BASIC AND TRANSLATIONAL UROLOGY

Experimental model of human corpus cavernosum smooth muscle relaksation

Experimental model of human corpus cavernosum smooth muscle relaksation

Rommel P. RegadasI; Maria E. A. MoraesII; Francisco J. C. MesquitaI; Joao B. G. CerqueiraI; Lucio F. Gonzaga-SilvaI

Idepartment of Surgery, School of Medicine, Federal University of Ceara, Fortaleza, Ceara, Brasilia
iidepartment of pharmacology, School of Medicine, Federal University of Ceara, Fortaleza, Ceara, Brasilia

correspondence

Abstrakti

tarkoitus: Kuvaamaan tekniikkaa, jolla kerätään yhtenä kokonaisuutena corpus cavernosum, cavernous valtimo ja virtsaputki elinsiirtoelinten luovuttajilta ja supistumis-relaksaatiokokeita corpus cavernosum sileällä lihaksella.
materiaalit ja menetelmät: corpus cavernosum leikeltiin niin, että se kiinnittyi krus-penikseen. 3 cm: n segmentti (corpus cavernosum ja virtsaputki) eristettiin ja asetettiin jääkylmään steriiliin kuljetuspuskuriin. Suurennuslasivaltimo leikattiin. Näin saatiin 2 cm: n palasia luolamaisesta valtimosta ja corpus cavernosumista. Sen jälkeen 3 x 3 x 8 mm3 mittaiset liuskat asennettiin pystysuoraan eristettyyn urkukylpylaitteeseen. Supistukset mitattiin isometrisesti Narco-Biosystems force-siirtoanturilla (Malli F-60, Narco-Biosystems, Houston, TX, USA) ja nauhoitettiin 4-kanavaisella Narco-Biosystems-työpöytämallilla.
tulokset: Fenylefriiniä (1µM) käytettiin toonis – supistusten aiheuttamiseen paisuvaiskudoksessa (3 – 5 g: n jännitys) ja syvännevaltimossa (0, 5-1 g: n jännitys) tasanteen saavuttamiseen asti. Esivalmistelun jälkeen käytettiin sileitä lihasrelaksantteja, joilla saatiin aikaan relaksaatio – vastekäyriä (10-12m-10-4 M). Relaksaatiokontrollina käytettiin natriumnitroprussidia.
johtopäätös: tässä tutkimuksessa kuvattu korjuutekniikka ja sileän lihaksen supistumis-relaksaatiomalli osoittautuivat hyödyllisiksi välineiksi etsittäessä uusia lääkkeitä ihmisen erektiohäiriöiden hoitoon.

avainsanat: penis; syvä Valtimo; peniksen erektio; kokeellinen; erektiohäiriö

johdanto

erektiohäiriö (ED) koskee noin 150 miljoonaa ihmistä maailmanlaajuisesti. ED: n esiintyvyys Brasiliassa on korkea: yli 40 prosenttia 40-70-vuotiaista Brasilialaismiehistä kärsii ED: stä ja vuosittain rekisteröidään yli miljoona uutta tapausta 1,2.

vaikka fosfodiesteraasin tyypin 5 (PDE-5) estäjät ovat mullistaneet erektiohäiriön hoidon, monet potilaat, joista suurin osa on endoteelin toimintahäiriöitä (56% tapauksista), eivät hyödy tästä hoitomuodosta 3.

tällä hetkellä tehdään monia tutkimuksia, joissa käytetään typpioksidin (NO) luovuttajia, guanylyylisyklaasiaktivaattoreita (sekä solunsisäisiä liukoisia että kalvoon sitoutuneita isoformeja), ionikanavaagonisteja ja RhoA-kinaasin estäjiä uusien vaikutusmekanismiltaan erilaisten lääkkeiden muodostamiseksi tämän potilasryhmän hoitoon 4,5.

valtaosassa näistä tutkimuksista käytettiin rotan ja kanin corpus cavernosumia, koska näytteiden saaminen ihmiskudoksesta 5-7 oli vaikeaa. Urologisessa palvelussamme ED: n kokeellisia tutkimuksia on kuitenkin tehty vuodesta 2004 lähtien käyttäen elinluovuttajien ihmisen corpus cavernosum-kudosta.

tämän tutkimuksen tarkoituksena oli antaa yksityiskohtainen kuvaus menetelmästä, jota käytettiin elinsiirtoelinten luovuttajien paisuvaiskudoksen, kouruvaltimon ja virtsaputken keräämiseen yhtenä ryhmänä, sekä menetelmistä, joita käytettiin supistumis-relaksaatiokokeissa paisuvaiskudoksen sileällä lihaksella.

materiaalit ja menetelmät

kaikki tutkimusprotokollat ovat aiemmin hyväksyneet Cearán liittovaltion yliopiston Human Subjects Research Ethics Committee ja Brasilian terveysministeriön Kansallinen tutkimuseettinen komitea.

perheen luvalla ihmisen corpus cavernosum saatiin ruumiinluovuttajilta (< 40 vuotta) elinsiirtoleikkauksen yhteydessä.

sydämen, maksan ja munuaisten poiston jälkeen ja saman viillon (xiphoid pubic) kautta corpus cavernosum sijaitsi häpyliitoksen yläpuolella digitaalisella hypodermillä. Corpus cavernosum leikeltiin kiinnityspisteeseen ischiopubic ramus (crus penis) (Kuva-1).

3 cm: n pätkä, johon sisältyi paisuvaiskudos ja virtsaputki, eristettiin yhtenä ryhmänä (kuva 2). Toimenpiteen lopussa ei tehty ylimääräistä ulkoista viiltoa. Tämän jälkeen kudokset laitettiin jääkylmään steriiliin kuljetuspuskuriin (Collins-liuos) ja käsiteltiin 1 tunnin kuluessa keräämisestä.

näytteet käsiteltiin stereoskooppisella suurennuksella. Koko syvä Valtimo keskellä corpus cavernosum leikeltiin ja eristettiin ympäröivistä syvä kudoksia (kuva-3). Sitten sidekudoksista erotettiin kavennuskudokset ja tunica albuginea. Näin saatiin 2 cm: n palasia jokaisesta luolamaisesta valtimosta ja corpus cavernosumista.

paisuvaiskudospalat leikattiin liuskoiksi, joiden koko oli noin 3 x 3 x 8 mm3 ja asennettiin pystysuoraan 1 g: n lepojännityksen alle. Syvä Valtimo leikattiin 5 mm: n renkaiksi ja asennettiin vaakasuoraan 0,2 g: n lepojännityksen alle. Kudoksia säilytettiin 5 mL: n elinkammioissa, jotka sisälsivät Krebs-Henseleitin väliainetta, joka koostui 114, 6 mM NaCl: stä, 4, 96 mM KCl: stä, 1, 3 mM MgSO4: stä, 2, 0 mM CaCl2: sta, 1, 23 mM NaH2PO4: stä, 25 mM NaHCO3: sta ja 3, 6 mM glukoosista, jotka oli rikastettu 10 µM guanetidiinilla ja 10 µM indometasiinilla (pH 7, 4, 37ºC, kaasutettu 5% CO2: lla ja 95% O2: lla).

kudosten annettiin tasapainottua 90 minuutin ajan pesemällä 15 minuutin välein. Jännitys mitattiin isometrisellä anturilla (F-60 Narco-Biosystems kytketty 4-kanavaiseen työpöytämalliin valheenpaljastimeen) (Kuva 4).

yksi mikromooli fenyyliefriiniä lisättiin kylpyihin, jotta saatiin 60-70% submaksimaalista sileää lihaskouristusta. Tämän jälkeen piirrettiin pitoisuus-vastekäyrät (10-8M-10-2 M) sileille lihasrelaksanteille tai natriumnitroprussidille (SNP), joka on typpioksidin luovuttaja, endoteelin toiminnallisen eheyden tarkistamiseksi.

tulokset

Fenylefriiniä (1µM) käytettiin toonis – supistusten aiheuttamiseen paisuvaiskudoksessa (3 – 5g-jännitys) ja syvävaltimossa (0, 5-1g-jännitys), kunnes se saavutti tasanteen. Esivalmistelun jälkeen käytettiin sileitä lihasrelaksantteja, joilla saatiin aikaan relaksaatio – vastekäyriä (10-12m-10-4 M). SNP: tä käytettiin relaksaatiokontrollina.

laboratoriossamme on käytetty useita kemiallisia aineita sileän lihaksen relaksaation aikaansaamiseksi, muun muassa typpioksidin luovuttaja RuC13. Se rentouttaa täysin ihmisen corpus cavernosum ja syvä Valtimo saavuttaa Emax 100% ja EC50 6,4 ± 0,14 (kuva-5).

käyttäen Alle 40-vuotiailta ihmisluovuttajilta peräisin olevia corpus cavernosum-valmisteita, joissa on ehjä Endoteeli ja joilla ei ole ollut erektiohäiriöitä tai kardiovaskulaarisia riskitekijöitä (esim.diabetes, kohonnut verenpaine ja dyslipidemiat), tämä fysio-farmakologinen malli osoittautui houkuttelevaksi välineeksi etsittäessä uusia lääkkeitä ihmisen erektiohäiriöiden hoitoon.

PDE-5-estäjät ovat mullistaneet erektiohäiriöiden hoidon. Monet ED-potilaat kärsivät kuitenkin myös endoteelin toimintahäiriöstä (56%) eivätkä siksi reagoi tähän lääkeryhmään 3.

endoteelin toimintahäiriöitä havaitaan usein potilailla, joilla on liitännäissairauksia, kuten valtimon hypertensio ja diabetes mellitus. Sille on ominaista endogeenisen tuotannon puute nro 8: ssa.

aidossa ED: ssä diabetekseen, verenpainetautiin ja dyslipidemiaan (metabolisen oireyhtymän komponentit) liittyy yleensä endoteelin toimintahäiriö. ED: n on myös raportoitu olevan sydän-ja verisuoniperäisen valtimotaudin merkkiaine 9.

uusien endogeenisen NO: n saatavuutta lisäävien lääkkeiden etsiminen on ollut melkoinen haaste. Viime vuosikymmeninä on käytetty useita kokeellisia malleja, jotka perustuvat rotan, kanin ja ihmisen corpus cavernosum 6,7,10,11: een.

käyttäen paisuvaiskudosta in vivo ja muita kudoksia (esim.verihiutaleita) lajeilta, kuten rotilta, kaneilta ja ihmisiltä, Peng Wang et al. 12 päätteli, että samankaltaisesta kinetiikasta ja entsymaattisista ominaisuuksista huolimatta eri PDE-aineilla on erilainen herkkyys inhibiittoreille. Tämä on otettava huomioon, kun työskennellään tämäntyyppisten kokeellisten mallien kanssa.

kokeellisessa mallissamme käytettiin terveitä paisuvaiskudoksia nuorilta ruumiinluovuttajilta, jotka kuolivat traumaan tai aivohalvaukseen, jotta voitiin minimoida huoli huonokuntoisten näytekudosten aiheuttamasta tulosten vääristymisestä.

sitä vastoin tutkimuksessa, jossa käytettiin samanlaista ihmisen paisuvaiskudosmallia sildenafiilin entsymaattista PDE: n estoa ja siitä johtuvaa sileiden lihasten relaksaatiota arvioitaessa, otettiin näytteitä niiltä potilailta, joilla oli ED peniksen proteesin istutusleikkauksen aikana, joten näyttää todennäköiseltä, että tässä tapauksessa suurimmalla osalla tutkittavista esiintyi jonkinasteista endoteelivauriota 6.

toinen huolenaihe tällä tutkimusalalla on kudosten saatavuus kokeiden suorittamiseen. Cearássa tehdään kuukausittain kahdeksan elinsiirtoa, jotka mahdollistavat tutkimusten loppuun saattamisen ilman suurempia keskeytyksiä.

Seidler ym. 4 työskennellyt samanlainen malli käyttäen corpus cavernosum lahjoittamat potilaat läpi sukupuolen Uudelleensijoitus leikkaus hoitona transseksualismin ja sukupuoli-identiteetin häiriö. Kudosten hyvästä kunnosta huolimatta tällaiseen toimenpiteeseen alistuvien miesten pieni määrä rajoittaa mahdollisuutta kerätä riittävästi kudosta kokeellista työtä varten.

tässä asiakirjassa esitetään kattava malli ihmisen paisuvaiskudosten keräämiseksi ja sileän lihaksen relaksaatiokokeiden suorittamiseksi in vivo. Terve ihmisen corpus cavernosum poistetaan ruumiiden luovuttajilta ja sille tehdään kokeita eristetyissä kylvyissä. Tekniikka mahdollistaa leikellä ja eristää corpus cavernosum, cavernous valtimo ja virtsaputki.

tekniikan merkitys on siinä, että sen avulla voidaan testata useita uusia lääkkeitä, mukaan lukien stabiilit no-luovuttajat, guanylyylisyklaasiaktivaattorit ja RhoA-kinaasin estäjät, sileän lihaksen paisuvaiskudoksessa, peniksen valtimoissa ja virtsaputkessa 7,12-15.

johtopäätös

tässä kokeellisessa mallissa ihmisen paisuvaiskudos, syvä valtimo ja virtsaputki leikellään, kerätään talteen, eristetään ja säilytetään ihanteellisissa olosuhteissa, samoin kuin siihen liittyvät fysikaalis-farmakologiset tutkimukset. Mallin toteutettavuus ja toistettavuus tekee siitä houkuttelevan välineen etsittäessä uusia lääkkeitä ihmisen erektiohäiriöiden hoitoon.

eturistiriita

Ei ilmoitettu.

1. Moreira ED Jr, Bestane WJ, Bartolo EB, Fittipaldi JA: Prevalence and determinants of erectile dysfunction in Santos, southeastern Brazil. Sao Paulo Med J. 2002; 120: 49-54.

2. Moreira ED Jr, Lisboa Lôbo CF, Villa M, Nicolosi A, Glasser DB: Prevalence and correlates of erectile dysfunction in Salvador, northeastern Brazil: a population-based study. Int J Impot Res. 2002; 14(Suppl 2): S3-9.

3. Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ, McKinlay JB: Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. Jurol. 1994; 151: 54-61.

4. Seidler M, Uckert S, Waldkirch E, Stief CG, Oelke M, Tsikas D, et al.: In vitro vaikutuksia uuden luokan typpioksidin (NO) lahjoittaa yhdisteitä eristetty ihmisen erektiokudoksen. EUR Urol. 2002; 42: 523-8.

5. Lopes LFG, Wieraszko AY, El-Sherif, Clarke MJ: D-Trans-labilization typpioksidin ru-II komplekseja C-sitoutuneiden Imidatsolit. Inorg-Chim Acta 2001; 312: 15-22.

6. Ballard SA, Gingell CJ, Tang K, Turner LA, Price ME, Naylor AM: Effects of sildenafil on the relaxation of human corpus cavernosum tissue in vitro and on the activities of cyclic nucleotide phosphodiesterase isozymes. Jurol. 1998; 159: 2164-71.

7. Prieto D, Rivera L, Recio P, Rubio JL, Hernández M, García-Sacristán A: typpioksidin rooli sildenafiilin aiheuttamassa rentoutumisessa peniksen vastusvaltimoissa. Jurol. 2006; 175: 1164-70.

8. Rendell MS, Rajfer J, Wicker PA, Smith MD: Sildenafil for treatment of erectile dysfunction in men with diabetes: a randomized controlled trial. Sildenafiilin Diabeteksen Tutkimusryhmä. JAMA. 1999; 281: 421-6.

9. Palumbo PJ: metaboliset riskitekijät, endoteelihäiriöt ja erektiohäiriöt diabetesta sairastavilla miehillä. Am J Med Sci. 2007; 334: 466-80.

10. Thompson CS, Mumtaz FH, Khan MA, Wallis RM, Mikhailidis DP, Morgan RJ, et al.: Sildenafiilin vaikutus paisuvaiskudoksen sileän lihaksen rentoutumiseen ja sykliseen GMP: n muodostumiseen diabeettisella kanilla. Eur J Pharmacol. 2001; 425: 57-64.

11. Angulo J, Cuevas P, Moncada I, Martín-Morales A, Allona A, Fernández a ym.: Perustelut PGE(1): n ja S-nitroso-glutationin yhdistelmälle ihmisen siittimen sileän lihaksen rentoutumisen aikaansaamiseksi. J Pharmacol Exp Ther. 2000; 295: 586-93.

12. Wang P, Wu P, Myers JG, Stamford A, Egan RW, Billah MM: Characterization of human, dog and rabbit corpus cavernosum type 5 phosphodiesterases. Life Sci. 2001; 68: 1977-87.

13. Martinez AC, García-Sacristán A, Rivera L, Benedito s: Bipfasic response to histamiini in rabbit penile dorsal Valtimo. J Cardiovasc Pharmacol. 2000; 36: 737-43.

14. Matsumoto A, Morita T, Kondo s: Alfa-adrenoseptorivälitteinen peniksen erektio koirilla: in vivo ja in vitro-havainnot. J Smooth Muscle Res. 2000; 36: 169-79.

15. Andersson KE, Gratzke C: Pharmacology of alpha1-adrenoceptor antagonists in the lower urinary tract and central nervous system. Nat Clin Pract Urol. 2007; 4: 368-78.

Correspondence to
Dr. Rommel Prata Regadas
Dr. Ratisbona, 208, Fatima
Fortaleza, Ceará, 60411-220, Brazil
Fax: + 55 85 3366-8064
E-mail: [email protected]

hyväksytty tarkistuksen jälkeen: 20.tammikuuta 2010

EDITORIAL COMMENT

peniksen erektio on monimutkainen neurovaskulaarinen tapahtuma, joka perustuu erektiokudosten vasodilataatioon, joka johtuu neuronaalisesta ja endoteeliperäisestä typpioksidista (NO), jota vapautuu parasympaattisten hermojen aktivoituessa seksuaalisessa stimulaatiossa kouru-endoteelivuoressa 1.

Tämä seksuaalinen ärsyke saa aikaan verenkierron paisuvaiskudokseen ja siitä johtuva peniksen jäykkyys säilyy veno-okklusiivisen mekanismin avulla.

Tämän mahdollistaa corpus cavernosumin erityinen mikroarkkitehtuuri, joka mahdollistaa hienostuneen hemodynaamisen järjestelmän.

muuten tunica albuginea on keskeisessä roolissa erektiossa.

koska siinä on runsaasti kimmokuituja, se pystyy vastustamaan paisuvaisen liikakasvua kohonneessa intrakavernisen paineen tasossa, puristaen trans-albugineaalisen poistoveden suonet, sekä antaen vääjäämättömän suojaavan rakenteen valtimoon ja intrakavernaattisiin hermoihin.

tämä funktio on mahdollinen johtuen sen rakenteesta, joka on tehty elastisten kuitusiltojen yhdistämistä kollageenikuiduista 2,3

siksi on erittäin tärkeää säilyttää sen eheys, jotta sen keskeinen rooli erektiomekanismissa säilyy.

rakennehäiriöt, kuten liiallinen kollageenikertymä, synnyttävät ensin fibroottisen ja sitten kalkkeutuneen plakin, kuten Peyronien taudissa voidaan todeta.

lisäksi elastisen kuidun pitoisuus vähenee merkittävästi myös näillä potilailla, joilla on induration penis plastica 4.

samanlaisia muutoksia havaittiin potilailla, joille tehtiin radikaali prostatektomia, jossa trabekkelisolujen elastiset kuidut ja sileät lihassyyt vähenivät ja kollageenipitoisuus lisääntyi merkittävästi 5.

iän edetessä sukurauhasten steroidihormonit ja erityisesti testosteronin tuotanto vähenee 6, hermojen johtuminen hidastuu ja peniksen verisuonten mikroverenkierron tehokkuus heikkenee.

androgeenit ovat välttämättömiä erektiokudosten kehitykselle, kasvulle ja kypsymiselle, jotka vaikuttavat paisuvaiskudoksessa olevaan hemostaattiin ja säätelevät sidekudosten sileän lihaksen ja proteiinisynteesin kasvua.

siksi niiden tuotannon väheneminen voi johtaa siirtymiseen elastisista kuiduista kollageenikuituihin, mihin perustuu kavernosaalinen fibroosi 7,8.

viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että testosteroni säätelee myös fosfodiesteraasin tyypin 5 (PDE5) ilmentymistä 9.

tiedetään, että erektiohäiriöitä (ED) sairastaa maailmanlaajuisesti 150 miljoonaa ihmistä.

vielä muutama vuosi sitten luultiin, että 90 prosentilla ED: stä oli psykogeneettinen etiologia.

lisäksi neurofysiologiset, hemodynaamiset ja farmakologiset tutkimukset ovat auttaneet meitä ymmärtämään paremmin erektiotoiminnan monimutkaista biokemiallista ja mikro-anatomista mekanismia, mikä osoittaa, että 50% ED: stä on orgaaninen etiologia 10.

toisaalta jopa psykogeneettinen ED voi olla seurausta adrenergisen stimulaation lisääntymisestä ja sillä itsellään on orgaaninen alkuperä 11.

viimeisten 20 vuoden aikana ED: n hoidossa on tapahtunut huomattavia muutoksia.

PDE5-estäjien syntyminen ja menestys erektiohäiriöiden tehokkaana hoitona on merkittävää, kun otetaan huomioon alkuperäisen yhdisteen kehityksen takana oleva tarkoitus: alun perin suunniteltu antianginaaliseksi aineeksi, kävi nopeasti ilmi, että markkinoiden ensimmäinen PDE5-estäjä, sildenafiili, osoitti erektiogeneesin sivuvaikutuksena, ja lääke tunnustettiin pian potentiaaliseksi vallankumoukselliseksi hoidoksi ED: lle.

lisäksi sildenafiilin on osoitettu estävän paisuvaiskudoksen fibroosin etenemistä prostatektomisilla potilailla. Sen teho näyttää johtuvan fibroblasteihin 12 kohdistuvasta proliferatiivisesta vaikutuksesta.

tiedetään, että PDE-5: n estäjät ovat mullistaneet erektiohäiriöiden hoidon ja muuttaneet miljoonien ihmisten elämän ympäri maailmaa.

on kuitenkin edelleen suuri osa ED-potilaista, joilla on myös endoteelin toimintahäiriö (56%) ja jotka eivät sen jälkeen reagoi tähän lääkeryhmään 13.

vaikka niitä on jo tutkittu laajasti, yksikään luovuttaja ei ole edelleen tärkeä aihe ED: n suhteen.

on tehty monia tutkimuksia, joissa on etsitty uusia luovuttajia tai uusia guanylyylisyklaasiaktivaattoreita uusien lääkkeiden löytämiseksi näiden potilaiden hoitoon, joilla PDE-5: n estäjät eivät ole tehonneet 14.

nykyinen teos näyttää meille mallin ihmisen paisuvaiskudosten keräämiseen ja sileän lihaksen rentoutumiskokeiden tekemiseen in vivo.

terve corpus cavernosum, joka on otettu traumaan tai aivohalvaukseen kuolleista nuorista ruumiinluovuttajista, tarjoaa hyväkuntoisia kudoksia.

kirjallisuudessa vastaavaa lähestymistapaa ei ole löytynyt, koska ihmiskudosnäytteiden saaminen on vaikeaa.

tällä tekniikalla on mahdollista testata uusia lääkkeitä, kuten ei luovuttajia, guanylyylisyklaasiaktivaattoreita ja RohA-kinaasin estäjiä ihmisen sileissä lihaskudoksissa in vivo sen sijaan käyttämällä corpus cavernosumia in vivo eläimistä, kuten rotista tai kaneista, kuten Pen Wang et al. 15.

lopuksi tämä korjuutekniikka ja sileän lihaksen supistumis-rentoutumismalli voisivat olla erittäin hyödyllinen väline, jonka avulla voisimme löytää uusia lääkkeitä ED: n hoitoon.

1. Andersson KE, Wagner G: peniksen erektion fysiologia. Physiol Rev. 1995; 75: 191-236.

2. Iacono F, Barra S, de Rosa G, Boscaino A, Lotti T: tunica albuginea Microstuctural disorders of tunica albuginea in patients affects by impotence. EUR Urol. 1994; 26: 233-9.

3. Iacono F, Barra S, Lotti T: Elastic fibre concentration in the tunica albuginea of corpora cavernosa and nocturnal tumescence monitoring. 1995; 7: 63-70.

4. Iacono F, Barra S, De Rosa G, Boscaino A, Lotti T: Tunica albuginean mikrorakenteiset häiriöt Peyronien tautia sairastavilla potilailla, joilla on tai ei ole erektiohäiriöitä. Jurol. 1993; 150: 1806-9.

5. Iacono F, Giannella R, Somma P, Manno G, Fusco F, Mirone V: Histological changes in cavernous tissue after radical prostatectomy. Jurol. 2005; 173: 1673-6.

6. Traish A, Kim N: androgeenien fysiologinen rooli peniksen erektiossa: corpus cavernosumin rakenteen ja toiminnan säätely. J Sex Med. 2005; 2: 759-70.

7. Traish AM, Guay AT: ovatko androgeenit kriittisiä peniksen erektioille ihmisillä? Kliinisten ja prekliinisten todisteiden tutkiminen. J Sex Med. 2006; 3: 382-404; keskustelu 404-7.

8. Park K, Seo JJ, Kang HK, Ryu SB, Kim Hj, Jeong GW: a new potential of blood oxygenation level dependent (BOLD) functional MRI for evaluating cerebral centers of penis erection. Int J Impot Res. 2001; 13: 73-81.

9. Morelli a, Filippi S, Mancina R, Luconi M, Vignozzi L, Marini M, et al.: Androgeenit säätelevät fosfodiesteraasin tyypin 5 ilmentymistä ja funktionaalista aktiivisuutta corpora cavernosassa. Endokrinologia. 2004; 145: 2253-63. Erratum in: Endocrinology. 2004; 145: 3152.

10. Kaiser FE: erektiohäiriöt ikääntyvässä miehessä. Med Clin North Am. 1999; 83: 1267-78.

11. Iacono F, Barra s, Lotti T: Evaluation of penis deep valtimot psychogenic impotence by means of duplex ultrasonography. Jurol. 1993; 149: 1262-4.

12. Iacono F, Prezioso D, Somma P, Chierchia s, Galasso R, Micheli P: Histopatologisesti osoitettu prevention of post-prostatectomy cavernosal fibroosi with sildenafil. Urol Int. 2008; 80: 249-52.

13. Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ, McKinlay JB: impotenssi ja sen lääketieteelliset ja psykososiaaliset korrelaatit: Massachusettsin miesten ikääntymisen tutkimuksen tulokset. Jurol. 1994; 151: 54-61.

14. Seidler M, Uckert S, Waldkirch E, Stief CG, Oelke M, Tsikas D, et al.: In vitro vaikutuksia uuden luokan typpioksidin (NO) lahjoittaa yhdisteitä eristetty ihmisen erektiokudoksen. EUR Urol. 2002; 42: 523-8.

15. Wang P, Wu P, Myers JG, Stamford A, Egan RW, Billah MM: Characterization of human, dog and rabbit corpus cavernosum type 5 phosphodiesterases. Life Sci. 2001; 68: 1977-87.