Introduction

Short tandem tooes (STRs) ovat lyhyitä toistuvia DNA-jaksoja (2-6 bp), jotka muodostavat noin 3% ihmisen genomista (Lander et al., 2001). Toistoyksiköiden määrä vaihtelee suuresti yksilöiden välillä, mikä tarjoaa suuren erotuskyvyn analysoitaessa tunnistamista varten. Se on laajalti hyväksytty käsitys, että STRs ovat ei-koodaus luonteeltaan ja siksi ei sekaantunut geenin ilmentymistä (Tautz and Schlotterer, 1994; Ramel, 1997; Butler, 2006; Biscotti et al., 2015). On kuitenkin yhä enemmän näyttöä siitä, että ei-koodaavat DNA-sekvenssit, kuten STRs, voivat olla mukana geenien säätelyssä eri mekanismien kautta, joten ne liittyvät fenotyyppiin (Sawaya et al., 2013; Chen et al., 2016).

Yhdistyneen kuningaskunnan Forensic Science Service (FSS) valitsi vuonna 1994 ensimmäiset Str—merkkiaineet neljästä tetranukleotidista STRs-TH01, vWA, FES / FPS ja F13A1 (Kimpton et al., 1994). Näiden merkkiaineiden katsottiin soveltuvan PCR-vahvistukseen yksinkertaisten toistosekvenssien vuoksi ja koska niillä oli taipumus näyttää säännöllisesti välein asetettuja alleeleja, jotka erosivat toisistaan neljällä emäksellä; quadruplex-järjestelmä ei kuitenkaan tarjonnut suurta syrjintää. Vuonna 1997 liittovaltion keskusrikospoliisi (FBI) nimesi 13 autosomaalista STR locia yhdistetyn DNA-Indeksijärjestelmän (CODIS) ytimeksi.tietokanta koostuu liittovaltion, osavaltion ja paikallisten rikosteknisten laboratorioiden toimittamista profiileista. Kaksi FSS: n alun perin valitsemaa merkkiainetta (vWA ja TH01) sisällytettiin CODIS-ydinsarjaan, kun taas FES/FPS ja F13A01 hylättiin lopulta alhaisen polymorfisuuden vuoksi. Ydinsarja tarkistettiin vuonna 2010, ja lisäksi seitsemän STRs toteutetaan tammikuun 1, 2017. Suurin osa kaupallisesti saatavilla olevista DNA-profilointipakkauksista on valmistettu sisältämään CODIS STR loci-ydintä (Butler, 2006). Vuonna 1994 säädetyn DNA Identification Act-lain mukaan CODIS-järjestelmää sitovat tiukat tietosuojaprotokollat, koska tallennettuja DNA-näytteitä ja myöhempiä analyysejä käytetään yksinomaan lainvalvontaviranomaisten tunnistamiseen. Vuonna 2000 annetussa DNA Analysis Backlog Elimination Act-laissa vahvistetaan, että oikeuslääketieteellisissä sovelluksissa käytetyt markkerit valittiin nimenomaan, koska niiden ei tiedetä liittyvän tunnettuihin fyysisiin ominaisuuksiin tai lääketieteellisiin ominaisuuksiin.

CODIS-järjestelmään nimetyt markkerit valittiin erityisesti sen vuoksi, että ne sijaitsivat genomin ei-koodaavilla alueilla; viime vuosina on kuitenkin kiistelty väitteistä, joiden mukaan koodaamattomilla alueilla ei ole funktionaalista roolia (Cole, 2007; Kaye, 2007; Sarkar and Adshead, 2010). On yhä enemmän näyttöä siitä, että tiettyjen STR-alleelien ja sairauksien välillä voi olla yhteyksiä (von wurmb-Schwark et al., 2011; Meraz-Rios et al., 2014). Tätä ei pidä sekoittaa tilanteisiin, joissa alleelit tai lokukset ovat diagnostisia sairauksia (esim.trisomia). Lisäksi kyky päätellä luonnonmaantieteellinen ancestry (BGA) forensic STRs on mahdollista (Graydon et al., 2009; Algee-Hewitt ym., 2016) tutkijoiden kanssa, jotka käyttävät väestökohtaisia STR-tietoja tiedustelujen ohjaamiseksi (Lowe et al., 2001). BGA korreloi joidenkin fenotyyppien, kuten sinisen silmien värin kanssa eurooppalaisilla (Gettings et al., 2014) ja vaaleampi ihonväri yhä kauempana päiväntasaajasta (Relethford, 1997). STR-genotyyppi sinänsä ei kuitenkaan ole BGA-fenotyypin aiheuttaja missään suorassa merkityksessä, ja se liittyy useimmiten BGA: han geneettisen ajautumisen seurauksena (koska strs for forensic use on valittu osoittamaan Hardy Weinberg equilibrium). Jos tulevaisuudessa havaitaan, että mahdolliset CODIS-merkkiaineet liittyvät johonkin sairauteen tai fyysiseen ominaisuuteen, DNA-näytteen analysointia saa edelleen käyttää vain tunnistustarkoituksiin vuoden 1994 DNA-Tunnistuslain mukaisesti.

Katsanis and Wagner (2013) arvioi 24 CODIS locia fenotyyppisille assosiaatioille, mutta ei löytänyt mitään näyttöä biolääketieteellisesti relevanttien tietojen julkistamisen tueksi. Esimerkiksi huolimatta siitä, että locus TH01 liittyi peräti 18 piirteet: alkoholismista spinocerebellar ataksia, kirjoittajat toteavat, että yhteys näihin ominaisuuksiin ei välttämättä tarkoita, että yksittäiset genotyypit ovat aiheuttava tai ennustava tietyn ominaisuuden. Tämän jälkeen Scientific Working Group of DNA Analysis Methods (2013) – työryhmän (Scientific Working Group of DNA Analysis Methods) antamassa lausunnossa toistettiin, että vaikka tulevaisuudessa voidaan tehdä vaihtoehtoisia löytöjä, nykyinen käsitys on, että CODIS loci ei paljasta mitään henkilöllisyyden ulkopuolista tietoa. On ollut vain yksi STR tähän mennessä, joka on poistettu huomioon merkkiaineena käytetään ihmisen identiteetin testaus (Szibor et al., 2005). STR-lokuksen HumARA sijaitsee koodausalueella X-kromosomissa ja on yhdistetty lihasdystrofiaan. HumARA on kolminukleotidi toistuu, ja näiden tiedetään olevan alttiimpia tautia aiheuttaville laajennuksille kuin tetranukleotidi toistuu (Orr and Zoghbi, 2007;Castel et al., 2010; Hannan, 2018).

aineistot ja menetelmät

kirjallisuudesta tehtiin systemaattinen haku kolmessa tietokannassa (Web of Science, PubMed ja Google Scholar) elo-joulukuussa 2018. Tutkimuksen ulkopuolelle jätettiin väestötietotutkimukset, alleelien frekvenssitutkimukset, validointitutkimukset, tekniikan kehitys, yksittäistapausraportit, mutaatioanalyysit, alleelien tunnistaminen tikapuiden ulkopuolella, heterotsygoottisuustutkimusten häviäminen ja lokusten luonnehdinnat. Lisäpaperit paikantuivat viittaamalla relevantteihin tai vastaaviin tutkimuksiin. Kirjallisuushaun jälkeen jokainen STR analysoitiin Kalifornian yliopistossa Santa Cruzissa (UCSC) Genomiselaimella (Human GRCh38 / Hg38 Assembly) käyttäen seuraavia kappaleita: Mapping and Sequencing-Base Position-dense; STS-merkkiaineet-täysi, geenien ja geenien ennustus-GENCODE v29-täysi; NCBI RefSeq-Pakkaus, fenotyyppi ja kirjallisuus—OMIM alleelit-täysi; OMIM Pheno Loci-täysi; OMIM geenit-täysi; HGMD-variantit-täysi; GWAS—luettelo-täysi, asetus-koodaa asetus—show; RefSeq Func Elems-täysi, muunnelma-yhteinen SNPs(151)—täysi; FlaggedSNPs(151)-täysi, toistaa-mikrosatelliitti-täysi; yksinkertainen toistaa-täysi. STRs: n tutkimiin sisältyi FBI: n käyttämä 20 CODIS core loci, kolme tällä hetkellä Australiassa käytettyä ylimääräistä locia (Penta E, Penta D, D6S1043) ja SE33, joka on Saksan kansalliseen tietokantaan kuuluva ydin, joka on sittemmin sisällytetty useisiin eurooppalaisiin sarjoihin.

tulokset ja keskustelu

yhteensä 57 assosiaatiotutkimusta, jotka on saatu kolmesta tietokannasta, täyttivät osallistumiskriteerimme: raportoitu yhteys STR-inclusive-geenin ja fenotyypin välillä sekä tilastollinen analyysi, jossa p-arvo on alle 0,05. Viitisenkymmentä ainutlaatuista piirrettä tunnistettiin 24 merkkiaineen joukosta (täydentävä Taulukko 1). Skitsofrenia oli yleisimmin kuvattu piirre, ja yhteensä 11 tutkimusta raportoi tietoja 14 eri polymorfismeista, jotka mahdollisesti liittyvät kahdeksaan lokukseen. Kahdessa erillisessä artikkelissa tutkittiin alleelin yleisyyttä itsemurhaa yrittäneiden keskuudessa ja raportoitiin huomattavasti yleisemmästä esiintymistiheydestä 10 eri alleelin joukossa seitsemästä oikeuslääketieteellisestä lokuksesta. Intronic STR TH01: llä oli eniten tutkimuksia, joissa oli 26 raporttia, joissa kuvailtiin 27 ominaisuutta, jotka saattoivat liittyä 40 eri genotyyppiin. Viidessä näistä tutkimuksista tutkittiin yhteyttä skitsofreniaan ja raportoitiin viidestä polymorfismista, jotka mahdollisesti liittyvät sairauteen. Penta E: lle, Penta D: lle, D3S1358: lle, SE33: lle tai D10S1248: lle ei löytynyt tutkimuksia, jotka liittäisivät alleelit tai genotyypit fenotyyppiin; kuitenkin yksi shi et al: n tutkimus. (2012) tutki Downin oireyhtymän diagnosointimenetelmää testaamalla Trisomiaa Penta d-lokuksessa, koska se sijaitsee kromosomissa 21. Vastaavasti d21s11: n 10 artikkelista kuusi tutki markkerin tehokkuutta Downin syndrooman geenitesteissä.

niistä 57 artiklasta, joissa ehdotettiin rikosteknisen STR: n ja fenotyypin välistä yhteyttä, yksikään niistä ei vahvistanut minkään tietyn genotyypin olevan yksinomaan fenotyypin aiheuttava. Huolimatta 13 STRs sijaitsee funktionaalisen geenin, ei ollut merkintöjä Online Mendelian perintö Man (OMIM) tietokantaan liittyvät STR-inclusive alueet näiden geenien kanssa sairaus. Erottuva tulos on useita tutkimuksia, jotka raportoivat yhteyden fenotyyppi polymorfismit at TH01 lokus.

TH01

TH01 sijaitsee tyrosiinihydroksylaasi (TH) – geenin ensimmäisessä intronissa ja sille on genbank top strand nomenclativen mukaan yleisesti ominaista toistuva motiivi n tai vaihtoehtoisesti n motif. TH on nopeutta rajoittava entsyymi, joka osallistuu katekoliamiinien dopamiinin, epinefriinin ja noradrenaliinin biosynteesiin. Katekoliamiinit toimivat sekä välittäjäaineina että hormoneina, jotka auttavat homeostaasin ylläpitämisessä (Eisenhofer et al., 2004). Sellaisenaan, vahva suhde on raportoitu kirjallisuudessa (Eisenhofer et al., 2004; Ng et al., 2015) th: n ilmentymisen ja neurologisten, psykiatristen ja sydän-ja verisuonitautien kehittymisen välillä.

aiemmat tutkimukset (McEwen, 2002; Antoni et al., 2006; Bastos et al., 2018) ovat osoittaneet, että adrenaliinin ja noradrenaliinin lisääntynyt taso ilmaistaan yksilöillä, joilla on akuutti tai krooninen stressi. Wei ym. (1997) havaitsi, että th01-9-alleelia kantavat henkilöt osoittivat korkeimmat seerumin norepinefriinipitoisuudet suhteessa toisiinsa liittymättömien terveiden aikuisten populaatioon, kun taas th01-7-alleelin kantajat osoittivat alhaisimmat. Barbeau ym. (2003) tutki th01 toistojen määrän ja hemodynaamisten parametrien välistä suhdetta levossa olevilla henkilöillä ja vastauksena käytettyihin stressitekijöihin. Tämän tutkimuksen tulokset osoittavat, että 6 ja 9.3 TH01-alleelit liittyvät hemodynaamisten vasteiden vähenemiseen stressiin, mikä tarjoaa suojaavan vaikutuksen kyseisiä alleeleita kantaville henkilöille. Th01-6-alleelin kantajilla oli matalampi sydämen lyöntitiheyden reaktiivisuus, kun he altistuivat stressitekijöille iän kasvaessa kuin niillä, joilla ei ollut TH01-6-alleelia. Lisäksi th01-9: ää kantavia yksilöitä.3 systolisen verenpaineen nousu ei ollut seurausta stressistä, kun taas niillä, joilla ei ollut TH01-9.3-alleelia, systolinen verenpaineen reaktiivisuus lisääntyi merkittävästi iän myötä. Sen sijaan TH01-7-alleelin havaittiin olevan haitallinen verenpaineelle niillä, joilla oli suurempi painoindeksi (BMI). Th01-7: ää kantavilla koehenkilöillä systolinen verenpaine lepoon kohosi, kun painoindeksi nousi ja sydämen lyöntitiheyden reaktiivisuus lisääntyi vasteena stressitekijöille, joiden painoindeksi kasvoi.

TH01-7: n raportoitiin myös olevan huomattavasti yleisempi masennukselle alttiilla potilailla (Chiba ym., 2000). TH01-8-alleelia löydettiin useammin itsemurhayrityksissä (Persson et al., 1997), masennuksesta kärsivät henkilöt (Serretti et al., 1998), ja yksilöiden harhainen häiriö (Morimoto et al., 2002). Persson ym. (2000) tutki th01 toistojen määrän vaikutusta 30 persoonallisuuden ulottuvuuteen. Koehenkilöt, joilla on TH01-8-alleeli, pisteytettiin korkeammaksi neurotiikan puolissa, joilla on merkittäviä eroja yksilöiden välillä, jotka osoittavat vihaa, vihamielisyyttä ja haavoittuvuutta (Persson et al., 2000) verrattuna muihin kuin TH01-8 alleelin kantajiin. Yhdeksän toistoa TH01-lokuksessa liittyi harhaiseen häiriöön (Morimoto et al., 2002)ja extraversion (Tochigi et al., 2006). Lisäksi Yang et al. (2011) suoritti useita assosiaatiotutkimuksia Kiinassa ja raportoi, että taajuus TH01-9.3 oli korkeampi niillä, joilla on itsemurha-käyttäytyminen, ja TH01-10 oli merkittävästi yliedustettuna henkilöissä, jotka osoittavat väkivaltaista käyttäytymistä, mukaan lukien seksuaalista väkivaltaa (Yang et al., 2010) ja miehillä, joilla on impulsiivinen väkivaltainen käyttäytyminen (Yang et al., 2013). TH01 oli myös yhteydessä erilaisiin tautitiloihin, kuten skitsofreniaan (Jacewicz et al., 2006b), alttius malarialle (Gaikwad et al., 2005; Alam et al., 2011), kätkytkuolema (KLINTSCHAR et al., 2008; Courts ja Madea, 2011), ja Parkinsonin tauti (Sutherland et al., 2008).

kuten aiemmin mainittiin, TH katalysoi tyrosiinin muuntumista levodopaksi (L-DOPA), joka sitten muuttuu dopamiiniksi. Dopamiini voidaan muuntaa edelleen noradrenaliiniksi ja epinefriiniksi. In vitro-kokeet ovat aiemmin osoittaneet, että TH01 voi säädellä TH geenin transkriptiota, jolla on kvantitatiivinen hiljentävä vaikutus (Albanèse et al., 2001). TH01-alleelit estivät transkription suhteessa toistojen määrään. Koska niin monet elintoiminnot riippuvat dopamiinin ja sen metaboliittien läsnäolosta (Wei et al., 1997; Meiser ym., 2013), dopaminergisten reittien toimintahäiriöt ovat liittyneet lukuisten psykologisten sairauksien kehittymiseen (Meiser et al., 2013), ja tässä katsauksessa TH01 liittyi pitkälti skitsofreniaan (Kurumaji et al., 2001)ja Parkinsonin tauti (Meiser et al., 2013). Pidempi TH01-9.3 ja TH01-10 alleelit, ennustetaan tuottavan vähemmän dopamiinia, havaittiin useammin yksilöillä, joilla on dopaminergisen toimintahäiriön merkkejä, kuten impulsiivinen väkivaltainen käyttäytyminen (Yang et al., 2013), seksuaalinen väkivalta (Yang et al., 2010), ja addiction (Sander et al., 1998; Anney et al., 2004).

Th01: n ja tiettyjen fenotyyppien välillä havaittiin joitakin ristiriitaisia assosiaatioita. Esimerkiksi De Benedictis et al. (1998) raportoi >9 TH01 toistuu pitkäikäisyydellä italialaisilla satavuotiailla. Päinvastoin, von wurmb-Schwark ym. (2011) eivät pystyneet toistamaan tätä tulosta, kun käytetään samaa tutkimusasetelmaa Saksan väestöstä, aivan kuten Bediaga et al. (2015)eivät myöskään pystyneet vahvistamaan pohjoisespanjalaista väestöä. Samoin th01-9: n assosiaatiosta on ristiriitaisia tietoja.3 kätkytkuolemia kaikkialla Euroopassa. Vuonna 2008 Klintschar et al. (2008) havaittiin, että TH01-9.3-alleelin esiintymistiheys oli huomattavasti korkeampi KÄTKYTKUOLEMAPOTILAILLA kuin verrokeilla saksalaisessa väestössä. Tämä yhteys vahvistettiin edelleen tuomioistuimet ja Madea (2011). Päinvastoin, Studer et al. (2014) eivät pystyneet toistamaan tätä tulosta Sveitsin populaatiossa. Tarvitaan lisää väestöpohjaisia assosiaatiotutkimuksia th01: n ja näiden fenotyyppien välisen yhteyden vahvistamiseksi.

yhdessäkään TH01: tä tutkineessa tutkimuksessa ei ole todettu mitään siihen liittyvää genotyyppiä taudin aiheuttajaksi, joten mainittuja yhteyksiä on pidettävä vain mahdollisina tai mahdollisina. Monet piirteet raportoitu liittyvän TH01 ovat monitekijäisiä, eli ne vaikuttavat sekä geenien ja ympäristön, kuten Parkinsonin taudin (Meiser et al., 2013) ja skitsofrenia (Zhuo et al., 2019).

muiden STR-merkkiaineiden mahdolliset yhteenliittymät

skitsofrenia on monimutkainen periytyvä mielenterveyden häiriö, jolle ovat ominaisia harhaluulot, hallusinaatiot ja heikentynyt sosiaalinen kognitio. On selvää, että skitsofrenia on polygeeni ja tauti rasittaa alleelit jaetaan useisiin lokuksiin (Giusti-Rodríguez and Sullivan, 2013; Zhuo et al., 2019). Tämän käsityksen mukaisesti tutkimuksemme paljasti, että skitsofrenia liittyi eniten STRs: iin: FGA, TH01, VWA, D2S441, D2S1338, D8S1179, D16S539 ja D18S51. Yksi tutkimus (Jacewicz et al., 2006a) havaittiin, että d18s51-ja D2S1338-ryhmissä pidemmät toistot olivat merkitsevästi yleisempiä potilailla kuin verrokeilla. Tämä suuntaus on yhdenmukainen trinukleotidi-toistojen laajenemisen kanssa muissa suurissa psykiatrisissa häiriöissä. Vaikka sairauden luontainen monimutkaisuus on ollut haaste tutkijoille, välittäjäainepoikkeavuudet on jo pitkään tunnustettu merkittäväksi skitsofrenian patogeneesiin vaikuttavaksi tekijäksi (Mäki ym., 2005; Modai ja Shomron, 2016).

geenimutaatiot eivät yksin riitä käynnistämään skitsofrenian puhkeamista ja kehittymistä; siksi tarvitaan lisätutkimuksia sen selvittämiseksi, miten geneettiset riskitekijät vaikuttavat ympäristön riskitekijöihin tilan kehityksessä, puhkeamisessa ja etenemisessä.

laskimotromboembolia (VTE) on syvän laskimotromboosin ja / tai keuhkoembolian esiintymisen perusteella määritelty häiriö. vWF on glykoproteiini, jolla on rooli verihiutaleiden adheesiossa koagulaation aikana; siksi on selvää, että muutokset seerumin vWF-tasoissa voivat edistää tromboosin häiriöitä (Laird et al., 2007). Meraz-Rios ym. (2014) havaitsi, että VWA-18, TPOX-9 ja TPOX-12 havaittiin useammin henkilöillä, joilla oli laskimotukos Meksikon mestizo-populaatiossa. Lisäksi, vWA ja Trox on liitetty krooninen myelooinen leukemia (Wang et al., 2012).

Trisomys

Downin syndrooma eli trisomia-21 voidaan diagnosoida siten, että kromosomissa 21 on kolmas alleeli. Tämä trisomia voi esiintyä missä tahansa kromosomin 21 polymorfisessa markkerissa, ja on olemassa useita tutkimuksia, joissa arvioidaan d21s11: n ja Penta D: n käyttöä tehokkaina markkereina Downin oireyhtymän toteamisessa (Yoon et al., 2002; Liou et al., 2004; Shi et al., 2012; Guan et al., 2013). Vastaavasti d18s51 ja D13S317 voidaan käyttää geneettisinä markkereina diagnosoimaan Edwardsin oireyhtymä (trisomia-18) ja Pataun oireyhtymä (trisomia-13). Trisomyt ovat esimerkki kausaalisesta assosiaatiosta, sillä kaikki yksilöt, joilla on kolme kromosomia, vaikuttavat. Vaikka ylimääräisen alleelin esiintyminen kromosomeissa 13, 18 tai 21 ei paljasta luovuttajalle tuntematonta sairautta, se antaa tutkijoille lisää tunnistettavia tietoja.

syöpä

rikosteknisiä Str-lääkkeitä on käytetty geneettisinä markkereina useissa tutkimuksissa syöpään liittyvien alleelien seulomiseksi. Hui ym. (2014) todettiin, että kaksi paria alleelit (D8S1179-16 kanssa D5S818-13 ja D2S1338-23 kanssa D6S1043-11) todettiin useammin mahasyöpäpotilailla. Lisäksi Kiinassa tehdyssä tutkimuksessa havaittiin merkittävä yhteys d6s1043: n homotsygoottisten alleelien ja lisääntyneen invasiivisen kohdunkaulan syövän riskin välillä (Wu et al., 2008). Heterotsygoottisuuden menetys (Loh) on geneettinen mutaatio, joka johtaa heterotsygoottisen geenin yhden kopion menetykseen, mikä johtaa usein syöpään funktionaalisten tuumorisuppressorigeenien menetyksen vuoksi. LOH eri syöpäkudoksissa on havaittu useissa oikeuslääketieteellisissä lokuksissa, kuten CSF1PO, FGA, vWA, D3S1358, D5S818, D8S1179, D13S317 ja D18S51 potilailla, joilla on kurkunpään syöpä (Rogowski et al., 2004). LOH voi muuttaa DNA-profiilin tuloksia, ja se olisi otettava huomioon tapauksissa, joissa vain syöpäkudos on käytettävissä analyysia varten (Peloso et al., 2003; Zhou ym., 2017).

Qi et al. (2018) teki tutkimuksen, jossa tutkittiin mahdollisuutta käyttää geneettisiä markkereita eikä niihin liittyviä geenejä keuhko-ja maksasyöpäalttiuden seulomiseen. Tämä tutkimus käytti CODIS-merkkiaineita tutkiessaan ohjelmoidun puhkeamisen teoriaa, jonka mukaan kroonisen sairauden esiintyminen on iästä riippumatonta ja voi sen sijaan riippua ohjelmoidusta alkutavasta. Tulokset osoittivat merkittävän eron keuhkosyövän esiintymisessä niiden välillä, jotka kantoivat d18s51-20-alleelia, ja niiden välillä, jotka eivät kantaneet, sekä maksasyövän esiintyvyydessä niiden välillä, jotka kantoivat d21s11-30.2-ja D6S1043-18-alleelia, ja niiden välillä, jotka eivät kantaneet. Vaikka nämä tulokset osoittavat, että CODIS-markkereita käytetään ennustamaan yksilön syöpäalttiutta, perimässä on suuri määrä syöpään liittyviä geenejä; siksi riski rikkoa geneettistä yksityisyyttä tällä tiedolla on edelleen pieni.

Y ja X STRs

Y-kromosomiin on kertynyt miehen etu-ja hedelmällisyysgeenejä (Lahn ja Page, 1997; Graves, 2006), joten on mahdollista, että maleuden yhteydessä esiintyvät fenotyypit liittyvät Y STRs: ään. X-linkitetyt fenotyypit (X-kromosomin resessiivisten geenien seurauksena) ovat yleisempiä miehillä (koska dominoivaa Y-kromosomin homologiaei ole), joten myös X STRs: n kanssa voi olla assosiaatioita. Itse asiassa X-linkitettyjen geenien on viime aikoina osoitettu vaikuttavan urosten hedelmällisyyteen ja jälkeläisten sukupuolisuhteeseen hiirillä (Kruger et al., 2019).

yhteys vs. syy-yhteys

STR: n yhteys piirteeseen tai sairauteen ei johda syy-yhteyttä. Lisäksi joillakin alleeleilla näyttää olevan vastakkaisia vaikutuksia: TH01-alleeli 9.3 saattaa auttaa stressiin (Zhang et al., 2004), mutta sillä on myös mahdollinen yhteys itsemurhaan (Persson et al., 1997; Yang ym., 2011). Geenimuunnosta pidetään kausaalisena, kun tiedetään, että variantin esiintyminen aiheuttaa vaikutuksen, joka puolestaan aiheuttaa sairauksia (Hu et al., 2018). Mikään tässä tutkimuksessa raportoiduista yhdistyksistä ei tarjoa todisteita syy-yhteydestä (trisomysia lukuun ottamatta), vaan ne ehdottavat yleistä yhteyttä joidenkin rikosteknisissä sovelluksissa käytettävien STRs: ien ja fenotyypin välillä. Nämä suhteet voivat selittyä myös sekoittavilla muuttujilla, harhalla tai sattumalla tapauksissa, joissa merkittävää löydöstä ei pystytä toistamaan toisella tutkimuksella. Itse asiassa tämä tarkastelu voidaan nähdä heijastuksena laajemmasta niin sanotusta” replikaatiokriisistä ” tieteessä (Schooler, 2014). Monet tässä katsauksessa raportoiduista tutkimuksista eivät ehkä ole riittävästi lieventäneet ”monivertailuongelmaa”, jossa useat vertailut ovat merkittäviä sattumalta. Asettamalla p-arvomme kynnysarvoksi 0,05 vaarana on, että 5% merkittävistä tuloksista on merkittäviä sattumalta.

monet piirteet, jotka voidaan ennustaa geneettisellä analyysillä, ovat seurausta geenien ja ympäristötekijöiden välisestä epistaattisesta vuorovaikutuksesta. Kun tarkastellaan tässä katsauksessa esiintyviä yhteyksiä, ei ole järkevää antaa ymmärtää, että yksilö, jolla on yleisemmin havaittu johonkin ominaisuuteen liittyvä alleeli, ilmaisisi tiettyä fenotyyppiä. Monimutkaisten sairauksien kehittymiseen liittyy monia taustamekanismeja, ja vaikka riski siitä, että oikeuslääketieteellisen STRs: n havaitaan altistavan paljastavia lääketieteellisiä tietoja, on vähäinen, tietyn alleelin esiintyminen voi olla merkki fenotyypin kohonneesta potentiaalista tai riskistä.

molekyylimekanismit

vaikka on edelleen totta, että rikostekniset markkerit sijaitsevat Ei-koodaavilla alueilla, on kasvavaa näyttöä siitä, että STRs introneissa ja ylös – tai alavirtageeneissä voi vaikuttaa fenotyyppiin. STR-mutaatioiden 5 ’ translated alueella (UTR) tiedetään muuttavan geenin ilmentymistä, luultavasti siksi, että ne toimivat proteiineihin sitoutumispaikkoina (Li et al., 2004). Mutaatiot 3 ’ UTR johtaa laajennettu mRNA, joka voi olla myrkyllistä solulle (Li et al., 2004; La Spada ja Taylor, 2010). Introneissa on 13 CODIS Str: tä (täydentävä Taulukko 2). Intronien mutaatiot voivat vaikuttaa mRNA: n kiertymiseen, mikä voi johtaa geenin hiljenemiseen tai toiminnan menetykseen (Li et al., 2004; La Spada ja Taylor, 2010). TCAT-toisinto th01: n ensimmäisessä intronissa toimii transkription sääntelyelementtinä in vitro (Meloni et al., 1998). Albanèse ym. (2001) ilmoitti TH: n transkriptioaktiivisuuden vähentyneen, kun TCAT: n toistoluku vaihteli kolmesta kahdeksaan. STRs löytyy myös korkea tiheys promoottori alueilla ja on erittäin todennäköistä, että jotkut ovat sekaantuneet geenin ilmentymistä moduloimalla väli säätelyelementtejä (Gemayel et al., 2012; Sawaya ym., 2013; Gymrek ym., 2016; Quilez et al., 2016; Gymrek, 2017).

nyt STRs: lle on olemassa etiologinen tuki sairauden aiheuttajina, koska ne ovat melko uskottavasti epigeneettisiä säätelijöitä geenien ilmentymiselle, kun ne sijaitsevat introneissa tai ylös – tai alavirtaan geenejä. Tämä voi lisätä aikaisempaa kannatusta assosiaatiohypoteeseille ja siten vähentää vaadittua merkitsevyystasoa, kuten Kidd (1993) kuvasi, mikä on vastaveto aiemmin käsitellylle ”monivertailuongelmalle”.

johtopäätös

vaikka tämän tutkimuksen tulokset osoittivat suuren määrän fenotyyppisiä piirteitä, jotka liittyivät oikeuslääketieteelliseen STRs: ään, yhdenkään ei todettu olevan itsenäisesti taudin aiheuttaja tai ennustava. Koska on kuitenkin olemassa lukuisia raportoituja tapauksia, joissa tetranukleotidin toistuminen liittyy sairauksiin ja molekyylimekanismit on osoitettu, on olemassa suuri mahdollisuus, että tämä päätelmä voi muuttua lähitulevaisuudessa. Tutkimuksen yhtenä rajoitteena oli pelkästään UCSC-genomiselaimen käyttö. Tulevissa tutkimuksissa voi olla hyötyä laajemmasta resurssivalikoimasta ja ylimääräisten merkkiaineiden, kuten täydentävien alueiden SNP: n, mtDNA: n ja Y-STRs: n, tutkimisesta. Jos havaitaan tilastollisesti merkittävä yhteys, syy-seuraus-suhde tai ennakoiva suhde, se ei välttämättä ole pätevä syy poistaa STR-paneeleista, mutta lisäsuojatoimia, kuten geneettistä yksityisyyttä koskevan lainsäädännön tiukentamista, voidaan joutua harkitsemaan näiden tietojen väärinkäytön estämiseksi.

Tekijäosuudet

NW suunnitteli tutkimuksen, suoritti kirjallisuuskatsauksen ja kirjoitti käsikirjoituksen. MB suunnitteli projektin, suunnitteli tutkimuksen sekä tarkisti ja muokkasi käsikirjoituksen. DM suunnitteli ja johti projektia, suunnitteli tutkimuksen sekä tarkisti ja muokkasi käsikirjoitusta. Kaikki kirjoittajat osallistuivat artikkelin ja hyväksyi toimitetun version.

eturistiriita

kirjoittajat toteavat, että tutkimus tehtiin ilman kaupallisia tai taloudellisia suhteita, jotka voitaisiin tulkita mahdollisiksi eturistiriidoiksi.

lisäaineisto

tämän artikkelin Täydennysaineisto löytyy verkosta osoitteesta: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2020.00884/full#supplementary-material