primaarinen mediastinaalinen B-solulymfooma (Pmbcl) on harvinainen non-Hodgkin-lymfooman (NHL) alatyyppi, jota esiintyy pääasiassa nuorilla ja nuorilla aikuisilla (AYAs). Vaikka aiemmin pidetty alatyyppi diffuusi suuri B-solu lymfooma (DLBCL), Pmbcl on nyt tunnustettu maailman terveysjärjestö kuin ainutlaatuinen kokonaisuus, jolla on erilliset kliiniset ja biologiset ominaisuudet.

tässä katsauksessa esitellään kaksi tapausvinjettiä, jotka korostavat pmbcl: n suuria vastaamattomia kliinisiä kysymyksiä, mukaan lukien optimaalisen etukäteen kemoterapiahoidon, sädehoidon (RT) käytön ja äskettäin hyväksyttyjen ja tutkimuslääkkeiden roolin määrittely.

Pmbcl: n diagnosointi

pmbcl: n diagnosointi voi olla haastavaa, koska histologiset piirteet limittyvät nodulaariseen sklerosoivaan Hodgkinin lymfoomaan (HL). Pmbcl: llä on kuitenkin useita erillisiä piirteitä. Biologiselta kannalta PMBCL: llä on monia yhtäläisyyksiä klassisen HL: n kanssa, mukaan lukien JAK-STAT-ja NF-kB-reittien aktivointi ja immuunikierros, joka todennäköisesti johtuu MHC-luokkien i ja II alasääntelystä ja ohjelmoitujen kuolemanligandien yläsääntelystä.

pahanlaatuiset solut ilmentävät B-solujen markkereita (CD19, CD20, CD22 ja CD79a), mutta eivät pinta-immunoglobuliinia. CD30-lauseke on heikko ja CD15 negatiivinen. B-solujen transkriptiotekijät ovat usein positiivisia, kuten PAX5, OCT2, BCL6 ja BOB1.

kliinisesti PMBCL esiintyy tyypillisesti kookkaana välikarsinaalimassana. Paikallinen tunkeutuminen keuhkojen, rintakehän, keuhkopussin, tai sydänpussin on yleistä. Myös, toisin kuin muut NHL alatyypit, PMBCL on nainen hallitseva.

etukäteen annettu hoito PMBCL: lle

koska PMBCL on melko harvinainen, sen kliininen hoito vaihtelee eri keskuksissa, eikä yksittäistä hoitostandardia ole ja muutamia prospektiivisia tutkimuksia standardihoidollisen lähestymistavan luomiseksi. Vaikka erilaisia etukäteen kemoterapiaa lähestymistapoja on tutkittu, ei ole yksimielisyyttä optimaalinen hoito. RT: n käyttö vaihtelee myös keskusten välillä, ja tällä nuorella, pääasiassa naispuolisella väestöllä pyritään vähentämään altistumista RT: lle ottaen huomioon pitkäaikaisen myrkyllisyyden riski.

aikuisten lähestymistapa

vaikka aloitushoitoon ei ole yhtä lähestymistapaa, useimmissa keskuksissa käytetään rituksimabia ja antrasykliiniä sisältävää hoito-ohjelmaa. Yhdysvalloissa CHOP-hoito (syklofosfamidi, doksorubisiini, vinkristiini, prednisoni) ja myöhemmin R-CHOP (rituksimabi-CHOP), jotka ovat vakiintuneet hyvin DLBCL: ssä, ovat historiallisesti olleet pmbcl: n standardi hoito. Joissakin Euroopan keskuksissa on käytetty annostiheämpää V/MACOP-B-hoitoa (etoposidi tai metotreksaatti, doksorubisiini, syklofosfamidi, vinkristiini, prednisoni, bleomysiini). R-CHOP ja V / MACOP-B annetaan yleensä konsolidatiivisen säteilyn yhteydessä useimmille potilaille.

viime aikoina on tutkittu annosintensiivistä hoitoa ilman käänteiskopioijaentsyymiä. Pelkästään annoskorjatulla etoposidilla, prednisonilla, vinkristiinillä, syklofosfamidilla, doksorubisiinilla ja rituksimabilla (DA-EPOCH-R) saatujen rohkaisevien tulosten perusteella monet keskukset Yhdysvalloissa. prospektiiviset monikeskustutkimukset ovat kuitenkin tarpeen sen varmistamiseksi, että DA-EPOCH-R on parempi kuin R-CHOP.

lapsipotilaita, joilla on Burkittin lymfooma, DLBCL tai PMBCL, on aiemmin hoidettu samoilla tutkimussuunnitelmilla. Nämä hoitojaksot koostuvat vuorotellen annosintensiivisestä monilääkehoitohoidosta, mukaan lukien doksorubisiini, suuriannoksinen metotreksaatti ja intratekaalinen kemoterapia keskushermoston estohoidossa. Nämä potilaat eivät yleensä saa konsolidatiivista sädehoitoa.

tutkimuksissa arvioidaan nyt DA-EPOCH-R-hoitoa lapsipotilailla, ja tapahtumaton elossaololuku vaihteli 69%: sta kahden vuoden ja 81%: iin kolmen vuoden kuluttua. Monet keskukset Yhdysvalloissa käyttävät DA-EPOCH-R: ää, kun taas monet keskukset Euroopassa noudattavat ranskalais-amerikkalais-brittiläistä/kypsää B-solulymfoomaa eli Fab/LMB-hoitoa rituksimabin kanssa tai ilman.

tapaus 1: PMBCL: n diagnosointi ja hoito

18-vuotiaalla naisella on ollut kuukauden ajan selkäkipua ja kahden viikon ajan kuumetta ja progressiivista hengenahdistusta. Bloodwork paljastaa laktaattidehydrogenaasi taso (LDH) on 716 IU/L, ja rintakehän CT paljastaa 12.1 cm × 7.4 cm anterior mediastinal massa massa vaikuttaa aortan kaari ja tärkein keuhkovaltimon ja puristus superior vena cava. Pieniä, jopa 1 cm kokoisia keuhkonystyröitä on useita. On pieni perikardiaalinen effuusio ja keskivaikea keuhkopussin effuusio. Mediastinaalimassasta otettu biopsia paljastaa poikkeavan B-solupopulaation, joka on positiivinen CD19: lle ja CD20: lle ja negatiivinen CD5: lle, CD10: lle ja pinta-immunoglobuliinille.

Mikroskooppitutkimus paljastaa epätyypillisten keskikokoisten ja suurikokoisten lymfosyyttien diffuusi proliferaation, joka on positiivinen CD20: lle, BCL6: lle, BCL2: lle, MUM1: lle ja CD23: lle ja heikosti positiivinen CD30: lle. Ne ovat negatiivisia CD3: lle, CD10: lle ja CD15: lle.

koska nämä löydökset ovat yhdenmukaisia PMBCL: n kanssa, tehdään PET-kuvaus. Välikappaleen massa on FDG-avid, jonka suurin standardoitu kertymäarvo (SUV) on 20,4. Keuhkonystyrät ovat myös FDG-avid, katumaastureilla 3,0 – 5,4. Pallean alapuolella ei ole poikkeavuuksia. Luuytimestä ja aivo-selkäydinnesteestä ei löytynyt lymfoomaa.

kommentoidaan tapausta 1: tällä potilaalla on tyypillinen esiintymä PMBCL: ää, jolla on suuri mediastinaalinen massa, keuhkopussin ja perikardin effuusioita sekä metastaattinen tauti keuhkoihin. Hänellä on useita riskitekijöitä, jotka voivat liittyä huonompaan lopputulokseen, mukaan lukien normaalin ylärajan ylittävä LDH, mediastinaalinen massa >10 cm, ja pitkälle edennyt sairaus. Hänellä ei ole tautia luuytimessä tai keskushermostossa, mikä on tyypillistä myös PMBCL: lle. Kun otetaan huomioon suurten alusten puristus mediastinaalimassasta sekä keuhkopussin ja perikardin effuusiot, hän vaatii nopeaa hoidon aloittamista.

tätä potilasta, jota pidetään AYA: na, voidaan kohtuudella hoitaa joko aikuispotilailla tai lapsipotilailla. Käytän DA-EPOCH – R-hoito-ohjelmaa PMBCL: n ensimmäiseen hoitoon. Tiedot viittaavat siihen, että useimmat potilaat voivat saavuttaa hyvän taudin hallinnan ilman käänteiskopioijaentsyymiä, joskin hoito saattaa aiheuttaa pitkäaikaista toksisuutta, joka johtuu suuresta kumulatiivisesta antrasykliinialtistuksesta. Muita huomioon otettavia toksisuuksia ovat syklofosfamidista johtuva etoposidi-ja sukurauhastoksisuuden aiheuttama sekundaarisen maligniteetin riski ja siitä johtuva hedelmättömyys.

Konsolidatiivinen sädehoito PMBCL: ssä

Konsolidatiivinen sädehoito saattaa muuttaa potilaan osittaisesta vasteesta täydelliseen vasteeseen (CR) kemoterapian jälkeen. Käänteiskopioijaentsyymin roolia kaikilla potilailla ja erityisesti potilailla, joilla kemoterapiavaste on hyvä, ei kuitenkaan tunneta.

FDG-PET–ohjatut hoitopäätökset

FDG-PET tehdään rutiininomaisesti sytoimmunoterapian päätyttyä PMBCL: ssä remissiotilanteen arvioimiseksi. Potilailla, joiden hoidon lopussa tehty negatiivinen PET-kuvaus oli tyypillisesti Deauvillen pistemäärä 1-3, hoitotulokset paranivat verrattuna potilaisiin, joiden PET-kuvaus oli positiivinen; viiden vuoden taudin etenemisvapaan elossaololuvut olivat 99% ja 68% (p<0, 001).

viime aikoina FDG-PET: tä on käytetty sellaisten potilaiden tunnistamiseen, joilta sädehoito voidaan turvallisesti jättää pois, ja tutkimukset ovat osoittaneet, että konsolidatiivista sädehoitoa saaneilla PET-kuvausta saaneilla potilailla oli samanlaiset tulokset kuin niillä, joilla oli positiivinen kuva ja jotka eivät saaneet jatkohoitoa.

tulevat tutkimukset, joissa arvioidaan FDG-PET: n ennustavaa roolia PMCBL: ssä, voivat sisältää myös Deauvillen pistemäärän ulkopuolisia parametreja, kuten kokonaisleesiolyysin, metabolisen kasvaimen tilavuuden ja metabolisen heterogeenisuuden.

tapaus 1 seuranta: Konsolidatiivinen säteily PMBCL: ssä

kun pmbcl-diagnoosi on varmistettu, potilas aloittaa DA-EPOCH-R-hoidon.hänen hoitojaksonsa on huomattava, sillä hänellä on yläraajaan syvä laskimotukos syklin 1 aikana, jonka vuoksi hänelle annetaan enoksapariinia, ja komplisoitumaton kuumeinen neutropenia syklin 2 jälkeen. Hän jatkaa DA-EPOCH-R: llä yhteensä kuusi kierrosta. Noin kuusi viikkoa myöhemmin hän käy läpi toistuvan PET / CT-kuvauksen, joka osoittaa, että mediastinaalin massa on nyt 6,3 cm × 1,7 cm ja SUV on 4,0. Keuhkomoduulit ovat lauenneet. Hän sai Deauvillen pistemäärän 4. Pitäisikö hänen saada lisää terapiaa?

kommentoidaan tapausta 1: optimaalinen lähestymistapa potilaisiin, joilla on positiivinen PET-kuvaus hoidon päättymisestä, on epäselvä ja asettaa erityisen haasteen kliinikoille, joiden on tasapainotettava hoidon maksimointi ja pitkäaikaisen toksisuuden minimointi. Minun lähestymistapa olisi seurata tiiviisti toistuvan FDG-PET kuudessa kahdeksassa viikossa ilman jatkohoitoa. Jos vaurion koko kasvaa tai FDG-kertymä toistokuvauksessa, harkitsisin biopsiaa sen määrittämiseksi, onko potilaalla primaarinen refraktaarinen sairaus. Jos vamma paranee tai muuttuu toistokuvauksessa, jatkaisin seuraamista ilman väliintuloa.

Relapsoidun/Refraktorisen PMBCL: n

Pmbcl: n hoito voi uusiutua tai osoittautua hoitoresistentiksi aikaisessa vaiheessa, jolloin taudin etenemisaika on keskimäärin kahdeksan kuukautta diagnoosista; useimmat tapaukset ilmenevät hoidon aikana tai 12 kuukauden kuluessa hoidon päättymisestä. Tuolloin uusiutumisen, tauti voi etäpesäkkeitä kuin mediastinum, mukaan lukien extranodal sivustoja, kuten maksa, haima, munuaiset, ja keskushermostoon.

potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet sädehoitoa ja joilla on vain mediastinum-tauti, pelkkä sädehoito voi olla parantavaa. Kaikille muille relapsoidun / refraktaarisen taudin hoito on tyypillisesti suuriannoksinen kemoterapia, johon liittyy tai ei liity sädehoitoa, ja sen jälkeen autologinen hematopoieettinen solusiirto (AHCT). Secondline hoito-ohjelmat ovat samanlaisia kuin DLBCL: ssä, ja niihin kuuluvat R-ICE (rituksimabi, ifosfamidi, karboplatiini, etoposidifosfaatti) ja R-DHAP (rituksimabi, deksametasoni, suuriannoksinen sytarabiini, sisplatiini).

uusiutunut tauti voi olla kemoterapialle vastahakoinen, ja tulokset tällaisissa tapauksissa ovat huonot. Solunsalpaajaherkkää tautia sairastavilla potilailla, joille tehdään AHCT, tulokset ovat suotuisampia ja verrattavissa uusiutuneeseen DLBCL: ään.

immunoterapia PMBCL: ssä

pmbcl: n kasvaimissa on lukuisia molekyylimuutoksia, jotka voivat olla otollisia kohdentumaan uusilla hoidoilla.

kesäkuussa 2018 Yhdysvalloissa. Food and Drug Administration hyväksyi pembrolitsumabin, humanisoidun monoklonaalisen vasta-aineen, joka sitoo PD-1: tä estääkseen PD-1: n ja PD-1: n ligandien välisen vuorovaikutuksen, aikuisille ja lapsipotilaille, joilla on refraktaarinen PMBCL tai joiden tauti uusiutui kahden tai useamman aikaisemman hoitolinjan jälkeen. Päätös perustui yksihaaraisen KEYNOTE-170-tutkimuksen tuloksiin, joissa laskimoon annettu 200 mg pembrolitsumabia kolmen viikon välein johti kokonaisvasteeseen 45%, mukaan lukien CR-Luku 11%. Muita tarkistuspisteen estäjiä tutkitaan B-solulymfoomassa, mukaan lukien PMBCL.

Anti-CD19-kimeerinen antigeenireseptori (CAR) T-solut ovat osoittaneet aktiivisuutta CD19-positiivisissa B-solulymfoomissa, ja ne saattavat olla kehittymässä pmbcl: n hoitona.

Tapaus 2: Relapsoidun/Refraktaarisen PMBCL: n hoito

20-vuotias nainen esittää hätäkeskukselle, että hänellä on ollut kolmen viikon ajalta yskää ja yhden viikon ajalta ”kyhmy”, joka on työntynyt hänen vasemmasta rintakehän seinämästä. PET / CT-kuvauksessa näkyy anteriorinen mediastinaalinen massa ja vasen infraklavikulaarinen ja vasen alaleukusolmuke. Koepala massasta vastaa PMBCL: ää. Häntä hoidetaan kuudella DA-EPOCH – R-syklillä, ja hänen hoidon loppuvaiheen PET/CT-kuvauksensa osoittaa mediastinaalisen massan koon ja FDG-kertymän vähenemistä (Deauville score = 3). Infraklavikulaariset ja alaleukaiset imusolmukkeet ovat hävinneet. Hän ei saa sädehoitoa.

neljä kuukautta myöhemmin hänelle kehittyy kuume ja yskä. PET / CT-kuvaus paljastaa mediastinaalisen massan koon ja FDG-kertymän kasvun, useita uusia molemminpuolisia keuhkon kyhmyjä ja lemmikin avid-leesion haiman päässä. Mediastinaalimassasta otettu koepala vahvistaa uusiutuneen PMBCL: n.

kommentoidaan tapausta 2: Tämä potilas sairastui relapsoituneeseen PMBCL: ään pian hoidon päättymisen jälkeen, ja hänellä todettiin disseminoitunut tauti. Tämä kuvio on yleinen tapauksissa uusiutunut/refraktaarinen pmbcl ja vaatii aggressiivista hoitoa, koska huono ennuste. Minun lähestymistapani tähän potilaaseen olisi suuriannoksinen hoito, jolla yritetään saada aikaan remissio, jos hänellä ilmenee kemoterapiaherkkää sairautta, jota seuraa AHCT.

tässä tapauksessa, koska potilas ei saanut sädehoitoa aloitushoidon yhteydessä, sädehoitoa ennen AHCT: tä tai sen jälkeen voitiin harkita. Käytän R-ICE: tä toisen linjan induktiohoitona. Potilaille, jotka eivät reagoi secondline-hoitoon, harkitsisin tarjoavani kliinistä tutkimusta uudesta agentista, priorisoimalla checkpoint-estäjiä tai CD19 CAR T-soluhoitoa, ottaen huomioon rohkaisevat alustavat tulokset.

Future Directions

p > PMBCL: n ainutlaatuiset kliiniset ja biologiset piirteet oikeuttavat muihin B-solujen NHL-alatyyppeihin verrattuna poikkeavaan hoitomuotoon. Ei ole standardi hoitoa etukäteen, vaikka useimmat ryhmät käyttävät chemoimmunoterapia hoito koostuu rituksimabi ja antrasykliini. Rooli end-of-therapy FDG-PET skannaa ohjata konsolidatiivisen hoidon päätöksiä on vielä tutkittavana. Uudet lääkeaineet, kuten pembrolitsumabi, voivat hyödyttää niitä, joilla on refraktorinen sairaus, ja niitä voidaan lopulta käyttää etukäteen hoidon alussa parantamaan alkuvaiheen vastetta. Koska PMBCL esiintyy pääasiassa Aya-populaatiossa, lapsipotilaiden ja aikuisten ryhmien väliset yhteistyöt voivat auttaa edistämään tuloksia tässä harvinaisessa NHL-alatyypissä.