Abstrakti

Tausta. Flebotoniikalla on suotuisia vaikutuksia joihinkin alaraajojen krooniseen laskimotautiin (CVD) liittyviin oireisiin. Yleisimmin käytetty on diosmiini, joka on saatavana puhtaassa puolisynteettisessä muodossa tai mikronoidisena puhdistettuna flavonoidifraktiona. Potilaat ja menetelmät. Tämän yhden sokkoutetun, satunnaistetun, rinnakkaisryhmän prospektiivisen tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena oli arvioida ei-mikronisoidun diosmiinin 600 mg kerran vuorokaudessa (D-ryhmä) kliinistä noninferioriteettia verrattuna mikronisoituun diosmiiniin 900 mg + hesperidiiniin 100 mg kerran vuorokaudessa (D/H-ryhmä) 6 kuukauden hoitojakson aikana. Tutkimukseen osallistui aikuispotilaita, joilla oli alaraajojen oireinen CVD (C0-C3-asteikko; 20-60 mm 100 mm: n visuaalisella analogisella asteikolla (VAS)). Ensisijainen päätetapahtuma oli ALARAAJAOIREIDEN voimakkuuden muutos (lähtötilanteesta viimeiseen peruslinjan jälkeiseen arvoon) VAS-oireyhtymässä. Tulos. Per-protocol-analyysissä satunnaistettiin 114 potilasta (keski-ikä 44, 4 vuotta; naiset 90, 4%) (D-ryhmä, ; D/H-ryhmä, ). Oireet paranivat merkitsevästi molemmissa ryhmissä, kun vakioitu VAS-keskimuutos oli-24, 9 mm () D-ryhmässä ja-22, 8 mm () d/H-ryhmässä, mikä vastaa noin 50%: n vähenemistä perusoireiden voimakkuudessa. Ryhmien välinen ero oli -2, 1 mm, ja yksipuolisen 90%: n luottamusvälin yläraja oli 1, 0 mm, kun noninferiority-marginaali asetettiin 20 mm: iin (noninferiority osoitettu). Intent-to-treat-analyysi vahvistettu per-protocol-analyysi. Tablettien nielemisvaikeudet (VAS) olivat d-ryhmässä merkitsevästi pienemmät kuin D/H-ryhmässä (9, 4 mm ja 54, 7 mm 6 kuukauden kohdalla). Molempien tutkimuslääkkeiden kokonaisturvallisuus oli hyvä. Päätelmä. Nonmicronized diosmiini 600 mg osoittautui noninferior teho verrattuna mikronized diosmiini 900 mg plus hesperidiini 100 mg, liittyy helpommin niellä tabletti.

1. Johdanto

kroonisella laskimotaudilla (CVD) tarkoitetaan laajaa valikoimaa poikkeavia kliinisiä muutoksia, jotka johtuvat alaraajalaskimoiden morfologisista ja toiminnallisista poikkeavuuksista, erityisesti pinnallisten, syvien ja lävistävien laskimoiden epäpätevyydestä . ”Kroonista laskimoiden vajaatoimintaa” käytetään usein virheellisesti CVD: n synonyyminä, mutta se tulisi rajoittaa taudin viimeisimpiin vaiheisiin . Taudille on ominaista alaraajojen laskimopaineen lisääntyminen ja myöhemmät ihon ja ihonalaiskudosten tulehdukselliset ja troofiset muutokset, erityisesti vaikeimmissa vaiheissa . Oireita ja merkkejä CVD johtuvan tulehdus ja paine viereisten hermoja laajentuneet laskimot ovat kipu, tunne turvotusta, raskaus tunne, ja jalka kireys . Nämä oireet ovat kroonisia ja eteneviä, ja ne voivat muuttaa merkittävästi potilaiden elämänlaatua . Teollisuusmaissa taudin esiintyvyys on 2-6.4/1000 ja useammin naisilla ja vanhemmilla yksilöillä .

CVD: ssä käytettävät hoidot on tarkoitettu toiminnallisten oireiden parantamiseen ja komplikaatioiden ehkäisemiseen, ja ne on luokiteltu kahteen luokkaan: invasiivinen (esim .skleroterapia ja leikkaus) tai konservatiivinen (esim. Elastinen puristusside, lääkkeet ja paikallinen hoito). Suun kautta annettavia hoitoja ehdotetaan usein potilaille niiden helppouden vuoksi . Flebotoniikka on heterogeeninen terapialuokka; useimmat niistä ovat kasveista uutettuja luonnollisia flavonoideja tai puolisynteettisiä yhdisteitä, joilla on flavonoidisia ominaisuuksia . Nämä hoidot liittyvät suotuisiin vaikutuksiin sekä makroverenkiertoon että mikroverenkiertoon yleensä parantamalla laskimoiden sävyä ja vähentämällä kapillaarien hyperpermeabiliteettia . Tuoreessa Cochrane-katsauksessa analysoitiin 53 tutkimusta, joissa raportoitiin satunnaistettuja kliinisiä tutkimuksia FLEBOTONIIKALLA (pääasiassa rutosidit, diosmiini, hidrosmiini ja kalsium dobesilaatti) CVD: ssä . Kirjoittajat päättelivät, että kohtalaisen laadukas näyttö tuki flebotoniikan suotuisia vaikutuksia turvotukseen ja muihin merkkeihin ja oireisiin (esim., troofiset häiriöt, kouristukset, levottomat jalat, turvotus ja parestesia) verrattuna lumelääkkeeseen; siitä huolimatta haavaumissa, jotka ovat kroonisen laskimotaudin myöhäinen seuraus, ei ollut eroa lumelääkkeeseen .

diosmiini on yksi käytetyimmistä flebotonikoista maailmanlaajuisesti. Markkinoilla olevat diosmiinia sisältävät lääkevalmisteet sisältävät joko puhdasta puolisynteettistä ei-mikronoitua diosmiinia tai mikronoitua diosmiinia. Semisynteettinen ei-mikronisoitu 600 mg diosmiini osoitti tonic-vaikutuksen laskimoihin, suojaavan vaikutuksen aluksiin ja anti-inflammatoriset vaikutukset . Mikronisoinnin avulla voidaan parantaa lääkkeiden imeytymistä suolistossa. Aiemmissa eksploratiivisissa tutkimuksissa raportoitiin kuitenkin vastaavanlainen oireiden toiminnallinen paraneminen yhden kuukauden hoidon jälkeen yhdellä 600 mg: n tabletilla puhdasta diosmiinia verrattuna kahteen 450 mg: n diosmiini-ja 50 mg: n hesperidiinitablettiin mikronisoituna puhdistettuna flavonoidifraktiona (MPFF) .

mikronoitu diosmiini 900 mg plus hesperidiini 100 mg on nyt saatavana yhtenä tablettina. Tämä muotoilu lanseerattiin äskettäin markkinoille, jotta yksi päivittäinen saanti kahden sijasta. MPFF: tä sisältävien lääkevalmisteiden myyntiluvan haltijan mukaan puhdistetun flavonoidifraktion (joka sisältää diosmiinia ja hesperidiiniä) ja mikronoinnin yhdistelmä mahdollistaa kliinisen tehon lisäämisen puhtaaseen ja ei-mikronisoituun diosmiiniin verrattuna. Tässä tutkimuksessa testasimme hypoteesia, että huolimatta erilaisesta odotetusta hyötyosuudesta ja hieman erilaisista vaikuttavista aineista (hesperidiini eroaa diosmiinista vain kaksoissidoksella) ei ollut kliinistä vaikutusta laskimoiden oireisiin. Tämä noninferiority-tutkimus on ensimmäinen, jossa verrattiin diosmiinia 600 mg MPFF 1000 mg: aan, jotka molemmat annettiin yhtenä tablettina päivässä 6 kuukauden hoitojakson aikana.

2. Potilaat ja menetelmät

2. 1. Tutkimuksen suunnittelu

Tämä noninferiority, yksisokea, satunnaistettu ja rinnakkaisryhmien prospektiivinen tutkimus tehtiin kuudessa Brasilian yliopistokeskuksessa kesäkuusta 2017 maaliskuuhun 2018.

tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena oli osoittaa 600 mg: n ei-mikronisoitujen diosmiini-tablettien kliininen noninferioriteetti verrattuna 900 mg: n mikronisoituun diosmiini-ja 100 mg: n hesperidiinitabletteihin aikuispotilailla, joilla oli oireinen CVD 6 kuukauden hoidon jälkeen. Toissijaisia tavoitteita olivat tutkimushoidon hyväksyttävyys suun kautta, potilaan globaali tyytyväisyys, lääkärin globaali tyytyväisyys ja turvallisuus.

jokaiselta potilaalta saatiin kirjallinen tietoon perustuva suostumus. Protokolla toteutettiin Helsingin julistuksen ja hyvien kliinisten käytäntöjen mukaisesti ja sen hyväksyivät paikalliset riippumattomat eettiset toimikunnat (Centro Universitário Serra dos Órgãos (UNIFESO) – hyväksyntänumero 1.941.780). Tämä tutkimus on rekisteröity ClinicalTrials.gov tunniste NCT03471910.

2, 2. Potilasjoukko

potilaat otettiin mukaan, jos he täyttivät seuraavat kriteerit: molemmat vuoden ikäiset potilaat; alaraajojen laskimotauti C0-C3 CEAP-luokituksen mukaan ; ja kliiniset oireet (raskaat jalat, kivuliaat jalat, väsyneet jalat, turvotuksen ja/tai jännityksen tuntemukset jaloissa) kroonisessa alaraajojen laskimotaudissa, sellaisena kuin se on määritelty 100 mm: n ajoneuvon hälytysjärjestelmällä, jonka potilas arvioi 20-60 mm: n väliltä oireisimmassa jalassa.

tärkeimmät poissulkukriteerit olivat seuraavat: hoito puristussäiliöllä 2 kuukauden kuluessa ennen liittämistä hoitoon; phlebotonics-hoito 2 kuukauden aikana ennen liittämistä hoitoon; tunnettu allergia tai yliherkkyys tutkimuslääkkeen jollekin aineosalle; tunnetut kliinisesti merkittävät laboratoriomuutokset; CEAP-tasot 4-6; potilas, jolla on leikkaushoitoa vaativa laskimosairaus tai kemiallinen av-ablaatio; potilas, jolla on muu kivulias patologia kuin alaraajojen laskimokipu; potilas, jolla on ollut laskimotromboosi tai tromboembolinen sairaus 6 kuukauden kuluessa ennen tutkimukseen ottamista; ja yleiskunnon muuttaminen yhteensopimaton tutkimukseen osallistumisen kanssa. Naiset, jotka olivat raskaana, imettivät tai olivat hedelmällisessä iässä eivätkä käyttäneet hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana, eivät myöskään olleet tukikelpoisia.

2, 3. Tutkimusmenetelmät

Satunnaistaminen tutkimuslääkeryhmiin luotiin satunnaisohjelmalla. Satunnaistaminen suoritettiin peräkkäin kahdelle ryhmälle, lohkoina 4, ja hoitoryhmien välinen suhde oli 1: 1.

inkluusiokäynnin jälkeen käynnit ajoittuivat kuukausille 2, 4 ja 6. Lääkärintarkastuksen ja elintoimintojen mittauksen lisäksi laskimo-oireet arvioitiin potilaan jokaisella käynnillä käyttäen 100 mm: n visuaalista analogista asteikkoa (vas) (from to ). Tässä VAS: ssa arvioitiin yleisesti oireilevimman jalan laskimosairaus (raskas, kivulias, väsynyt jalka, turvotuksen tunne tai jännitys). Tutkimuslääkkeen nielemisvaikeudet arvioitiin myös 100 mm: n VAS: llä (from to ). Potilaiden ja tutkijoiden maailmanlaajuinen tyytyväisyys hoidon tehoon arvioitiin 4-tason asteikolla (huono, hyväksyttävä, hyvä ja erittäin hyvä). Siedettävyyttä arvioitiin haittatapahtumien kirjaamisella ja hoidon noudattamisella potilaiden palauttamissa hoitoyksiköissä.

tutkimus sokaistiin potilailta, mutta tutkijat pystyivät tunnistamaan tutkimuslääkkeen (tablettien koko). Hoitoyksiköille oli oma pakkauksensa, jossa ei ollut osoitetun tutkimuslääkkeen merkintää.

hoidon vaatimustenmukaisuus laskettiin kullekin tutkittavalle toimitettujen tablettien lukumäärän (uudelleenpakkatut 66 tabletin pakkaukset) ja kullakin tutkimuskäynnillä palautettujen tablettien lukumäärän perusteella seuraavasti: Vaatimusten noudattaminen rajoitettiin 100 prosenttiin, jotta vältyttäisiin yliarvioinnilta.

2, 4. Tutkimuslääkkeet

satunnaistamisen mukaan D-ryhmän potilaat saivat ei-mikronisoitua diosmiinia 600 mg (yksi päällystetty tabletti kerran vuorokaudessa aamulla, Flebodia®, myyntiluvan haltija: Laboratoire Innotech International) ja D/H-ryhmän potilaat saivat mikronisoitua diosmiinia 900 mg plus hesperidiiniä 100 mg (yksi päällystetty tabletti kerran vuorokaudessa aamulla, Daflon®, myyntiluvan haltija: Laboratórios Servier do Brasil Ltda.). Molempien ryhmien 6 kuukauden hoidon kesto valittiin sen mukaan, kuinka vähäisen hoidon kesto oli diosmiinia ja hesperidiiniä sisältävän tutkitun valmisteen valmisteyhteenvedossa Brasiliassa. Jotkut hoidot tai käytännöt kiellettiin tutkimuksen aikana: flebotoniset lääkkeet, ruoka-tai ravintolisät, joilla väitetty flebotoninen vaikutus, yli 10 mmHg: n puristussukka ja osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen.

2, 5. Otoskoko

otoskoko laskettiin alaraajaoireiden voimakkuuden (VAS-oireiden pistearvon) muutoksen perusteella lähtötilanteesta viimeiseen perusrajan jälkeiseen arvoon. Noninferiority-sidotun joukon ollessa 20 mm tilastolliset hypoteesit olivat nollahypoteesi mm ja vaihtoehtoinen hypoteesi mm, jossa D-ryhmän VAS-muutoksen keskiarvo ja D/H-ryhmän VAS-muutoksen keskiarvo. Jos nollahypoteesi hylättiin, osoitettiin 600 mg: n diosmiinin kliininen noninferioriteetti.

kun noninferioritymarginaali oli vahvistettu 20 mm: iin ja keskivirhe arviolta 30 mm: iin, tarvittiin 39 koehenkilöä kustakin ryhmästä 90%: n tehoon noninferiority-testiin yksipuolisella 0, 05: n merkitsevyystasolla. Merkittävien poikkeamien odotettiin olevan 35% (johtuen keskeyttävien potilaiden suuresta odotetusta määrästä), joten otettavien potilaiden kokonaismäärä oli 120.

2, 6. Tilastoanalyysi

tilastoanalyysisuunnitelma hyväksyttiin ja allekirjoitettiin ennen kliinisen tietokannan lukitusta ja hoidon sokkouttamista tutkimusta varten. Analyysipopulaatioita määriteltiin kolme: intent-to-treat (ITT)-populaatioon kuuluivat kaikki satunnaistetut potilaat, jotka saivat vähintään yhden hoitoannoksen, per-protocol (PP) – populaatioon kuuluivat ITT-populaatioon kuuluvat potilaat, joilla ei ollut merkittäviä protokollapoikkeamia, ja turvallisuusryhmään kuuluivat kaikki potilaat, jotka saivat vähintään yhden hoitoannoksen. Alle 4 kuukauden hoito määriteltiin merkittäväksi protokollapoikkeamaksi. Per protocol-ryhmä oli ensisijainen populaatio, jonka tehoa arvioitiin suositusten mukaisesti .

lähtötilanteen ominaisuudet kuvattiin ja niitä verrattiin käsittelyjen välillä, joissa käytettiin kaksipuolista jatkuvien muuttujien testiä (nonparametrinen Wilcoxonin testi, jos tulosten normaalisuutta ei varmistettu) ja khi-neliötestiä tai Fisherin tarkkaa testiä kategoristen muuttujien osalta.

ensisijainen päätetapahtuma analysoitiin kovarianssianalyysillä, jossa tekijänä oli hoito ja kovariaattina lähtötilanteen VAS-oirepiste. Vuorovaikutus testattiin, mutta poistettiin mallista, jos ei merkittävä. Kun noninferiority-sidos arvioitiin 20 mm: ksi, noninferioriteetti ilmoitettiin, jos kovarianssimallilla lasketun eron yksipuolinen 95%: n ylempi luottamusväli oli alle 20 mm.

jatkuvat toissijaiset päätetapahtumat, kuten alaraajaoireiden voimakkuus kullakin kerralla ja nielemisvaikeus (molemmat mitattiin 0-100 VAS: lla), analysoitiin sekamallilla, jossa toistettiin toimenpiteitä, joissa hoito ja käynti olivat kiinteitä tekijöitä, koehenkilö satunnaistekijänä ja arvo lähtötilanteessa kovariaatti. Yhteisvaikutusta testattiin. Mallista vähennettiin hoitoarviot ja erot jokaisella käynnillä.

potilaiden tyytyväisyys ja tutkijan tyytyväisyys analysoitiin monikansallisten tietojen yleistetyn lineaarisen satunnaismallin avulla, jossa hoito ja aika olivat kiinteitä tekijöitä ja kohde satunnaistekijä. Vuorovaikutusta testattiin ja hoidon kontrasteja arvioitiin jokaisella käynnillä.

testit olivat kaksipuolisia ja merkitsevyystaso oli 0,05. Normaalius testattiin Shapiro-Wilkin testissä 1 prosentin raja-arvolla.

turvallisuus-ja Vaatimustenmukaisuustiedot esitettiin kuvaavasti.

3. Tulokset

3.1.

kuudessa keskuksessa seulottiin yhteensä 216 potilasta ja poissuljettiin 96 potilasta, jotka eivät täyttäneet osallistumiskriteereitä. Satakaksikymmentä potilasta satunnaistettiin: 60 potilasta D-ryhmässä ja 60 potilasta D/H-ryhmässä (ITT-populaatio ja turvallisuusväestö) (kuvio 1). Tutkimuksen keskeyttämisiä tapahtui varhaisessa vaiheessa kolmella potilaalla D-ryhmässä ja neljällä potilaalla D/H-ryhmässä. Kuusi seitsemästä keskeyttämisestä tapahtui sen jälkeen, kun potilaat olivat saaneet hoitoa alle neljä kuukautta, ja niitä pidettiin merkittävinä poikkeamina. Näin ollen per-protocol-populaatio koostui 57 potilaasta D-ryhmässä ja 57 potilaasta D/H-ryhmässä.

3, 2. Lähtötaso

per protocol-potilasryhmään kuuluvien potilaiden keski-ikä oli 44, 4 vuotta ja keskimääräinen painoindeksi (BMI) 25, 9 kg/m2, ja 90, 4% heistä oli naisia (Taulukko 1). Kroonisen laskimotaudin vakavuus luokiteltiin C1-C3 CEAP-luokituksen mukaan 99,1%: lle potilaista. 100 mm VAS: llä potilaat arvioivat laskimo-oireiden voimakkuudeksi keskimäärin 48, 7 mm. Demografiset ja kliiniset tiedot olivat lähtötilanteessa vertailukelpoisia lukuun ottamatta laskimo-oireiden voimakkuutta (D-ryhmässä 47 , 1 mm VAS: llä ja D/H-ryhmässä 50, 3 mm;, Mann-Whitney-testi). Vertailujalan kohdalla oli myös pieni ero ryhmien välillä: oikea jalka 40, 4%: lla D-ryhmän potilaista ja 57, 9%: lla D/H-ryhmän potilaista ().

3, 3. Tutkimuslääkkeiden teho kroonisen Laskimotaudin oireisiin

per-protocol-analyysissä laskimo-oireet paranivat lähtötilanteesta päätetapahtumaan molemmissa tutkimusryhmissä: havaittu keskimääräinen muutos oli -23,8 mm d-ryhmässä ja -23,9 mm d/H-ryhmässä (Taulukko 2). Lähtötilanteen VAS-arvon huomioon ottamiseksi tehtiin kovarianssianalyysi, jossa hoidolla oli tutkittu vaikutus ja lähtötilanteen VAS-hoidolla kovariaatti. Ei ollut vuorovaikutusta (). Estimaattikorjatut keskimääräiset muutokset olivat -24,9 mm () D-ryhmässä ja -22,8 mm () d/H-ryhmässä. D-ryhmän ja D/H-ryhmän oikaistun eron 90 prosentin luottamusvälin yläraja oli +1, 0 mm. Koska noninferiority-sidos vahvistettiin 20 mm: iin, noninferiority () osoitettiin merkitsevyystasolla 5%. Tämä tulos tarkoittaa, että oli 95% mahdollisuus, että 600 mg: n ei-mikronisoidun diosmiinin (D-ryhmä) VAS-paraneminen lähtötilanteesta oli pahimmillaan 1 mm pienempi kuin mikronisoidun 900 mg: n diosmiinin ja 100 mg: n hesperidiinin kanssa saavutettu VAS-paraneminen lähtötilanteesta.

noninferioriteetti vahvistettiin ITT-analyysissä, jossa D-ryhmän ja D/H-ryhmän välisen oikaistun eron 90%: n luottamusvälin yläraja-sidoksella saavutettiin +1, 5 mm.

laskimo-oireiden voimakkuus väheni merkitsevästi 2.kuukauden kohdalla d-ryhmässä verrattuna d/H-ryhmään mukautetulla keskiarvolla (keskivirhe (se)): 31, 0 (1, 2) vs. 35, 7 (1.2) mm () (kuva 2). 4. kuukauden kohdalla myös laskimo-oireet olivat d-ryhmässä lievempiä kuin D/H-ryhmässä, mutta tilastollista merkitsevyyttä ei saavutettu: 26, 3 (1, 2) vs. 29, 7 (1, 2) mm (). 6. kuukauden kohdalla nämä kaksi ryhmää olivat vertailukelpoisia laskimoiden oireiden suhteen.

3, 4. Kyky niellä tutkimuslääke

tutkimuslääkkeiden nielemisvaikeuksia arvioitiin VAS-järjestelmän avulla. Tutkimuslääke oli D-ryhmässä huomattavasti helpompi niellä verrattuna D/H-ryhmään kaikilla käynneillä (kuva 3). Näin ollen 6.kuukauden kohdalla VAS: n oikaistu keskiarvo (SE) oli D-ryhmässä 9,4 mm ja D/H-ryhmässä 54,7 mm ().

3, 5. Tutkijoiden ja potilaiden globaali tyytyväisyys

tutkijoiden maailmanlaajuinen tyytyväisyys oli verrattavissa näihin kahteen tutkimuslääkkeeseen. Kaiken kaikkiaan tyytyväisyys arvioitiin tutkimuksen aikana hyväksi-erittäin hyväksi, jonka teki suuri enemmistö tutkijoista: D-ryhmässä 79,0% ja 76.8% d / H-ryhmässä 6 kuukauden kohdalla ().

potilaiden kokonaistyytyväisyys oli 2.kuukauden kohdalla parempi D-ryhmässä kuin D/H-ryhmässä: tyytyväisyys arvioitiin hyväksi-erittäin hyväksi 77, 2%: lla D-ryhmän potilaista ja 50, 9%: lla D / H-ryhmän potilaista (). Muilla käynneillä 4 ja 6 kuukauden kohdalla potilaiden kokonaistyytyväisyys oli molemmissa ryhmissä samaa luokkaa.

3, 6. Turvallisuus

vakavia haittatapahtumia ei raportoitu. D-ryhmässä raportoitiin yksi vakava haittatapahtuma (ripuli). Vähintään yksi tutkimuslääkkeisiin mahdollisesti tai todennäköisesti liittyvä haittatapahtuma raportoitiin 21: llä (35.0%) D-ryhmän potilaista ja 16 (26, 7%) D/H-ryhmän potilaista. Yleisimmät (>5%) hoitoon liittyvät haittavaikutukset olivat pahoinvointi (D-ryhmässä 13, 3% ja D/H-ryhmässä 20, 0%), dyspepsia (d-ryhmässä 16, 7% ja D / H-ryhmässä 6, 7%), ripuli (8, 3% ja 5, 0%), päänsärky (6, 7% ja 6, 7%) ja huimaus (6, 7% ja 3, 3%).

D-ryhmässä oli kaksi potilasta ja D / H-ryhmässä yksi potilas, jolla oli ainakin yksi haittavaikutus, joka johti hoidon keskeyttämiseen. Näitä haittatapahtumia olivat sydämentykytys (), vatsakipu (), ripuli () ja dyspepsia () d-ryhmässä ja huimaus () ja painon lasku () D/H-ryhmässä (yhtä potilasta kohti voitiin ilmoittaa useampi kuin yksi haittavaikutus).

3, 7. Hoidon mukaisuus

hoitokertojen mediaani ITT / turvallisuuspopulaatiossa oli 98, 4% (neljännespisteiden välinen vaihteluväli, 96, 8-100) jokaisella käynnillä. Vain kaksi potilasta esiintyi 2. kuukauden kohdalla (heidät suljettiin tutkimussuunnitelman mukaisesta potilasryhmästä). Mediaani Global compliance oli 98, 9% molemmissa ryhmissä ITT-ja per-protocol-populaatioissa.

4. Keskustelu

tutkimukseemme osallistunut väestö koostui pääasiassa naisista (90, 4%), ja potilaat olivat suhteellisen nuoria, joiden keski-ikä oli 44, 4 vuotta ja painoindeksi 25, 9 kg/m2. Sisällyttämiskriteerien mukaan potilaat luokiteltiin C0-C3-luokkaan (CEAP-luokitus), jossa luokkien välinen tasapaino oli hyvä, eli heillä ei ollut ihon trofisia häiriöitä eikä haavaumia. Potilaat arvioivat 100 mm: n Vass: llä oireiden voimakkuuden lähtötilanteessa 48, 7 mm: ksi.

6 kuukauden kohdalla osoitettiin, että 600 mg: n ei-mikronisoitu diosmiini ei ollut kliinisesti inferiorinen verrattuna 900 mg: n mikronisoituun diosmiiniin ja 100 mg: n hesperidiiniin. 6 kuukauden seurannan aikana oireiden voimakkuus väheni tasaisesti ja VAS-arvot olivat 6 kuukauden kohdalla noin puolet lähtöarvosta. D-ryhmässä oireiden keskimääräinen väheneminen oli merkitsevästi voimakkaampaa 2.kuukauden kohdalla kuin D/H-ryhmässä. Ero ei kuitenkaan ollut kliinisesti merkittävä, ja seuraavien käyntien aikana oireiden keskimääräinen voimakkuus täytti asteittain D/H-ryhmän keskiarvon.

tämä löydös on sama kuin aiemmissa tutkimuksissa, joissa verrattiin 600 mg: n vuorokausiannosten terapeuttista tehoa 900 mg: n mikronisoituun diosmiiniin ja 100 mg: n hesperidiiniin. Vas-hoitoa käyttävien potilaiden itse arvioimat CVD-oireiden paraneminen oli yleensä nopeaa ja merkitsevää verrattuna lähtötilanteen oireisiin molemmissa hoitoryhmissä hoidon jälkeen . Nämä tutkimukset olivat kuitenkin alustavia; hoidon kesto oli yleensä lyhyempi (28 päivää); annokset, potilasjoukko, taudin vaikeusaste, tablettien määrä (2 tablettia 500 mg MPFF) tai galeeniset valmisteet olivat usein erilaisia, mikä ei riittänyt lopulliseen johtopäätökseen molempien diosmiiniformulaatioiden suhteellisesta tehokkuudesta.

d-ryhmässä ilmoitetun tutkimuslääkkeen parempi nielemiskyky verrattuna D / H-ryhmään liittyy todennäköisesti mikronisoidun diosmiini 900 mg: n ja hesperidiini 100 mg: n tabletin suureen kokoon, jota ei valmistajan mukaan saa rikkoa, avata tai pureskella. Päivittäisessä kliinisessä käytännössä tabletin liukeneminen vesilasiin on kuitenkin mahdollista, mutta aliannoksen riskillä. Lääkkeiden hyväksyttävyys on haaste kroonisten sairauksien, kuten CVD: n, pitkäaikaishoidossa . Suun kautta otettavan lääkkeen nielemisen helppous on tärkeä osa lääkkeen hyväksyttävyyttä, ja mikä tahansa hyväksyttävyyttä lisäävä strategia parantaa lääkehoidon noudattamista .

tutkijan kokonaistyytyväisyys oli molemmissa tutkimusryhmissä vertailukelpoinen ja korkea koko seurannan ajan. D/H-ryhmässä oli kuitenkin trendi, että tutkijan maailmanlaajuinen tyytyväisyys oli 2.kuukauden kohdalla alhaisempi kuin D-ryhmässä; samalla käynnillä potilaan maailmanlaajuinen tyytyväisyys oli huomattavasti alhaisempi D/H-ryhmässä (hyvä-erittäin hyvä 50, 9%: lla potilaista ja 77, 2%: lla D-ryhmässä;). Tämä alhaisempi tyytyväisyys ensimmäisellä käynnillä hoidon aloittamisen jälkeen saattaa liittyä D / H-ryhmässä ilmoitettuun alhaisempaan nielemiskykyyn. Eräässä huomautetaan myös, että D/H-ryhmässä raportoitiin huomattavasti vähemmän tehoa kuin D-ryhmässä samalla käynnillä. Voidaan esittää, että pienempi myötämielisyys voisi selittää tutkimuslääkkeen heikomman tehon, joka johtuu suun kautta otettavan lääkkeen heikommasta hyväksyttävyydestä. Tiedot hoidon vaatimustenmukaisuudesta eivät kuitenkaan tue tätä hypoteesia, koska vaatimustenmukaisuus pysyi korkeana koko tutkimuksen ajan myös kahden kuukauden käynnillä. Lopuksi emme voi sulkea pois sitä, että nielemisvaikeus vaikutti kielteisesti oireiden havaitsemiseen. Etenkin kroonisesta kivusta kärsivillä potilailla kipuun liittyy affektiivinen ulottuvuus, jota negatiivinen tai positiivinen mieliala voi muuttaa .

turvallisuus oli hyvä eikä kummassakaan ryhmässä havaittu vakavia haittatapahtumia, mikä vastaa molempien testattujen lääkkeiden tunnettuja turvallisuusprofiileja. Diosmiinin ja hesperidiinin kemialliset rakenteet ovat hyvin samankaltaisia. Testatulla annostuksella odotettu ero systeemisen diosmiinialtistuksen osalta mikronisoitua diosmiinia sisältävän valmisteen ja puhdasta diosmiinia sisältävän valmisteen välillä ei muuttunut turvallisuuden kannalta erilaiseksi. Vain yksi vakava haittavaikutus (ripuli) raportoitiin D-ryhmässä. Puhtaan, ei-mikronisoidun diosmiinin (Flebodia®) valmisteyhteenvedon mukaan on raportoitu pienistä ruoansulatusongelmista, jotka johtavat harvoin hoidon keskeyttämiseen. Mikronisoidun diosmiinin ja hesperidiinin tutkitun tuotteen (Daflon®) valmisteyhteenveto raportoi myös pienistä ruoansulatusongelmista yleisinä haittavaikutuksina. Suuressa ranskalaisessa tutkimuksessa Cazaubon et al. johon kuului 1442 potilasta, jotka saivat 600 mg ei-mikronisoitua diosmiinia kerran päivässä (juomakelpoinen suspensio tai tabletti), vain 22 potilaalla oli haittavaikutuksia, joiden yhteys tutkimuslääkkeeseen ei ollut poissuljettu (ruoansulatusvaivat); 6 potilasta (0, 4%) keskeytti tutkimuksen . Tutkimuksessamme ilmoitettujen haittavaikutusten suurempi määrä saattoi liittyä 6 kuukauden hoidon kestoon (verrattuna yhteen kuukauteen cazaubonia ym.koskevassa tutkimuksessa.).

tämän tutkimuksen vahvuuksia ovat pääasiassa pään ja pään välinen vertailusuunnitelma, kohdentamisen salaaminen, 6 kuukauden tutkimuksen kesto, potilaiden suuri määrä ja heidän arviointinsa ei-inferioriteettisuunnitelman yhteydessä. Ei-inferioriteetin arviointi on todellakin hyvin vaativaa potilasseurannan ja protokollaan sitoutumisen kannalta. Vain kuudella potilaalla 120: stä oli merkittäviä protokollapoikkeamia, ja protokollakohtaiset ja ITT-analyysit olivat yhteneväisiä, mikä varmisti johtopäätösten luotettavuuden. Lisäksi ensisijainen päätetapahtuma oli VAS, joka on kuvattu Martinez-Zapata et al-tutkimuksen Cochrane-analyysissä. , on käytetty monissa tutkimuksissa arvioimaan flebotoniikan tehoa CVD-oireisiin .

vaikka tämä tutkimus toteutettiin hyvin, sillä on joitakin rajoituksia. Se oli sokea potilaille, mutta ei tutkijoille. Kaksoissokkotutkimuksen suorittaminen olisi vaatinut kaksi lumelääkevalmistetta jokaista verumin kokoista ja näköistä potilasta kohti. Tässä tapauksessa jokainen potilas olisi niellyt kaksi tablettia (myös ison), eikä hyväksyttävyyttä olisi voitu verrata. Kaksoissokkoutumisen puuttumiseen liittyvä vinouma oli todennäköisesti vähäinen, koska ensisijainen päätetapahtuma arvioitiin potilailla, jotka eivät olleet tietoisia lääkevalmisteen nimestä. Toinen Tutkimuksen rajoitus on lumelääkeryhmän puuttuminen. Se voi olla hyväksyttävä noninferiority-tutkimuksessa, jos aiemmat tutkimukset ovat jo osoittaneet, että vertailulääkkeellä on suuri amplitudivaikutus lumelääkkeeseen verrattuna. Flebotoniikan osalta tiedetään, että plasebovaikutus selittää merkittävän osan niiden tehosta CVD: ssä . Tämän tutkimuksen tavoitteena ei kuitenkaan ollut vahvistaa vakiintuneen flebotonisen lääkkeen ”spesifistä” vaikutusta, vaan verrata kahta lääkettä niiden kliiniseen kokonaisvaikutukseen ja ottaa huomioon myös niiden hyväksyttävyys.

5. Johtopäätös

johtopäätöksessä osoitettiin, että 600 mg: n ei-mikronisoidun diosmiinin kliininen noninferioriteetti verrattuna 900 mg: n mikronisoituun diosmiiniin ja 100 mg: n hesperidiiniin oli hyväksyttävämpi kuin 600 mg: n ei-mikronisoidun diosmiinin. Tutkimuksen kesto (6 kuukautta) täytti Brasiliassa suositellun vähimmäishoidon vähimmäiskeston 900 mg: n mikronisoidun diosmiinin ja 100 mg: n hesperidiinin kanssa CVD-potilailla. Nämä tulokset viittaavat siihen, että ainutlaatuinen annos puhdasta diosmiinia 600 mg eikä mikronoitu ei ole vähemmän tehokas kuin annos 900 mg mikronoitua diosmiinia, jonka on tarkoitus tehdä diosmiinista paljon biologisesti saatavilla ja tehokas. Lisäksi lääkkeiden saanti oli helpompaa pelkästään diosmiini 600 mg: n tabletilla, mikä saattaa todennäköisesti parantaa hoidon noudattamista, joka on haastavaa CVD: ssä kuten muissakin kroonisissa sairauksissa. Lisätutkimukset suuremmilla potilasryhmillä saattavat olla tarpeen nykyisten tulosten vahvistamiseksi ja diosmiinin vuorokausiannoksen, aktiivisten diosmiinimetaboliittien imeytyneiden määrien ja potilaiden käsitysten kliinisistä tuloksista selventämiseksi.

tietojen saatavuus

tämän tutkimuksen tuloksia tukevat johdetut tiedot ovat pyynnöstä saatavissa vastaavalta tekijältä (MG).

eturistiriidat

I. B. ja F. V. ovat Laboratoire Innotech Internationalin palveluksessa. Kaikki muut kirjoittajat toteavat, ettei ole eturistiriitoja, joiden voitaisiin katsoa heikentävän raportoidun tutkimuksen puolueettomuutta.

tekijöiden osuudet

I. B. ja F. V. osallistuivat tutkimuksen suunnitteluun, julkaisupäätökseen ja lopullisen käsikirjoituksen hyväksymiseen.

kiitokset

kirjoittajat haluavat kiittää Silvia Macielia, Aline Sitnoveteria ja Alessandra Santosia tuesta. Tutkimuksen rahoitti Laboratoire Innotech International.