karboplatiinin ainutlaatuisuus kemoterapialääkkeenä on siinä, että potilaan minkä tahansa annoksen aikaansaama systeeminen lääkealtistus voidaan kohtuudella arvioida hänen munuaistoimintansa perusteella. Calvertin kaavaa (1), jonka mukaan saadaan laskettu annos tavoitealueen (karboplatiini) perusteella aikakonsentraatiokäyrässä (AUC) ja mitattu tai arvioitu glomerulussuodosnopeus (GFR), on käytetty laajalti.

tässä kuvataan Calvertin kaavan derivointia ja osoitetaan joitakin rajoituksia sen kehityksessä, mukaan lukien lineaarisen regressioteorian taustalla olevan oletuksen rikkominen. Keskustelemme myös tähän liittyvästä julkaistusta kirjallisuudesta ja suosittelemme, että sen käytössä noudatetaan varovaisuutta suuren annoksen yhteydessä.

Calvert ym. (1) johdettu annoskaava kolmessa vaiheessa. Vaiheen I analyysiin sisältyi retrospektiivinen tarkastelu farmakokineettisistä tutkimuksista saaduista tiedoista, ja siitä saatiin alustava annossuhde

suluissa annetut virhetermit kuvaavat kulmakertoimen (eli 1,21) ja Interceptin (eli 23) estimaattien keskivirheitä. Korrelaatio annoksen/AUC: n ja GFR: n välillä oli suuri (r = .851; kaksipuolinen p<.00001, t-testi). Kaavaa yksinkertaistetaan yhtälössä seuraavasti:

vaiheessa II kirjoittajat käyttivät tätä kaavaa annostellakseen 31 potilaalle 3-8 mg / mL: n tavoite AUC-arvon minuutissa. Mallin ilmoitettiin alittavan AUC: n noin 20%: lla (1). III vaiheessa tekijät yrittivät parantaa alipredikointia käyttämällä II vaiheen tietoja ja tarkistamalla annostuskaavaa seuraavasti (suluissa annetut virhetermit edustavat kulmakertoimen estimaattien keskivirheitä ja alla olevaa katkaisua):

tämän jälkeen kaavaa yksinkertaistettiin

ja sitä käytettiin laajalti seuraavalla vuosikymmenellä (1989-1999) karboplatiinin annosteluun.

tässä kehitysprosessissa on kaksi rajoitusta. Ensinnäkin pyöristettyjen parametrien estimaattien käyttö aiheuttaa tarpeetonta harhaa, vaikka pyöristämistä voidaan perustella yksinkertaistamisella. Toinen ja vakavampi virhe juontaa juurensa lineaarisen regressioteorian taustalla olevaan oletukseen. Oletetaan, että tarkasteltavana oleva lineaarinen malli on

missä yi ja xi ovat riippuvien ja riippumattomien muuttujien arvot vastaavasti i: nnen potilaan osalta, A ja b ovat leikkaus-ja kaltevuusparametrit, ja ϵi on normaalijakauman jälkeinen satunnaisvirhe, jonka keskiarvo on nolla ja vakiovarianssi σ2(2). Kahden aiheen virhetermit eivät korreloi keskenään. Koon n otoksen perusteella saadaan pienimmän neliösumman teorian avulla arvioita A: sta ja b: stä, ja sovitettua yhtälöä voidaan käyttää ennustamaan Y: n keskimääräinen vaste uudelle arvolle x = xnew. Ennustetun y: n piste-estimaattori on

ja siihen liittyy varianssi

, jossa x on Xin keskiarvo. (1),

kunkin potilaan annos ja AUC vaihtelivat vaiheessa I; näin ollen yhdistelmämuuttuja yi on satunnaismuuttuja. Mutta kun mallia sovelletaan annosteluun, sitä käytetään muodossa

siten, että riippuvainen satunnaismuuttuja on dosei eikä

. Tässä yhteydessä AUCi ei ole riippuvan satunnaismuuttujan osa vaan itsenäinen satunnaismuuttuja. Tämän seurauksena satunnaisvirhetermin varianssi muuttuu auci2 × σ2: ksi sen sijaan, että σ2 rikkoisi oletusta vakiovarianssista. Yhtälössä 7, jossa σ2 korvataan AUCi2 × σ2, ennustetun y: n vaihtelu kasvaa, kun tavoitellaan suurempaa AUC: tä. Toisin sanoen tämän rikkomuksen vaikutuksen odotetaan olevan vakavampi korkeampien AUC-arvojen osalta.

suoritimme MEDLINE® – haun ”Calvertin kaavan” avainsanoilla pyrkiessämme tutkimaan sen soveltamisalaa. 45 tutkimusta löydettiin vuosina 1989-1999. Suurimmassa osassa (31: ssä 45: stä) käytettiin kiinteää karboplatiiniannosta. Useimmissa tutkimuksissa tavoitearvo oli 4-7, 5, ja vain viidessä tutkimuksessa (3-7) ehdotettiin yli 7: n AUC-arvoa.5 (kiinteät AUC-arvot 9, 11, 12 ja 16 mg / mL minuutissa). Valitettavasti vain 22%: ssa (10 tutkimuksessa 45: stä) verrattiin tavoite AUC: tä ja mitattiin AUC (6-15). Useimmissa näistä 10 tutkimuksesta (kahdeksassa 10: stä) on havaittu 10-20 prosentin aliarviointi. GFR-mittaukseen on ehdotettu muutoksia, mutta vaihtoehtoista tai päivitettyä annostuskaavaa ei ole löydetty.

aiemmassa tutkimuksessa (16) tehdyn retrospektiivisen analyysin perusteella on ehdotettu, että samalla annostuskaavalla olisi arvoa myös suuria annoksia karboplatiinia koskevissa tutkimuksissa. Analyysissä käytettiin kahdeksalta potilaalta saatuja tietoja, joita hoidettiin 800-1600 mg/m2 karboplatiinilla, ja osoitettiin, että annoskaavalla ennustettu AUC pysyi 20%: n sisällä havaitusta AUC: stä, ja 28 mg/mL minuutissa oli suurin saavutettu AUC. Kokemuksemme oli ollut ongelmallinen ennustamisen (17) kanssa. Faasi I: n tutkimuksessamme karboplatiiniannos suureni AUC: n käytön myötä. 12, 15, 18, 21, 24, 28, ja 32 mg / mL minuutissa. Kaikki potilaat olivat saaneet aiemmin kemoterapiaa. GFR mitattiin Tc-DTPA (eli dietyleenitriamiinipenta-etikkahappo) – menetelmällä ja vaihtelu oli 44.6-223 mL/min, ja vain kaksi potilasta putosi paljon GFR-arvojen ulkopuolelle Calvertin ym.tutkimuksessa. (1). Tiedot esitetään kuvassa. 1 on esitettävä näyttöä suurista poikkeamista kohde-ja mitattujen AUC-arvojen välillä. Tämä tilanne näkyy alhaisena R = – korrelaationa .27 (r = .37 ilman yhtä poikkeavaa havaintoa). Mahdollisia syitä alhaisempaan mitattuun AUC-arvoon ovat virhe näytteenotossa, määritysmenetelmässä, GFR-määrityksessä ja AUC-arvon laskennassa. Muita tekijöitä, jotka ovat voineet alentaa karboplatiinin AUC-arvoa, ovat laskimoon annetun nesteen määrän lisääntyminen ja munuaisten takaisinimeytymismekanismin saturaatio (21-23). Koska ero kuitenkin pahenee, kun tavoitearvot ovat suuremmat, munuaisten imeytymisen kyllästyminen ja tilastollinen argumenttimme näyttävät olevan kaksi ensisijaista seikkaa, jotka voivat selittää tämän ilmiön.

tässä lyhyessä tiedonannossa kiinnitämme huomiota siihen, että lineaarinen regressio on helppo sovittaa, mutta ehdotamme, että sen käytössä ennustamisessa tulisi noudattaa jonkinlaista varovaisuutta. Ensinnäkin on tärkeää muistaa, että regressiohakemuksen pätevyys riippuu siitä, ovatko tutkimuspopulaatio ja mitatut tulokset todella vertailukelpoisia tutkimuksessa, johon alkuperäinen regressioanalyysi perustui. Potilasominaisuuksien (kuten altistus aiemmalle hoidolle ja ikä) ja tietojen akvisition (kuten verinäytteenottovälit ja AUC-arvon mittausmenetelmät ja GFR-arvon laskeminen) on siis oltava yhteneväiset, jotta voidaan varmistaa, että kaikki potilaalle annettu karboplatiiniannos voidaan arvioida hänen munuaistoimintansa perusteella millä tahansa erityisellä regressioyhtälöllä. Toinen varoitus koskee päättelyä, joka liittyy riippumattoman muuttujan tasoihin, jotka jäävät alkuperäisten havaintojen ulkopuolelle. Jos potilaan GFR-arvo alenisi huomattavasti enemmän kuin Calvertin ym. tutkimuksessa havaitut arvot. (1), ei voi olla varma kyseisen potilaan annostuksen tarkkuudesta tämän formulaation perusteella.

tavanomaiseen lineaariseen regressioteoriaan liittyvien edellä esitettyjen varoitusten lisäksi tärkein poikkeama liittyy spesifisen vasteen mallin muotoiluun (annos / AUC GFR-arvona) ja sen jälkeen sen eri tavoin ennustamiseen (annos AUC-arvona ja GFR-arvona). Tämä lähestymistapa ei täytä lineaarisen mallin perusoletuksia ja voi vaikuttaa suuresti ennustamiseen. Tämän tilanteen välttämiseksi voitaisiin laatia uusi malli, jossa AUC olisi itsenäinen muuttuja:

missä ϵ ’ I on satunnaisvirhetermi, jonka keskiarvo on nolla ja varianssi σ2. Tällä mallilla on jatkuva virhevarianssi kaikille AUC-tasoille. Tätä mallinnusta varten tarvitaan tietoja uudesta kliinisestä tutkimuksesta, jossa potilaat annostellaan kehon pinta-alan mukaan. Tarvitaan myös lisätutkimuksia munuaisten imeytymisen kvantifioinnista.

tilastollisen mallin kehittämisen rajoitukset sekä korkeista AUC-arvoista saadut epäsuotuisat kokemukset (17) saavat meidät suosittelemaan, että tulevat tutkijat käyttäisivät huolellisesti Calvertin annostuskaavaa erityisesti korkeille AUC-tavoitetasoille.

Kiitämme neiti Melissa Fazzaria avusta tiedon louhinnassa / laadun tarkistamisessa ja lukuisista keskusteluista aiheesta.