kinaasi-inhibiittorit ovat nykyään yksi kemoterapialääkkeiden pääluokista. Yli 45 kinaasi-inhibiittoria on hyväksytty Yhdysvalloissa syövän hoitoon enemmän kehitteillä. FDA: n vuosina 2015-2020 hyväksymistä 69 uudesta lääkkeestä 23 oli kinaasi-inhibiittoreita. Tämä on yksi lääketieteellisen kemian tutkimuksen aktiivisimmista alueista.

Proteiinientsyymit ovat aminohappojen ketjuja ja kun fosforyyliryhmä, PO32−, on kovalenttisesti kiinnittynyt johonkin aminohapoista, se muuttaa proteiinin kolmiulotteista konfiguraatiota ja toimintaa. Proteiineja fosforyloidaan ja defosforyloidaan elävissä soluissa jatkuvasti. Fosforylaatio vaikuttaa apoptoosiin, proliferaatioon ja erilaistumiseen, kinaasit ovat eräs fosforylaatiota edistävä entsyymityyppi. Kun nämä kinaasit menevät pieleen, normaali solujen toiminta voi mennä pieleen. Kinaasisääntelyn purkaminen voi edistää syövän kasvua.

kinaasien pysäyttämiseen annetut lääkkeet voivat hidastaa pahanlaatuisten solujen lisääntymistä ja angiogeneesiä (verisuonten kasvua). Kinaaseja on monia (ihmisen elimistössä 538) ja monia kinaasi-inhibiittoriyhdisteitä on löydetty. Osa näistä on osoittautunut hyödyllisiksi syövän hoidossa.

useimmat kinaasin estäjät tehoavat tyrosiinikinaaseihin. Nämä entsyymit edistävät gamma-fosfaattiryhmän siirtymistä ATP: stä tyrosiinijäämään proteiinissa. Tämä kemiallinen reaktio toimii signaalin transduktiomekanismina. Muut kinaasit vaikuttavat seriini-tai treoniinijäämiin. Tyrosiinin tavoin seriini ja treoniini ovat aminohapon proteiinin rakennusaineita. Syöpälääkkeinä kinaasi-inhibiittorit luotiin nykyaikaisesta genetiikasta – DNA: n, solusyklin ja molekulaaristen signalointireittien ymmärtämisestä-ja siten edustavat muutosta yleisistä syövän hoitomenetelmistä molekyyleihin. Tämä mahdollistaa tiettyjen syöpien kohdennetun hoidon, mikä vähentää terveiden solujen vaurioitumisriskiä ja lisää hoidon onnistumista.

Molecular Cancer-lehdessä vuonna 2018 julkaistussa artikkelissa väitettiin, että Yhdysvalloissa on haettu yli 10 000 patenttia kinaasin estäjille vuodesta 2001 lähtien. Tutkijat etsivät mahdollisuutta kinaasi-inhibition muihin sairauksiin, kuten verenpainetauti ja Parkinsonin tauti, mutta tässä keskitymme syöpälääkkeisiin.

tyrosiinikinaasin estäjät

tyrosiinikinaasin estäjät (TKIs) ovat solunsalpaajalääkkeitä, jotka estävät tai estävät yhtä tai useampaa tyrosiinikinaasientsyymiä. Solukalvoreseptorit ovat niin sanottuja molekyylirakenteita, jotka lähettävät ja vastaanottavat signaaleja ympäristöstä. Osa reseptoreista on entsyymejä ja katalysoi biokemiallisia reaktioita.

Reseptorityrosiinikinaasit (RTKs) ovat tyrosiiniproteiinikinaasien ryhmä. RTK: t kattavat solukalvon solunsisäisellä (sisäisellä) ja solunulkoisella (ulkoisella) osalla. Solunsisäinen osa poistaa koentsyymilähetti ATP: ltä fosfaattiryhmän eli defosforylaatioprosessin. Solunulkoisessa osassa on paikkoja, joihin signaalia lähettävät proteiinit ja hormonit voivat sitoutua. Monet näistä signalointisideaineista ovat kasvutekijöitä.

kasvutekijät osallistuvat solusyklien alustamiseen ja säätelyyn. Kasvutekijän tyyppi määrittää sen vaikutukset soluun. Tyrosiinikinaasiin liittyy kolme ensisijaista kasvutekijää. Näiden kasvutekijöiden reseptorit kuuluvat RTK-perheeseen. Epidermaaliset kasvutekijät (EGF) auttavat säätelemään solujen kasvua ja erilaistumista. Trombosyyttipohjaiset kasvutekijät (pdgf) säätelevät solujen kasvua ja kehitystä. Verisuonten endoteelikasvutekijät (VEGFR) osallistuvat verisuonten syntymiseen.

kasvutekijät ja kinaasit toimivat yhdessä ikään kuin ne olisivat kiinni ”on / off” – kytkimessä. Fosfaattiryhmän poistaminen muuttaa proteiinin muotoa ja toimintaa. Tämä lähinnä ”kytkee” solun toiminnan (tai toiminnot). Kun solun toiminta(t) on päättynyt, fosfaattiryhmä poistetaan ja kyseinen proteiini ”kytketään pois päältä.”Tämä” on / off ” – prosessi voi häiriintyä, usein mutatoituneen kinaasin vaikutuksesta, ja toimista voi tulla sääntelemättömiä. Esimerkiksi EGF: ään sidottu säätelemätön RTK voisi johtaa solun hallitsemattomaan kasvuun ja jakautumiseen. Nopea solujen kasvu voi silloin johtaa syöpään. RTKs: n mutaatiot johtavat usein onkogeeneihin, jotka ovat geenejä, jotka auttavat muuttamaan terveen solun syöpäsoluksi.

tyrosiinikinaasin estäjät hoitavat syöpää korjaamalla tätä sääntelyn purkamista. Imatinibi esimerkiksi estää kinaasireseptoria sitoutumasta ATP: hen, mikä estää syöpäsolua hyödyttävän ja solunjakautumista edistävän fosforylaation. Gefitinibi estää EGFRs: ää estäen kyseisen signaalin tarttumisen ”päälle” ja aiheuttaen hallitsemattoman proliferaation.

Food and Drug Administration on hyväksynyt yli 30 TKI-lääkettä, mukaan lukien imatinibi ja gefitinibi, käytettäväksi ihmisillä. Yksi TKI, Toseranibi (Palladia), hyväksyttiin koirien syövän hoitoon. Ihmisen lääkkeet voivat estää yhden tai useamman tyrosiinikinaasin. Erlotinibi (Tarceva) estää gefitinibin tavoin EGFR: ää. Lapatinibi (Tykerb) on EGFR: n kaksois-inhibiittori ja ihmisen EGFR-tyypin 2 alaluokka. EGFR ei ole ainoa kohdennettu kasvutekijä. Sunitinibi (Sutent) on monikohteinen, estävä PDGFR ja VEGF.

muut tyrosiinikinaasin estäjät ovat erikoistuneempia. Sorafenib (Nexavar) kohdistuu monimutkaiseen reitiin, joka johtaisi kinaasi-signalointikaskadiin. Nilotinibi (Tasinga) estää fuusioproteiini bcr-abl: ää ja sitä määrätään tyypillisesti, kun potilas on osoittanut resistenssiä imatinibille.

TKIs: iä on tällä hetkellä kehitteillä enemmän, joskin prosessi on hidas ja kliinisten vaiheiden aikana luovutaan enemmän lääkkeistä kuin hyväksytään.

ALK-estäjät

ALK tarkoittaa anaplastista lymfoomakinaasia. Ensimmäistä ALK-inhibiittoria, crizotinibia, pidetään nyt tämän luokan ensimmäisen sukupolven lääkkeinä. Crizotinib toimii ALK: ssä ja myös poluilla ROS1 ja MET. Varhaisissa testeissä tutkijat havaitsivat tämän lääkkeen estävän ALK-reittiä ja että tämä reitti saattaa olla hyvä kohde syöpälääkkeille. Joillakin (ei kaikilla) potilailla, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, on mutaatio ALK-geenijärjestelmässä.

toisen sukupolven ALK-estäjiä ovat seritinibi, alektinibi ja brigatinibi. Muut lääkkeet ovat kehitteillä ja FDA antoi lorlatinibille harvinaislääkestatuksen, lääkkeet toimivat soluissa, joilla on ALK: n ”kromosomaaliset uudelleenjärjestelyt”.

nämä ovat eräänlaista personoitua terapiaa. Lääkäri voi määrätä syövästä poistetun koepalan testiin. Jos se osoittaa, että pahanlaatuiset solut ovat ALK-mutaatio (sanotaan olevan ALK-positiivinen), nämä inhibiittorit uskotaan olevan hyvä mahdollinen hoitomuoto.

BTK-estäjät

Brutonin tyrosiinikinaasi (BTK) on kriittinen tiettyjen verisolujen (syöttösolut ja B-solut) kehityksessä. Kolme lääkettä, jotka estävät tätä proteiinia, on hyväksytty syöpähoitoon:

Akalabrutinibi

Ibrutinibi

Tsanubrutinibi

FLT3 – estäjät

kissat voivat saada kissan McDonough – sarkoomaksi kutsutun syövän, ja tätä tutkiessaan tutkijat tunnistivat onkogeenin-jota esiintyy myös ihmisillä-joka liittyy tietyntyyppisen reseptorityrosiinikinaasin säätelyhäiriöön. Tämä fms-kaltainen tyrosiinikinaasi 3 (FLT3) on avainasemassa uusien verisolujen luomisessa ja siksi kiinnostaa leukemiaa tutkivia tutkijoita. Flt3-inhbitoreiksi kutsuttuja yhdisteitä on kehitetty. Muiden tyrosiinikinaasin estäjien tavoin ne kiinnittyvät kinaasin ATP: n sitoutumiskohtaan ja estävät proteiinin fosforyloitumisen.

markkinoilla on vain kaksi FLT3-estäjää. Midostauriini on hyväksytty akuuttiin myelooiseen leukemiaan, mutta etiketin mukaan AML: n pitäisi olla FLT3-positiivinen. Toisin sanoen, analyysi pahanlaatuisten verisolujen pitäisi osoittaa mutaatio FLT3 geeni. Potentiaalisia potilaita on silti paljon, sillä 30 prosentissa AML-tapauksista mutaatio on positiivinen. Gilteritinibi hyväksyttiin vuonna 2018 myös leukemiaan.

FDA määritteli FLT-inhibiittorin Quizartinibin läpimurtotilanteeksi elokuussa 2017 hyvien tulosten perusteella. Tämä on positiivinen merkki lääkkeen lopullisesta hyväksymisestä jonain päivänä. Krenolanibi on toinen tutkittavana oleva toisen sukupolven FLT3-estäjä. Näiden uusien lääkkeiden toivotaan olevan vähemmän myrkyllisiä kuin huumeluokan ensimmäisen sukupolven.

Sorafenibissa on myös jonkin verran flt3: n estoa, vaikka sitä ei sisällytetä tähän luokkaan tämän verkkosivuston tarkoituksia varten.

JAK-inhibiittorit

Januskinaasit ovat yksi tyrosiinikinaasin muoto. Löydettyään ne saivat nimen JAK ”just another kinase”, mutta ne nimettiin myöhemmin uudelleen roomalaisen Janus-jumalan mukaan. JAK: n estoon on kehitetty useita lääkkeitä; vain yhtä, Ruksolitinibia, käytetään syöpäpotilaille<

seriini-ja treoniinikinaasin estäjät

seriini-ja treoniinikinaasit kohdistavat seriini-ja treoniinijäämiä DNA: han, ja on myös lääkkeitä, jotka inhiboivat näitä entsyymejä. Joitakin kohteita, joita lääkekemistit tavoittelevat, ovat KARTTAKINAASIT, ERK, stressiaktivoidut JNK ja p38-kinaasit. Mielenkiintoinen alaluokka ovat revontulikinaasit, jotka ovat tärkeitä solujen lisääntymisessä (ne ovat keskeisiä mitoosissa ja meioosissa.) Aurora-kinaasit ovat yliekspressoituneita joissakin syöpämuodoissa, erityisesti leukemiassa, ja useat kymmenet kehitteillä olevat lääkkeet kohdistuvat niihin.

BRAFIN estäjät

BRAF on geeni, joka koodaa joidenkin kasvutekijäentsyymien syntyä – entsyymit ovat osa järjestelmää, joka kertoo soluille, miten erilaistua, minne mennä ja milloin kuolla. Jos BRAF-geeni mutatoituu, se voi johtaa syöpään. (BRAF on ”onkogeeni”.) Tutkijat arvioivat 5-10 prosentissa ihmisen syövistä olevan mutatoitunut BRAF-geeni. BRAF-mutaatioita näyttää olevan puolessa melanooman ja papillaarisen kilpirauhasen syövistä, 3 prosentissa keuhkojen adenokarsinoomista ja 10 prosentissa paksusuolen syövistä. Niitä esiintyy myös leukemiassa ja aivosyövissä. BRAF kuuluu kinaasien mitogeeniaktivoituun polkuryhmään (MAP).

BRAFIN estäjiksi eli B – Raf: n estäjiksi luokitellut lääkkeet vaikuttavat mutatoituneen BAF-geenin tuottamiin entsyymeihin. Analyysi koepala kudos voi kertoa, onko tapauksessa on tämä mutaatio. Jos on, että syöpä on ehdokas BRAF-inhibiittorihoito. Potilaat, joille annetaan BRAF-estäjiä, saavat yleensä MEK-estäjän myös.

vemurafenibi

Dabrafenibi

sorafenibi – jota pidetään sekä BRAFIN estäjänä että tyrosiinikinaasin estäjänä

Regorafenibi – pidetään sekä BRAFIN estäjänä että tyrosiinikinaasin estäjänä

Sykliinistä riippuvaiset kinaasin estäjät

Sykliinistä riippuvaiset kinaasit ovat toinen solusykliin osallistuva proteiinityyppi. Tässä luokassa on 21 entsyymiä ja ne nimetään peräkkäin – CDK-1, CDK-2 jne.

näitä entsyymejä inhiboivia yhdisteitä tutkitaan syöpähoitoina. Jotkut lääkkeet ovat spesifisiä kohdistamaan tiettyihin entsyymeihin, esim.CDK-4: n estäjiin, kun taas toisia pidetään usean CDK: n estäjinä.

kun solu alkaa lisääntyä, ovat CDK4 ja CDK6 osa tuon syklin aloittavaa biokemiallista kaskadia. CDK: t osallistuvat myös siirtymiseen G1-vaiheesta M-vaiheeseen (CDK-2) ja G2-vaiheesta s-vaiheeseen.(CDK-1).

tutkijat ovat kehittäneet yli 30 CDK-inhibiittoria; tämä on lääkekemian kuumimpia alueita. Niitä tutkitaan syövän ja muiden sairauksien kuten Cushingin taudin ja kystisen fibroosin hoidossa. Kolme on saanut lääkeviraston FDA: n hyväksynnän syövän hoitoon.

Abemasiklib (Verzenio) estää CDK-4: ää ja CDK-6: ta

Palbociklib (Ibrance) estää CDK-4: ää ja CDK-6: ta

Ribociklib (Kisqali) estää CDK-4: ää ja CDK-6: ta

Selisiklibiä testattiin syövän hoidossa, mutta tämä tutkimuslinja päättyi.

muut kinaasin estäjät

mekin estäjät

yksi entsyymiluokka on oudosti nimetty mitogeeniaktivoitu proteiinikinaasikinaasi (”kinaasin” kaksinkertainen käyttö ei ole virhe, näistä käytetään nimityksiä MAP2K, MEK, MAPKK.) Nämä katalysoivat mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasin (MAPK) fosforylaatiota. MAPK-reitti on reaktioketju, joka välittää signaaleja solun pinnalta tumaan ja on tärkeä siinä, miten elimistö määrittää, mitä proteiineja tuottaa ja milloin solujen tulee jakautua. MAPK-reitti on” häiriintynyt ” arviolta 50 prosentissa ihmisen syövistä. Tiedemiehet ovat kehittäneet lääkkeitä, jotka estävät näitä entsyymejä ja siten hidastavat pahanlaatuisten solujen lisääntymistä.

Kobimetinibi

Trametinibi

Tropomyosiinikinaasin estäjät

FDA on hyväksynyt vain yhden tropomyosiinikinaasin estäjän: Larotrectinibin. Mutaatioita tämän kinaasin geeneissä esiintyy useammin suhteellisen harvinaisissa syövissä, mutta erään arvion mukaan 5000 diagnosoitua tapausta vuodessa harbor tropomyosiinireseptorikinaasifuusioita.

kinaasin estäjien erittely

kinaasin estäjien edut

tutkijat ovat kiinnostuneita kinaasin estäjistä, koska ne menevät tarkemmin syöpäsolujen perään kuin vanhemmat solunsalpaajamenetelmät. Kaikki kemoterapialääkkeet pyrkivät pysäyttämään solujen jakautumisen ja kasvun. Luontainen heikkous syöpäsoluja on, että epäonnistuminen mekanismeja korjata vaurioitunut tai muuttunut DNA tehokkaasti.

terveiden solujen tuhoutuminen on yksi perinteisten sytostaattihoitojen suurimmista ongelmista. Kinaasi-inhibiittorit sen sijaan kohdennetaan ja vaikuttavat kulkureitteihin, jotka ovat menneet pieleen kyseisessä syövässä. Tämä spesifisyys johtaa vähemmän sivuvaikutuksia ja vähemmän aikaa sairaalassa potilaalle. Monissa tapauksissa on mahdollista seuloa kasvain koepaloja nähdä, jos tietyn potilaan syöpä on mutaatio, joka voidaan kohdistaa lääkkeen.

nykyään kinaasi-inhibiittoreita käytetään usein osana yhdistelmähoitoa, mutta tarkkailijat toivovat, että lääkärit voivat lopulta käyttää kinaasi-inhibiittoreita ilman tavanomaisia kemoterapialääkkeitä. Koska pahanlaatuiset solut kasvavat nopeasti ja kuluttavat runsaasti energiaa, tutkijat selvittivät, voisiko potilaan ajoittainen paasto hillitä syövän kasvua. Jotkut tieteelliset tutkimukset osoittavat, että paasto ja kinaasi-inhibiittorien anto voivat olla yhtä tehokkaita kuin tavanomainen kemoterapia ilman yhtä vakavia sivuvaikutuksia.

loppuvuodesta 2018 julkaistun artikkelin mukaan kinaasi-inhibiittorit muodostavat neljäsosan lääketeollisuuden tutkimus-ja kehitystyöstä.

suun kautta

monet kinaasin estäjät otetaan suun kautta. Oraalinen anto avaa mahdollisuuden mahdolliselle häiriölle annoksen mitoituksessa, koska farmakodynaamiset mallit perustuvat olettamukseen potilaan ruuansulatuselimistön tietyistä kertymänopeuksista. Jos potilas käyttää antasidia tai protonipumpun estäjää, kinaasi-inhibiittorin adsorptio suolistossa voi vähentyä. Lisäksi, jos potilas tai hoitaja rikkoo pillerin ennen sen nielemistä, adsorptionopeus voi olla suurempi kuin farmakodynaamisessa mallissa oletetaan. Joillekin lääkkeille tällä ei ole väliä, mutta pillerit on muotoiltu olettaen, että ne niellään kokonaisina.

muut inhibiittorilääkkeet