yhden geenin taipumukset, joilla on kohtalainen Penetranssi

BRCA1: n ja BRCA2: n tunnistamisen jälkeen tutkijat keskittyivät muihin kandidaattigeeneihin, jotka toimivat samoissa DNA-vauriovaste–ja korjausreiteillä, jotka osallistuvat DNA: n kaksoisjuosteiden (DSBs) läsnäolon signalointiin ja vasteen koordinointiin, mukaan lukien ATM, CHEK2, PALB2, BRIP1 ja RAD51C. toinen, yleisempi (Maf: 0,005-0.01) sellaisten geenivarianttien ryhmä, jotka lisäävät rintasyöpäriskiä kohtalaisesti. Nämä rintasyöpäherkkyysvariantit sijaitsevat tyypillisesti geenin proteiinikoodausalueella (eksoni) ja ovat joko koodaussekvenssiä muuttavia missense-mutaatioita tai typistäviä mutaatioita, jotka ennenaikaisesti pysäyttävät proteiiniviestin. Yksi keskeinen toimija, ATM, on keskeinen rooli tunnistamisessa ja korjaamisessa DSBs aiheuttama ionisoivaa säteilyä tai muita DNA vahingollisia aineita, aktivoimalla useita signalointi kaskadeja vetoamalla solusyklin pysäyttää DNA korjaus, ja apoptoosi (ohjelmoitu solukuolema). ATM-geenin typistävien mutaatioiden homotsygoottisuus on vastuussa harvinaisesta, resessiivisestä, neurologisesta ataksia-Telangiectasia-häiriöstä (A-T), joka liittyy vaikeaan säteilyherkkyyteen ja varhaisten syöpien liialliseen riskiin. Perhetutkimukset ovat osoittaneet, että yhden kopion kantaminen näistä mutaatioista suunnilleen kaksinkertaistaa rintasyöpäriskin.39 lisäksi ATM: n missense-mutaatiot ovat liittyneet kohonneeseen rintasyöpäriskiin A-T40-ja rintasyöpäperheissä.41

toinen kandidaattigeeni, joka osallistuu DNA-vaurion korjaamiseen ja siihen vastaamiseen, on CHEK2, ATM: n alajuoksun kohde, joka osallistuu DNA-vaurion seurauksena solusyklin etenemisen viivästymiseen tai apoptoosiin. Tynkäävä mutaatio CHEK2*1100delc liittyy familiaaliseen rintasyöpään, 42, 43 toiseen primaariseen kontralateraaliseen rintasyöpään,44-46 ja heikosti säteilyyn liittyvään rintasyöpään.Yhdistetyssä analyysissä, jossa tutkittiin 10 860 rintasyöpätapausta ja 9 065 kontrollia, joita ei ollut valittu suvunjatkamisen perusteella, tämä mutaatio liittyi yli kaksinkertaiseen rintasyöpäriskiin (kerroinsuhde 2, 3; 95%: n luottamusväli 1, 7, 3, 2).48 toisella geenillä, RAD51C: llä, on tärkeä rooli DSBs: n homologisessa rekombinaatiokorjauksessa varhaisessa vaiheessa ja se on olennainen CHEK2-välitteisen solusyklin pysäyttämisessä DNA-vaurion seurauksena.49 erityisesti rad51c: ssä esiintyvä missense-mutaatio G264S on yhdistetty rinta-ja munasarjasyöpään (odds ratio 3, 4, 95% CI 1, 5, 7, 8).50

toinen lähestymistapa rintasyöpäalttiusgeenien tunnistamiseksi on ollut keskittyä geenivariantteihin, jotka koodaavat proteiineja, jotka ovat vuorovaikutuksessa BRCA1 – ja BRCA2-välitteisen DNA: n korjauksen kanssa. Näissä tutkimuksissa todettiin, että esimerkiksi PALB2 ja BRIP151–53 sisältävät variantteja, jotka edistävät merkittävästi perinnöllistä rintasyöpää ja joiden rintasyöpäriski on noin kaksinkertainen, 54-56 ja mahdollisesti suurempi joidenkin PALB2.57,58

-mutaatioiden osalta yhden geenin sisällä,kaikilla mutaatioilla ei ole yhtä suurta vaikutusta rintasyöpäriskiin. Joissakin tapauksissa, katkaisevat mutaatiot liittyvät rintasyöpäriskiin (esim., BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2); kuitenkin melko harvinaisia missense variantit ovat myös mukana (esim., ATM).41 vuonna 1999, Gatti et al.59 esitti, että jotkin harvinaiset missense-muunnokset toimivat dominoivalla, negatiivisella tavalla häiriten heterotsygoottien villityyppistä proteiinia. Yksi esimerkki on erittäin harvinainen ATM C.7271T>G, jonka on osoitettu liittyvän rintasyöpäriskin yli 12-kertaiseen kasvuun tietyissä korkean riskin perheissä.41,60 tutkimuksessa on myös todettu, että joidenkin varianttien vaikutus näkyy vain tietyn altistumisen yhteydessä. Esimerkiksi Bernstein et al.61 havaittiin, että naisilla, joilla oli harvinaisia ATM missense-variantteja ja joille annettiin sädehoitoa rintasyövän vuoksi, oli suurempi riski sairastua kontralateraaliseen rintasyöpään kuin naisilla, joilla ei ollut altistunutta samaa varianttia (suhteellinen riski 5, 8, 95%: n luottamusväli 1, 8, 19, 0).

yhteenveto näiden geenien varianttien vaikutuksesta rintasyöpäriskiin on monimutkainen, koska tutkimuksia esiintyvyyden ja vaikutuksen arvioimiseksi on tehty heterogeenisissä populaatioissa. Pyrittäessä luonnehtimaan ei – BRCA1-ja ei-BRCA2-yhdisteisiin liittyvää familiaalista rintasyöpäriskiä monet tutkimukset suoritetaan korkean riskin perheissä, joilla on tiedossa DNA: n korjauksessa olevia geenivirheitä, tai korkean riskin perheissä, jotka ovat seuloneet negatiivisesti BRCA1: n ja BRCA2: n mutaatioita. Tämän vuoksi on usein epäselvää, havaitsisiko samanlainen vaikutus riskiin valitsemattomassa naisväestössä.

lisäksi tuntemattomien funktioiden variantteihin liittyvät analyyttiset haasteet ovat merkittäviä. Useita menetelmiä on käytetty yhdistää variantteja kuljettaa yksilön – käyttäen count kaikkien varianttien, ryhmittely perustuu jaettuun biologiseen funktioon, ottaen reitti-pohjainen lähestymistapa (esim., DSB korjaus), ja/tai yhdistämällä variantteja perustuu malleja linkitys disequilibrium (LD) (haplotyyppi analyysi). Funktionaalisten tutkimusten käyttö yhdistettynä bioinformaattisiin työkaluihin voi auttaa pisteyttämään tietyn variantin potentiaalisen vaikutuksen proteiinin toimintaan ja luokittelemaan sen neutraaliksi tai haitalliseksi.62 varianttien biologisten vaikutusten ja niihin liittyvien geenien toiminnan ymmärtäminen auttaa tunnistamaan niihin liittyvän patologisen fenotyypin ja parantaa kykyä ennustaa sen vaikutusta rintasyöpäriskiin.

variantit chek2: ssa, ATM: ssä, BRIP1: ssä ja PALB2: ssa muodostavat noin 2,3% rintasyövän familiaalisesta aggregaatiosta.55 on ehdotettu muita rintasyöpäalttiusgeenejä, jotka saattavat selittää pienen osan familiaalisesta riskistä, mukaan lukien ne, jotka koodaavat proteiineja, jotka muodostavat MRE11-RAD50-NBS1-kompleksin, joka on kriittinen komponentti DNA-vauriovasteen signaloinnissa ja ATM: n rekrytoinnissa.63-65 tätä rintasyöpäalttiusvarianttien ryhmää on tutkittu suhteellisen vähän, koska niiden tunnistamiseen tarvitaan suuri otoskoko, jolla on kohtalainen vaikutus riskiin. Viimeaikaisten parannusten fine-kartoitus teknologioita ja kasvava kohtuuhintaisuus sekvensointi teknologian soveltuvia suuria tutkimuksia, on todennäköistä, että maltillisempia penetrance variantteja, kuin nämä ehdokas polkuja löydetään lähitulevaisuudessa.