoituva entsyymi klassisilla entsyymi-induktioreiteillä (kuten pregnaani × reseptori ja konstitutiivinen androstaanireseptori).17,18 on kuitenkin esitetty, että pienen heterodimeerikumppanin (SHP) vähentynyt ilmentyminen saattaa olla osasyy CYP2D6-induktioon raskauden aikana.19 CYP2D6-humanisoiduilla hiirillä maksan retinoiinihapon, endogeenisen yhdisteen, joka indusoi SHP: tä raskauden aikana, lisääntyminen johti CYP2D6: n ilmentymisen merkittävään vähenemiseen.Muiden CYP2D6-substraattien, kuten klonidiinin,20 dekstrometorfaanin,17 fluoksetiinin,21 ja nortriptyliinin,22, lisääntynyt metabolia raskauden aikana tukee edelleen CYP2D6-induktiota. Norfluoksetiinin ja fluoksetiinin MR: n keskiarvon todettiin olevan 58% korkeampi raskauden aikana (~36-37 raskausviikolla) kuin 2 kuukautta synnytyksen jälkeen.Muita mahdollisia selityksiä metoprololipitoisuuksien muutoksille ovat muutokset verenkierrossa, ruuansulatuskanavan imeytymisessä ja/tai plasman proteiineihin sitoutumisessa. Maksan verenkierron muutoksilla pitäisi olla vain vähäinen vaikutus laskimonsisäiseen metoprololin AUC-arvoon, koska metoprololi on välituotelääke (ER = 0, 5)23 eikä sillä pitäisi olla vaikutusta suun kautta otettavaan metoprololin AUC-arvoon. Imeytymisen osalta Högstedt et al havaitsi suun kautta otettavan metoprololin biologisen hyötyosuuden vähenevän merkittävästi raskauden aikana ja suuntaavan sekä metoprololin että sen päämetaboliittien (α-hydroksimetoprololi, O-demetyylimetoprololi ja eräs happometaboliitti) lisääntyneeseen erittymiseen virtsaan.2 Nämä tiedot viittaavat siihen,että metoprololin imeytyminen suun kautta ei ole heikentynyt vaan pikemminkin lisääntynyt raskauden aikana, 2 ja vähentynyt hyötyosuus johtuu lisääntyneestä ensikierron metaboliasta. Samoin suoliston verenkierto voi lisääntyä raskauden aikana, mutta tämä johtaisi todennäköisemmin metoprololin lisääntyneeseen eikä vähenevään imeytymiseen. Mitä proteiineihin sitoutumiseen tulee, Högstedt et al havaitsi, että metoprololin sitoutuminen plasman proteiineihin oli vähäistä ja verrattavissa raskauden aikana (9%) verrattuna synnytyksen jälkeiseen aikaan (11%).2 siksi lisääntynyt CYP2D6-metabolia on todennäköisin selitys metoprololi CL/F: n lisääntymiselle raskauden aikana. Ymmärrämme, että metoprololin biologinen hyötyosuus on annosriippuvainen sekä ER-että IR-formulaatioissa, jotka eivät ole raskaana.24, 25 tietääksemme ei ole julkaistu tutkimuksia epälineaarisesta farmakokinetiikasta pienillä metoprololiannoksilla vakaassa tilassa. Niiden koehenkilöiden sisäinen arviointi, jotka saivat saman annoksen raskauden aikana ja synnytyksen jälkeen (N = 4), osoitti, että metoprololin CL/F oli merkitsevästi korkeampi raskauden aikana kuin synnytyksen jälkeen (551 ± 195 vs 194 ± 59 L/h; p < .05). Kunkin vaiheen mediaaniannos oli 75-100 mg, mikä rajoitti epälineaarisuuden vaikutusta annostelussa. Tutkimuksemme rajoitus on kuitenkin se, että tutkittavat saivat vaihtelevia metoprololiannoksia kunkin tutkimusvaiheen aikana, koska annokset perustuivat kliiniseen tarpeeseen eikä niitä mukautettu tutkimustarkoituksiin.

synnytyksen yhteydessä napanuoran plasmapitoisuudet (sekä laskimot että valtimot) olivat samanlaiset kuin äidin plasmapitoisuudet 1-5 tuntia annostelun jälkeen sekä metoprololilla että α-hydroksimetoprololilla, mikä viittaa nopeaan tasapainotilaan kahden kiertoliikkeen välillä. Sekä metoprololin että α-hydroksimetoprololin laskimoveritulpan ja emon plasmapitoisuuksien välillä oli merkittävä korrelaatio. Aiemmassa tutkimuksessa Lindeburg ja muut raportoivat, että seostetun napanuorainplasman suhde äidin metoprololin pitoisuuksiin plasmassa oli noin 1, mikä korreloi merkittävästi metoprololin seostetun napanuorainplasman ja äidin plasman välillä (R = 0, 99, p < .001).

viittä koehenkilöä hoidettiin lääkkeillä, joilla tiedetään olevan yhteisvaikutuksia CYP2D6: n kanssa. Fluoksetiini on voimakas CYP2D6-inhibiittori, jonka on anekdotaalisesti osoitettu johtavan oireiseen bradykardiaan, kun sitä annetaan metoprololin kanssa, mahdollisesti metoprololin metabolian eston kautta.Pienimmällä suositellulla fluoksetiiniannoksella 20 mg/vrk desipramiinin (CYP2D6-substraatti) AUC-arvo suureni 380%.Sertraliini taas on heikko tai kohtalainen annoksesta riippuvainen CYP2D6-estäjä.14, 28 kahdessa erillisessä tutkimuksessa terveillä EM-koehenkilöillä, joille annettiin metoprololia 100 mg kerta-annoksena ja sertraliinia 100 mg/vrk, AUC-arvo suureni merkitsevästi 48% (n = 16) ja 67% (n = 7).Nämä tulokset olivat yhdenmukaisia aiempien tutkimusten kanssa ja osoittivat, että CYP2D6: n substraattien AUC-arvo suureni keskimäärin 18% sertraliiniannoksella 50 mg/vrk, 30% sertraliiniannoksella 100 mg/vrk ja 64% sertraliiniannoksella 150 mg/vrk.28 koehenkilömme saivat 25-50 mg/vrk raskauden aikana ja 75 mg/vrk synnytyksen jälkeen, jolloin metoprololin AUC: n odotetaan kasvavan keskimäärin 0-30%. Tässä tutkimuksessa farmakokineettisissä parametreissa tai päätelmissä ei tapahtunut merkittävää muutosta, kun sertraliinipotilaat poistettiin. Hydroksiklorokiinin (400 mg / vrk) samanaikaisen käytön on raportoitu suurentavan metoprololin AUC-arvoa merkitsevästi 65% 6 HOMOTSYGOOTTISELLA EM-miehellä CYP2D6: n eston vuoksi.15 tällä hetkellä ei ole tutkimuksia Pienten annosten yhteisvaikutuksista metoprololin kanssa. Tutkittavamme, joka sai hydroksiklorokiinia 200 mg päivässä, ei osallistunut synnytyksen jälkeiseen tutkimukseen vertailun mahdollistamiseksi. Kun tämä koehenkilö poistettiin analyysistä, se ei muuttanut tutkimuksemme yleisiä päätelmiä tai farmakokineettistä analyysiä.

munuaispuhdistumassa raskauden aikana havaitut muutokset voivat johtua glomerulussuodosnopeuden (GFR) muutoksesta, aktiivisesta tubulussekreetiosta ja / tai reabsorptiosta.Metoprololiklrenaali oli merkitsevästi suurempi raskauden loppuvaiheessa (139 ± 51 mL/min) kuin synnytyksen jälkeen (92 ± 31 mL/min). Munuaismuutoksilla pitäisi kuitenkin olla vain vähäinen vaikutus metoprololin eliminaation puoliintumisaikaan tai kokonaispuhdistumaan raskauden aikana, koska muuttumatonta lääkeainetta erittyy virtsaan vain vähän (<3%).2 olemme myös havainneet heikon korrelaation munuaispuhdistuman ja kreatiniinipuhdistuman välillä. Mahdollinen selitys huonolle korrelaatiolle on se, että metoprololi käy läpi munuaisten nettorelabsorption, joka tapahtuu tuntemattoman mekanismin kautta.

havaittu Klrenaalipitoisuuden suureneminen -4 kuukautta synnytyksen jälkeen) verrattuna postlactation-hoitoon (6-13 kuukautta synnytyksen jälkeen) saattaa liittyä siihen, että munuaisten toiminta ei ole palautunut lähtötasolle 4 kuukauteen synnytyksen jälkeen. Imettävillä naisilla prolaktiinipitoisuuksien pieneneminen synnytyksen jälkeen ensimmäisten 6 kuukauden aikana on saattanut vaikuttaa hitaaseen palautumiseen lähtötasolle. Prolaktiinipitoisuudet nousevat aluksi imetyksen aikana 60 päivään synnytyksen jälkeen, mutta pienenevät sitten nopeasti 12-18 kuukauden kuluttua synnytyksen jälkeen.30 ihmisillä ja rotilla munuaistoiminnan heikkenemiseen on liittynyt prolaktiinin lisääntymistä, mikä voi johtua suorasta vaikutuksesta munuaisten prolaktiinireseptoreihin, munuaisplasman virtauksen ja GFR: n muutoksesta, aldosteronin erityksen lisääntymisestä ja/tai suorista munuaisvaikutuksista vasopressiinin kanssa.31, 32 lisätutkimuksia tarvitaan suuremman metoprololiklrenaalin taustalla olevan mekanismin selvittämiseksi imetyksen aikana.

havaintomme osoittavat, että metoprololi on väkevöity äidinmaitoon, mikä on osoitettu keskimääräisellä maito-plasma-AUC-suhteella 2, 4 ± 0, 3. Koska metoprololi on heikko emäs (pKa 9.7), jolla on alhainen sitoutuminen plasman proteiineihin ja kohtalainen lipidiliukoisuus, voidaan odottaa, että lääke siirtyy helposti maitoon ja ionisoituu maidon hieman alhaisemman pH: n vuoksi. Metoprololinkuljettajien karakterisoimiseksi rintarauhasen epiteelissä tarvitaan tulevaa tutkimusta. Maitomme:plasman AUC–suhde on 3 naisella aiemmin ilmoitetun vaihteluvälin (2, 0-3, 1) sisällä.Metoprololin pitoisuus äidinmaidossa oli keskimäärin 2, 6 kertaa suurempi (n = 3) kuin plasmassa. Aiemmissa tutkimuksissa havaittiin samanlaisia löydöksiä, joissa metoprololin pitoisuus äidinmaidossa oli yhden ajankohdan aikana keskimäärin 3-3, 5 kertaa suurempi kuin äidin plasmassa.2 kuitenkin suhteellinen metoprololiannos äidinmaidon kautta (<1, 0% äidin painoon suhteutetusta annoksesta) on riittävän pieni, joten altistuminen imeväisille ei todennäköisesti ole kliinisesti merkittävää.

on odotettavissa, että metoprololin lisääntynyt metabolia EM-ja IM-potilailla raskauden aikana vähentäisi farmakologista aktiivisuutta, koska α-hydroksimetoprololi on β-adrenergisia reseptoreita salpaavassa vaikutuksessa vain noin kymmenesosa metoprololia voimakkaampi.34 kliiniset havainnot viittaavat siihen, että ilman annoksen säätämistä metoprololin teho raskaana olevilla naisilla saattaa heikentyä.35 jotkut koehenkilömme tarvitsivat suurempia annoksia raskauden aikana kuin synnytyksen jälkeen. Metoprololin käytön vaihtelevien käyttöaiheiden vuoksi koehenkilöillämme oli kuitenkin vaikea arvioida tarkasti raskauden farmakokineettisten muutosten vaikutusta kliiniseen vasteeseen. Metoprololin terapeuttinen käyttö on erityisen haastavaa, koska metoprololin farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka vaihtelevat suuresti sekä raskausajan iästä riippuvat muutokset metoprololin farmakokinetiikassa ja farmakodynamiikassa koko raskauden ajan. CYP2D6-genotyypin määrittämistä voidaan harkita, jotta köyhät ja välituotemetabolistit voidaan erottaa ennen hoitoa nopeasti tai erittäin nopeasti metaboloituvista metaboloijista. CYP2D6-genotyypin vaikutukset ovat yhtä suuret kuin raskauden vaikutukset metoprololin farmakokinetiikkaan. Kliinisen vasteen ja genotyypin välisen suhteen arviointi vaatii kuitenkin lisätutkimuksia. Metoprololista poiketen atenololi, munuaisten kautta eliminoitunut beetasalpaaja, on mahdollinen vaihtoehto raskauden aikana. Atenololin CL / F: n määrä raskauden loppuvaiheessa ei eroa merkittävästi synnytyksen jälkeiseen aikaan verrattuna.Atenololin CL/F: n yksilöllinen vaihtelu on alle 27% raskauden keskivaiheilla, 29% raskauden loppuvaiheessa ja 45% synnytyksen jälkeen.9 metoprololiin verrattuna atenololilla on ennustettavampi PK raskauden ja synnytyksen aikana, joten se on helpompi aine käyttää.9

lopuksi tutkimuksemme kuvaa metoprololin farmakokinetiikan muutoksia raskauden aikana. Koska metoprololin farmakokinetiikassa on suuria genotyyppejä ja raskaudesta johtuvia muutoksia raskaana olevilla naisilla, silloin kun beetasalpaajaa tarvitaan, metoprololin annostelussa on odotettavissa haasteita. Tämä koskee erityisesti EMs: ää. Jos kliininen vaste on riittämätön, on harkittava aggressiivisempaa annostusta tai hoitoa vaihtoehtoisella beetasalpaajalla.