by: Dr. Elias Westermarck

Tylosin-responsiivinen ripuli

Introduction

Tylosin-responsiivinen ripuli (TRD) on oireyhtymä, joka sisältää kaikki tapaukset, joissa tylosin-antibioottihoidolla on ollut positiivinen vaikutus koirien jaksottaiseen tai krooniseen ripuliin. Antibioottihoito johtaa usein kliinisten maha-suolikanavan (Gi) oireiden häviämiseen, ja näin termi antibioottireseptoiva ripuli (ARD) keksittiin. Viime aikoina on julkaistu tutkimuksia, joissa tylosiini osoittautui erityisen tehokkaaksi hoidettaessa koiria, joilla on krooninen tai ajoittainen ripuli, tylosiinin vaikutus eroaa muiden antibioottien vaikutuksesta, mikä osoittaa, että uusi termi TRD on sopivampi kuin ARD.

Tylosiiniantibiootti

tylosiini on makrolidi, bakteriostaattinen antibiootti, joka tehoaa useimpiin grampositiivisiin ja gramnegatiivisiin kokceihin, grampositiivisiin sauvoihin ja mykoplasmaan. Gramnegatiiviset bakteerit Escherichia coli ja Salmonella spp. ovat luontaisesti tylosiinille resistenttejä. Tylosiinia käytetään vain eläinlääketieteessä, ja sen yleisimmät käyttöaiheet ovat ripuloivien sikojen tai kroonisista hengityselinsairauksista kärsivän siipikarjan hoito. Tylosiinia on käytetty myös rehun lisäaineena elintarvikeeläintuotannossa, ja sen on osoitettu lisäävän myyntivoittoa ja rehutehokkuutta erityisesti sioilla. Keskustelu tylosiinivälitteisen kasvun taustalla olevista mekanismeista on käynnissä.

Tylosiinia käytetään yleensä jauheena sioille ja siipikarjalle. Suomessa ja muutamissa muissa maissa tylosiinia on saatavilla myös tablettimuodossa, mikä helpottaa sen käyttöä koirilla.

kokemukset tylosiinista ripulin hoidossa

kokemuksemme tylosiinista on peräisin lukuisista tutkimuksista, joissa koirilla oli eksokriininen haiman vajaatoiminta (EPI).Nämä tutkimukset ovat selvästi osoittaneet, että tylosiinilla on suotuisa vaikutus tukihoitona koirilla, joilla on EPI.

Suomessa tylosiini on jo vuosia ollut yleisin lääke koirien epäspesifisen jaksottaisen tai kroonisen ripulin hoidossa. Eläinlääkäreiden ja koiranomistajien kertomukset paljastavat, että monet koirat, joilla on ripuli, reagoivat hyvin ja nopeasti tylosin-hoitoon, yleensä muutaman päivän kuluessa hoidon aloittamisesta. Kun hoito lopetetaan, kuitenkin, ripuli uusiutuu monilla koirilla muutamassa viikossa tai kuukaudessa. Jotkut koirat tarvitsevat hoitoa hyvin pitkän ajan kuluessa. Ripulioireiden torjunnan vaikutus ei kuitenkaan näytä vähenevän ajan myötä, eikä lääkkeen annostusta siten tarvitse lisätä. Tylosiiniin liittyviä ilmeisiä haittavaikutuksia ei ole raportoitu.

TRD voi vaikuttaa koiriin kaikista roduista ja iästä, mutta on useimmiten nähty keski-ikäiset, suurirotuiset koirat. Diarrea-oireet näkyvät usein katkonaisena, mutta progressiivisesti yleistyvät ja päättyvät jatkuvana ripulina. Epänormaali löysä ulosteen koostumus on vallitseva merkki. Suurin osa omistajista kuvaavat koiransa ulosteet vetistä ja / tai limainen osoittaa, että TRD vaikuttaa sekä pieni-ja paksusuolen. Borborygmus ja ilmavaivat ovat myös tyypillisesti havaittavissa. Oksentelu on joskus nähty aikana ripulin puhkeamista.

koirilla, joilla on TRD, veren parametrit ovat yleensä normaalit. Myös diagnostisissa kuvantamistutkimuksissa ja suolistobiopsioiden histologisessa tutkimuksessa havaitut poikkeamat ovat vain lieviä tai puuttuvat kokonaan.

Tylosiinilla tehdyt kliiniset tutkimukset

on julkaistu vain muutamia tutkimuksia, joissa on käsitelty koirien ripulioireita tylosiinilla. Van Kruiningen, (1976) raportoi yli 30 vuotta sitten, että tylosin oli hyvä vaikutus hoitoon epäspesifinen koiran ripuli. Tutkimusryhmämme teki äskettäin kaksi kliinistä tutkimusta saadakseen lisää tietoa TRD: stä. Ensimmäisessä tutkimuksessa oli mukana 14 aikuista lemmikkikoiraa 12 eri rodusta. Jokaisen koiran ruokavalio pysyi muuttumattomana koko tutkimuksen ajan. Koirilla oli ollut kroonisia tai ajoittaisia ripulin oireita yli vuoden ajan. Ripulia oli hoidettu tylosiinilla onnistuneesti vähintään kuusi kuukautta, ja hoito oli keskeytetty ainakin kahdesti, mutta oireet olivat aina ilmaantuneet. Tutkimuksen alkaessa kaikki koirat olivat saaneet tylosiinia vähintään kuukauden ajan ja olivat muuten terveitä. Tämän jälkeen tylosin-hoito lopetettiin ja koiria seurattiin enintään kuukauden ajan sen määrittämiseksi, ilmaantuisivatko ripulin merkit uudelleen, kuten kliininen historia osoittaa. Ripuli ilmaantui uudelleen 12/14 koirilla (85.7%) sisällä 30 päivää. Hoidon aikana ripuli lakkasi tylosiinilla kaikilla koirilla kolmen päivän kuluessa ja useimmilla koirilla 24 tunnin kuluessa. Sen sijaan prednisoni ei täysin ratkaissut ripulin oireita, eikä probiootti Lactobacillus rhamnosus GG estänyt ripulin uusiutumista yhdelläkään koiralla.

toisessa kokeellisessa koirayhdyskunnassa tehdyssä tutkimuksessa seitsemän beaglea osoitti merkkejä kroonisesta ripulista vähintään kuukauden ajan. Koirille annettiin tylosiinia kymmenen päivän ajan. Hoitojakson aikana ulosteet kiinteytyivät huomattavasti, vaikka ne pysyivät luvattoman löysinä. Kun hoito lopetettiin, ripuli ilmaantui uudelleen kolmen viikon kuluessa. Hoito muilla antibiooteilla (metronidatsoli, trimetopriimi-sulfadiatsiini, tai doksisykliini) tai prednisoni ollut lähes mitään vaikutusta ulosteen johdonmukaisuutta, ulosteet jäljellä poikkeuksellisen löysä kaikilla koirilla. Tämän jälkeen ruokavaliota muutettiin kymmenen päivän ajaksi hyvin sulavasta kosteasta lemmikkiruuasta normaaleille aikuisille koirille kehitettyyn kuivaruokaan. Ulosteet tulivat jälleen huomattavasti kiinteämmiksi, vaikka ne pysyivät löysinä joillakin koirilla. Kuivamuonakautta pidennettiin tämän jälkeen kolmeen kuukauteen, mutta ulosteen koostumus vaihteli edelleen ideaalista ripuliin. Koska koostumus ei ollut tyydyttävä, koiria hoidettiin toisen kerran tylosiinilla kymmenen päivän ajan. Ulosteesta tuli sitten normaalia johdonmukaisuutta ja pysyi sellaisena koko kolmen kuukauden seuranta-ajan. Tutkimuksessa kävi ilmi, että kroonista ripulia potevilla kokeellisilla koirilla ulosteen koostumus kiinteytyi merkittävästi sekä tylosiinihoidolla että ruokavalion muutoksella. Kumpikaan hoidoista ei yksinään riittänyt saamaan ihanteellista ulosteen johdonmukaisuutta, mutta kun koiria hoidettiin samanaikaisesti molempien järjestelmien kanssa, saavutettiin pysyvä ihanteellinen ulosteen johdonmukaisuus. Tutkimuksessa osoitettiinkin, että tylosiinilla ja ruokinnalla on synergisiä vaikutuksia.

Patofysiologia

TRD: n etiologia on edelleen hämärän peitossa. Koska tylosiini on antimikrobinen aine, on arveltu, että jotkut patogeeniset bakteerit ovat todennäköisesti vastuussa ripulista. Negatiivisten viljelytulosten ja ELISA-testien perusteella olemme sulkeneet pois sellaiset yleiset enteropatogeeniset bakteerit kuin Clostridium perfringens, Clostridium difficle, Salmonella spp., Campylobacter spp. , ja Yersinia spp. TRD: ssä esiintyvien ripulimerkkien aiheuttajina. Vähemmän tarkkaan määritellyt koirilla ripulia aiheuttavat lajit, kuten Plesiomonas shigelloides, Lawsoni intracellularis ja Brachyspira spp., on myös suljettu pois.

käynnissä olevat tutkimuksemme ovat osoittaneet, että tylosiinin anto johtaa merkittäviin, mutta ohimeneviin muutoksiin ohutsuolen mikrobiston koostumuksessa. Tulokset tukevat hypoteesia, jonka mukaan tylosiini edistää hyödyllisten yhteismitallisten bakteerien kasvua ja samalla tukahduttaa haitallisia bakteereja.

antibakteeristen ominaisuuksien lisäksi tylosiinilla voi olla anti-inflammatorisia ominaisuuksia, mikä edistää sen tehokkuutta koirien ripulin hoidossa. Vaikutustavan on kuitenkin poikettava prednisonin immunomodulatorisesta vaikutuksesta, koska prednisonihoito ei täysin ratkaissut ripulin oireita samoilla koirilla, jotka vastasivat tylosiiniin.

kroonista ripulia sairastavien koirien diagnostinen protokolla

Helsingin yliopiston eläinlääketieteellisen tiedekunnan kroonista ripulia sairastavien koirien diagnostinen protokolla on esitetty kuvassa 1. Kroonista ripulia sairastavilla potilailla on pyrittävä kaikin tavoin saamaan aikaan diagnoosi, joka mahdollistaa tietyn hoidon. Valitettavasti tämä ei ole aina mahdollista, jolloin näiden potilaiden työssä käytetään empiirisiä terapeuttisia kokeita. On ristiriitaisia mielipiteitä siitä, kuinka kauan empiiristä hoitoa pitäisi yrittää. Suosittelemme kymmentä päivää, jos koiralla on krooninen ripuli tai ajoittaisten ripulikohtausten väli on vain muutama päivä. Jos ripulin merkit häviävät tai lievittyvät tänä aikana, hoitoa tulee jatkaa vielä 2-6 viikkoa. Kun jaksojen välillä ajoittainen ripuli on pitkä, ts. empiiristä hoitojaksoa tulee pidentää enemmän kuin yhdellä viikolla. Kaaviossa 1 esitetty workup-protokolla kroonista tai ajoittaista ripulia sairastaville potilaille soveltuu useimpiin eläinlääkintäkäytäntöihin. Se on myös hyödyllinen riippumatta siitä, ovatko kliiniset oireet tyypillisiä suuri-tai ohutsuolen sairaus. Esiintyvyys sairauksia, jotka voivat samanaikaisesti vaikuttaa pieni – ja paksusuolen on korkea.

alkuarviointi (a) käsittää perusteellisen tapaushistorian (A1), lääkärintarkastuksen (A2) ja peruslaboratoriokokeiden ottamisen, mukaan lukien täydellinen verenkuva, seerumin kemiaprofiili ja seerumin trypsiinin kaltaisen immunoreaktiivisuuden (Tli) (A3) pitoisuuksien mittaamisen. Alustavan tutkimuksen mukaan potilaat jaetaan tämän jälkeen kahteen ryhmään. Ensimmäiseen ryhmään kuuluvat potilaat, joilla on ripulin lisäksi kliinisiä poikkeavuuksia (ryhmä B), kun taas toiseen ryhmään ei sisälly muita ilmeisiä poikkeavuuksia kuin ripuli (Ryhmä C).
potilaat, joilla on ilmeisiä poikkeavuuksia (B), jotka kärsivät systeemisistä häiriöistä, joilla on sekundaarinen ripuli (B1a), kuten maksan vajaatoiminta, munuaisten vajaatoiminta, hypoadrenokortisismi ja EPI (B1B), tulee tunnistaa ennen tutkimushoitojen aloittamista. Myös jos havaitaan hypoproteinemiaa (B1c), melenaa ja/tai anemiaa (B1D) tai epänormaaleja palpaatiolöydöksiä (b1e), näiden poikkeavuuksien syy on tutkittava.
koiria, joilla on ripuli, mutta ei muita poikkeavuuksia (C), hoidetaan suun kautta fenbendatsolilla 50 mg/kg kolmen päivän ajan (C1) endoparasiittien poissulkemiseksi GI-oireiden aiheuttajana.

ruoka on todennäköisesti yleisin ripulin (C2) aiheuttaja, ja haitalliset ruokareaktiot tulisi aina sulkea pois ennen kuin empiirisiä hoitokokeita eri lääkkeillä aloitetaan. Mielipiteet vaihtelevat suuresti siitä, miten ruokavaliota pitäisi muuttaa ruokavaliokokeilua varten. Valitettavasti nykyiset suositukset perustuvat paljolti anekdoottiseen näyttöön eikä kontrolloituihin kokeisiin. Yleisin suositus on käyttää ruokavaliota, jossa on uusia proteiini-ja hiilihydraattilähteitä, joista edellinen on rajoitettu yhteen eläinlähteeseen.

Jos ruokintamenetelmän muuttaminen ei tuota tyydyttävää ulostekoostuvuutta, seuraava vaihe on antaa koiralle tylosiinia 25 mg painokiloa kohti q24h (C3). Koirat vastaavat tylosin hoito yleensä tehdä niin sisällä 3-5 päivää, ja ripuli pysyy poissa niin kauan kuin hoito jatkuu. Monilla koirilla, ripuli tulee uudelleen muutaman viikon kuluessa hoidon lopettamisen jälkeen. Jos ripulin oireita ilmaantuu uudelleen, koiran omistajan tulisi muuttaa koiran ruokavaliota jälleen kerran varmistaakseen, että ruokintajärjestelmä ei ole mukana merkkien etiologiassa. Jos ripulioireet jatkuvat, tylosin-hoito aloitetaan uudelleen. Tylosiinin vaikutus ei näytä vähenevän edes vuosia hoidetuilla koirilla. Pitkäaikaiskäytössä olevaa tylosin-annosta on pienennettävä pienimpään mahdolliseen annokseen, joka vaikuttaa kliinisiin oireisiin. Monet koirat tarvitsevat vain puolet suositellusta annoksesta.

vaikka Tylosin-hoidon aikana ei ole raportoitu haittavaikutuksista, tylosiinin käyttöä on pyrittävä vähentämään. Tämä johtuu siitä, että äskettäin tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että tylosiini aiheuttaa laajaa vastustuskykyä antibiooteille suolistossa (julkaisemattomat tulokset). Tiettyjen probioottisten maitohappobakteerien (LAB) on osoitettu olevan tehokkaita erilaisten ripulitautien ehkäisyssä ja hoidossa ihmisillä ja kokeellisissa hiirimalleissa. Toivottavasti tulevaisuudessa probioottilaboratoriota voidaan käyttää tylosiinin sijaan kroonisen ripulin hoitoon tai ehkäisyyn koirilla, joilla on TRD.

koirilla, jotka eivät reagoi positiivisesti ravinnon muokkaukseen tai tylosiinihoitoon, on tehtävä diagnostisia kuvantamistutkimuksia (D), ja tutkimusta on jatkettava Kuvan 1 mukaisesti.

https://www.helsinki.fi/en/faculty-of-veterinary-medicine

kuva 1. Diagnostinen lähestymistapa kroonista ripulia sairastaville koirille eläinlääketieteellisessä oppilaitoksessa Helsingissä. (klikkaa kuvaa suuremmaksi)

1. Westermarck E, Skrzypczak T, Harmoinen J, Steiner JM, Ruaux C, Williams DA, Eerola E, Sundbäck P, Rinkinen M. Tylosin-responsiivinen krooninen ripuli koirilla. J Vet Intern Med 2005; 19: 177-186.
2. Westermarck E, Frias R, Skrzypczak T. ruokavalion ja tylosiinin vaikutus krooniseen ripuliin beagleissa. J Vet Intern Med 2005; 19: 822-827.
3. Westermarck E, Wiberg M. exocrine haiman vajaatoiminta koirilla. Vet Clin Small Anim 2003; 33: 1165-1179.
4. Van Kruiningen HJ. Tylosiinin kliininen teho koiran tulehduksellisessa suolistosairaudessa. J Am Anim Hosp Assoc 1976;12: 498-501.