ensisijaiset tavoitteet:

I. cimavaxin ja nivolumabin yhdistelmähoidon enimmäisannoksen määrittäminen annosta rajoittavan toksisuuden (dlts) perusteella haittavaikutusten yleisen terminologian kriteerien mukaan versio 4.03 (CTCAE versio 4. 03). (Faasi I)

II. arvioidaan cimavaxin ja nivolumabin 12 kuukauden kokonaiselossaoloaika potilailla, joilla on edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC). (Vaihe II-tutkimus A)

III. Cimavaxin ja nivolumabin kuuden kuukauden progressiovapaan elinajan (PFS) arvioimiseksi potilailla, joilla on pitkälle edennyt, uusiutuva pään ja kaulan alueen okasolusyöpä. (Faasi II-tutkimus b)

IV. arvioimaan pembrolitsumabin objektiivista vastetta yhdistettynä Cimavaxiin ensilinjan hoitona potilailla, joilla on pitkälle edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (PD-L1-lauseke >= 50%). (Vaihe II-tutkimus C)

toissijaiset tavoitteet

I. Cimavaxin ja nivolumabin toksisuuden arviointi Cancer Therapy Evaluation Program (Ctep) National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE version 4.03) – ohjelman avulla. (Faasi I)

II. Määritä anti-PD1-hoidon ja Cimavaxin yhdistelmähoidon alustava teho. (Faasi I)

III. taudin etenemisvapaan elinajan (PFS) arvioimiseksi Cimavaxin ja nivolumabin yhdistelmähoidolla potilailla, joilla on pitkälle edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. (Vaihe II-tutkimus a)

IV. Arvioidaan 12 kuukauden kokonaiselossaoloaika potilailla, joilla on pitkälle edennyt uusiutuva pään ja kaulan alueen okasolusyöpä ja jotka saivat nivolumabia yhdessä Cimavaxin kanssa. (Faasi II-tutkimus b)

v. arvioimaan PFS: ää ja 12 kuukauden kokonaiselossaoloaikaa Cimavaxilla yhdessä pembrolitsumabin kanssa ensilinjan hoitona potilailla, joilla on pitkälle edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (PD-L1-lauseke >= 50%). (Faasi II-tutkimus c)

VI. cimavaxin ja nivolumabin toksisuuden arvioimiseksi käyttäen Ctep NCI: n yleisiä Terminologiakriteerejä haittatapahtumien osalta (CTCAE versio 4.03). (Faasi II)

TUTKIMISTAVOITTEET:

I. tehdä korreloivia tutkimuksia, joissa verrataan veren EGF-pitoisuuksia, trombosyyttitasoja, immuunivasteen merkkiaineita ja vasta-ainevasteen toimivuutta. (Vaihe I)

II. tutkia EGFR: n (totaalinen ja aktivoitu), PD-1: n ja PD-L1: n ilmentymisen ja kasvainkudoksen mutaatioiden yhteyttä geneettisen ja immuunivasteen biomarkkereihin. (Vaihe I ja II)

III. Vasteen arviointikriteerien vertailu prospektiivisessa analyysissä (immuunivasteen arviointikriteerit Solid Tumors response assessment vs. immuunivasteen arviointikriteerit vs. RECIST 1.1). (Vaihe I ja II)

IV. kuvaamaan potilaiden veren EGF-pitoisuuksia ja muita vereen perustuvia biomarkkereita, jotka sensuroitiin tutkimuksesta alhaisen titterivasteen vuoksi. (Faasi II)

OUTLINE: tämä on cimavaxin vaiheen I annoslisäystutkimus, jota seuraa faasin II tutkimus.

KUORMITUSVAIHE I: Potilaat saavat cimavaxia lihaksensisäisesti (IM) ja nivolumabia laskimonsisäisesti (IV) 60 minuutin ajan päivänä 1. Hoito toistetaan 2 viikon välein enintään 4 annosta, jos tauti ei etene tai jos toksisuus ei ole hyväksyttävää. Potilaat saavat CIMAvax IM-valmistetta 4 viikon kuluessa neljännestä annoksesta samanaikaisesti seuraavan nivolumabiannoksen kanssa.

ylläpitovaihe I: potilaat, joilla ei ole DLT-hoitoa, saavat Cimavaxia 4 viikon välein ja nivolumabia 2 viikon välein.

vaiheen II tutkimus A ja B: potilaat saivat CIMAVAX IM-ja nivolumabi IV-valmistetta 60 minuutin ajan. Cimavax-hoito toistetaan 2 viikon välein 4 annoksella kyllästysvaiheen aikana ja 4 viikon välein ylläpitovaiheen aikana, jos tauti ei etene tai jos toksisuus ei ole hyväksyttävää. Nivolumabisyklit toistetaan 2 viikon välein ilman taudin etenemistä tai sietämätöntä toksisuutta. Tutkimuksessa A potilaat, joiden vasta-ainetitteri >= 1:4 000 potilasta voivat saada cimavax IM-rokotetta ylläpitovaiheen aikana 8 tai 12 viikon välein.

vaiheen II tutkimus C: Potilaat, joilla PD-L1-ilmentymä >= 50% saavat CIMAVAX IM: ää ja PEMBROLITSUMABIA IV: nä 30 minuutin ajan. Cimavax-hoito toistetaan 2 viikon välein 4 annoksella kyllästysvaiheen aikana ja 4 viikon välein ylläpitovaiheen aikana, jos tauti ei etene tai jos toksisuus ei ole hyväksyttävää. Pembrolitsumabisyklit toistetaan 4 viikon välein 2 vuoden ajan ilman taudin etenemistä tai sietämätöntä toksisuutta.

tutkimushoidon päätyttyä potilaita seurataan 30 päivän välein 120 päivän ajan.