terapeuttinen vaste masennuslääkkeille on usein osittainen. Useita lääketutkimuksia voidaan määrätä ennen kuin potilas saavuttaa oireiden lievittymisen. Myöskään yleisesti hyväksyttyä määritelmää hoitoresistentille masennukselle (TRD) ei ole vahvistettu. Yleisimmin ehdotettu määritelmä (ja määritelmä käytetään tässä artikkelissa) on epäonnistuminen saavuttaa remission 2 tai enemmän riittävä masennuslääke hoitoja.1

noin 20-30% masennuspotilaista on hoitoresistenttejä. Koko Kanadan laajuinen TRD: n esiintyvyys perusterveydenhuollossa oli 21,7%.2 Yhdysvalloissa noin 15,7 miljoonalla aikuisella on ollut vähintään 1 Vakava masennusjakso viimeisen vuoden aikana, ja 10-15 prosenttia vakavista masennustiloista (MDD) voidaan luokitella hoitoresistenteiksi.3,4 retrospektiivisessä pitkittäisessä kohorttianalyysissä Medicaid-populaatiossa 25, 9% farmakologisesti hoidetuista aikuisista, joilla oli MDD, täytti TRD: n kriteerit.5 samoin TRD määriteltiin tässä katsauksessa kolmannen hoito-ohjelman aloittamiseksi kahden riittävän masennuslääkitysohjelman jälkeen.

miksi tämä on tärkeää? Hoitoresistenssiin liittyy usein korkea työkyvyttömyys ja oheissairaus. Kun otetaan huomioon TRD: n merkittävä esiintyvyys ja vaikutus, näiden potilaiden parempaa ymmärtämistä ja hoitoa koskeva tutkimus on ensiarvoisen tärkeää. Farmakogenetiikkaa on ehdotettu hoidon räätälöintiin ja hoitoresistenssin teoreettiseen kiertämiseen parempien hoitotulosten saavuttamiseksi.

Metyleenitetrahydrofolaattireduktaasi (MTHFR) on geeni, joka koodaa yhtä entsyymiä kuin MTHFR. Entsyymi muuttaa 5,10-MTHF: N 5-MTHF: ksi. Tämän jälkeen 5-MTHF lahjoittaa metyyliryhmän homokysteiinin muuttuessa metioniiniksi. MTHFR: n vähentynyt tai puuttuva ilmentyminen johtaa 5-MTHF: n vähenemiseen, mikä johtaa sitten korkeisiin homokysteiinipitoisuuksiin. Tämä johtaa monoamiinien, kuten serotoniinin, dopamiinin ja noradrenaliinin, suboptimaaliseen tuotantoon sekä myöhemmin poikkeavuuksiin hermo-ja verisuoniradoissa.

MTHFR-polymorfismien seulontaa on ehdotettu aiempina vuosina johtuen heikoista yhteyksistä sairauksiin, kuten sydänsairauksiin, huonoihin raskaustuloksiin ja paksusuolen syöpään.7 viime aikoina yhä useammat tutkimukset viittaavat MTHFR: n polymorfismien seulontaan masennuspotilailla. Tämä ehdotus perustuu osoitettuihin yhteyksiin epänormaalin folaattimetabolian ja korkean homokysteiinipitoisuuden välillä sekä lisääntyneeseen MDD: n riskiin ja masennuslääkkeiden tehon vähenemiseen.

Wun ja kollegoiden 26 julkaistun tutkimuksen meta-analyysissä, mukaan lukien 4 992 masennustapausta ja 17 082 kontrollia, MTHFR C677T-polymorfismi liittyi suurentuneeseen masennusriskiin erityisesti Aasialaispopulaatioissa. Tätä yhteyttä ei havaittu vanhuksilla.8 uudemmassa artikkelissa tarkastellaan 6 pieniä tutkimuksia 2005-2016 ehdotti, että MTHFR a1298c polymorfismi (kautta epänormaali homokysteiinin aineenvaihduntaa ja folaattisyklien) voi olla rooli tunnistamisessa, jotka ovat vaarassa kehittää MDD erityisesti naisten valkoisissa populaatioissa.

koska MTHFR-polymorfismeihin liittyvä ehdotettu hoitoresistenssin mekanismi näyttää liittyvän folaatin metaboliaan, on suositeltu l-metyylifolaattilisän antamista. 60 päivän satunnaistetussa tutkimuksessa, jossa käytettiin selektiivistä serotoniinin takaisinoton estäjää (SSRI) ja L-metyylifolaattia VS SSRI ja plasebo, l-metyylifolaattia sisältävää SSRI-lääkettä saaneilla potilailla oli parempi vaste (vähintään 50%: n väheneminen lähtötilanteessa), mikä oli tilastollisesti merkitsevää (P = .04) lumelääkettä saaneista potilaista.10

perusterveydenhuollossa ja erikoisolosuhteissa on ehdotettu TRD-potilaiden seulontaa MTHFR-polymorfismien varalta. Lab-Corp (Burlington, NC) ja Quest Diagnostics (Secaucus, NJ) on DNA-määritys, joka havaitsee C677T ja A1298C mutaatioita MTHFR-geenissä käyttäen kokoverinäytteitä; kustannukset ovat kuitenkin korkeat. DC / Maryland / Virginia-alueella testikustannukset vaihtelevat 390 dollarista, jos potilas pyytää sitä laboratoriosta, 325 dollariin, jos sitä pyydetään laitoksella, jolla on tili Labcorpissa. Vaikka väärien positiivisten ja väärien negatiivisten tulosten määrästä on vain vähän tietoa, 1 lähde ehdotti testeille analyyttistä herkkyyttä ja spesifisyyttä 99%.11

kun positiivinen seulontatulos on saatu, se voi auttaa ohjaamaan seuraavia vaiheita liitännäis-tai lähihoitojen osalta. Kun otetaan huomioon testin korkea hinta ja positiiviset vastaukset L-metyylifolaattilisällä tähän mennessä, kysymys on edelleen: miksi ei täydentää TRD-potilaita folaatti-ja forgo-seulonnoilla? Näistä 2 syystä: hoitoannos viitatuissa tutkimuksissa on 15 mg l-metyylifolaattia. Tämä annos on usein saatavilla over-the-counter ja voi maksaa niin paljon kuin $75 90 kapselia. Lisäksi metyylifolaatin suuri annos voi lisätä paksusuolen syövän riskiä tietyissä alapopulaatioissa, kuten niissä, joilla on syövän esiasteita.12

vaikka nykyiset tiedot vaikuttavat lupaavilta, lisätutkimuksia tarvitaan folaattilisän hyötyjen selvittämiseksi suuremmissa tutkimusnäytteissä ja ehkä muissa kohdennetuissa hoitovaihtoehdoissa potilaille, joilla on TRD ja MTHFR-geenin polymorfismeja.