Tutkimushypoteesi ja tavoitteet: tämän tutkimuksen perimmäinen tarkoitus on selvittää, voiko varhainen amitriptyliinihoito estää kroonisen päänsäryn kehittymisen TBI: n jälkeen. Tämä ehdotus on alustava työ, joka antaa viitteitä amitriptyliinin vaikutuksesta ja antaa tietoja, joita tarvitaan lopullisen tutkimuksen laatimiseksi amitriptyliinin tehosta kroonisen posttraumaattisen päänsäryn ehkäisyssä.

erityinen tavoite 1 on tehdä kaksihaarainen avoin tutkimus, jossa selvitetään ehkäisevän amitriptyliinihoidon vaikutusta päänsäryn yleisyyteen ja vaikeusasteeseen lievän tuberkuloosin jälkeen verrattuna havaintotutkimukseemme, joka koski päänsäryn luonnollista historiaa lievän tuberkuloosin jälkeen.

erityinen tavoite 2 on kerätä III vaiheen tutkimuksen suunnittelua varten tarvittavia tietoja, mukaan lukien arvio vaikutuksen koosta, lievää tuberkuloosia sairastavien päänsärkypäivien määrän vaihtelusta ja ennalta ehkäisevän hoidon toivottavan aloituspäivän määrittäminen (esim., viikko 1 tai kuukausi 1 vamman jälkeen).

erityinen tavoite 3 on tutkia päänsäryn päiväkirjan käyttöä potilailla, joilla on lievä TBI.

erityinen tavoite 4 on määrittää amitriptyliinin turvallisuus ja siedettävyys lievän tuberkuloosin aiheuttaman päänsäryn ehkäisemiseksi.

hypoteesi: Varhaisen päänsäryn ehkäisevä hoito amitriptyliinilla lievän TBI: n jälkeen vähentää toistuvan päänsäryn (prosentille osallistujista, joilla on vähintään 1 päänsärky/viikko) ja vaikean päänsäryn (prosentille osallistujista, joilla on päänsärkyä, jonka keskimääräinen kipu on vähintään 5) esiintyvyyttä kolmen kuukauden kuluttua verrattuna päänsäryn yleisyyteen ja vaikeusasteeseen niillä, joita seurattiin luonnontieteellisessä tutkimuksessa ja jotka saivat tavanomaista hoitoa.

tiedonkeruu ja toimenpiteet: tiedonkeruu tapahtuu ilmoittautumisen yhteydessä, jokaisella klinikkakäynnillä ja päivänä 180. Ryhmätehtävälle sokaistunut tutkija hoitaa kaikki toimenpiteet klinikkakäynnillä 1, koska kognitiota verrataan ryhmien välillä kyseisenä ajankohtana; muut arviointipisteet poistetaan sokkona.

Primaarituloksen mitta: päänsäryn esiintymistiheys ja vaikeusaste 90 päivän kuluttua tutkimuksen aloittamisesta.

toissijaiset toimenpiteet: Toissijaisia mittareita ovat lyhyt kipu-inventaario, analoginen Kipuasteikko, kipukohdat, päänsärky-Vaikutustesti-6 (HIT-6), Insomnia Severity Index (ISI), potilaan terveyskysely – 9 (PHQ-9), yleinen ahdistuneisuushäiriö-7 kohdan asteikko (GAD-7), alkoholinkäytön häiriöiden Tunnistustesti-kulutus (AUDIT-C), Rivermead aivotärähdyksen jälkeisen Oirekyselyn kyselylomake (Rpq), EuroQol, Health Survey Short Form-12® (SF-12) ja Satisfaction with Life Scale. Kofeiinin käyttöä ja huumeiden käyttöä koskevia kysymyksiä kysytään, jotka mallintavat TARKASTUSKYSYMYKSIÄ. Lisätoimenpiteitä saadaan lähtötilanteessa luonnehtimaan vamman tyyppi ja vakavuus, lääkityksen käyttö ja siihen liittyvät häiriöt.

päänsärkypäiväkirja: tutkittavaa pyydetään tutkimuksen aikana täyttämään päivittäin päänsärkypäiväkirja, jossa arvioidaan päänsäryn yleisyys ja vaikeusaste sekä joitain yksinkertaisia päänsäryn luonnehdintoja.

Ilmoittautuminen ja Satunnaistaminen: tietoon perustuva suostumus saadaan osallistujalta Washingtonin yliopiston Human Subjects-osaston hyväksymänä. Potilaat satunnaistetaan jompaankumpaan kahdesta ryhmästä (Ryhmä 1: varhainen aloitus vs. ryhmä 2: viivästynyt aloitus) tietokoneistetulla estetyllä satunnaistamisella, joka on stratifioitu päänsäryn vaikeusasteeseen (<4 vs. >5).

lääkkeen antaminen ja annostuksen muuttaminen: tutkimuslääke amitriptyliini annostellaan lääkepakkauksissa, joissa on selvästi merkitty annostus ja ohjeet ottaa se nukkumaan mennessä päivittäin (erilliset astiat 10 mg: lle, 25 mg: lle ja 50 mg: lle). Kun ryhmä 1: n osallistujat on satunnaistettu, heille annetaan yksi 10 mg: n kapseli joka ilta. Annosta nostetaan 25 mg: aan vuorokaudessa viikon 2 ajan ja enintään 50 mg: aan vuorokaudessa viikon 3 aikana. Ryhmän 2 osallistujat arvioidaan klinikkakäynnillä 1 (päivä 30) tämänhetkisen päänsäryn vuoksi. Jos osallistujalla on edelleen päänsärkyä (uutta tai pahempaa kuin ennen vammaa), hänellä on sama aloitussuunnitelma, kun tutkimuslääke aloitetaan 30.päivänä. Ryhmään 2 kuuluvia, joilla ei ole päänsärkyä 30.päivänä, seurataan puhelimitse ja päänsärkypäiväkirjoilla koko tutkimuksen ajan, mukaan lukien tulokset. Jos tutkimuslääkkeen havaitut haittavaikutukset ovat sietämättömiä milloin tahansa tutkimuksen aikana, koehenkilöitä pyydetään pienentämään annosta puoleen pilleriin, kunnes uusi resepti saapuu. Jos haittavaikutukset pysyvät sietämättöminä 3 päivän kuluttua pienemmällä annoksella, koehenkilön lääkitys lopetetaan, mutta häntä seurataan tutkimuksessa. Annoksesta riippumatta käyntien ja testien aikataulu jatkuu. Osallistujat saavat käyttää pelastuslääkkeitä tarpeen mukaan päänsärkyyn.

Compliance: jokainen annos on erillisessä pilleripurkissa ja selvästi merkitty. Vaatimustenmukaisuutta arvioidaan viikoittaisissa puhelinseurantapuheluissa ja seurantakeskuskäynneillä. Pillerit lasketaan jokaisella käynnillä. Riittävänä vaatimustenmukaisuutena pidetään 80-prosenttista lääkityskulutusta.

käyntien aikataulu: perustason sairaalakäynti. Annetut toimenpiteet sisältävät väliaikaisen sairauskertomuslomakkeen (diagnoosit, nykyiset lääkkeet), päänsärkytutkimuksen, kipumittarit, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ ja SF-12. Perustasoarvioiden valmistumisen jälkeen tutkimusavustaja ohjeistaa osallistujaa päivittäisen päänsärkypäiväkirjan käytössä. Tutkimusassistentti jakaa leimatun tutkimuslääkkeen jokaiselle ryhmän 1 osallistujalle ja antaa ohjeita käytöstä. Osallistujille annetaan viikottaisen annoksen suurentamisaikataulu. Tutkittavia pyydetään pitämään pilleripurkkinsa käännytettävinä seuraavalla klinikkakäynnillä.

Puhelinseurantapuhelut 1-9 (klinikkakäyntien välillä). Tutkimusassistentti ottaa osallistujaan yhteyttä viikoittain (Puhelinseurantapuhelut 1, 2, 3) ilmoittautumisen jälkeen tarkistaakseen päänsärkypäiväkirjan valmistumisen ja vahvistaakseen päänsärkyä edeltävän viikon aikana, tutkiakseen huumeiden käyttöä ja pelastuslääkkeiden käyttöä. Jos haittavaikutuksia, jotka ovat kiusallisia potilaalle (esim.lievä sedaatio, suun kuivuminen, ummetus), annosta pienennetään yhdellä annostasolla tai ½ pillerillä päivässä.

Klinikkakäynti 1 (päivä 30). Kaikille vierailun osallistujille hankitaan elintoiminnot. Lääkepakkaukset kerätään ryhmästä 1 ja päänsärkypäiväkirjat kerätään kaikilta tutkittavilta. Tällä käynnillä annettaviin toimenpiteisiin kuuluu väliaikainen sairauskertomuslomake (uudet diagnoosit, muutokset lääkityksissä), päänsärkytutkimus, kipumittarit, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ ja SF-12. Neuropsykologisia testejä annetaan vain tällä käynnillä. Ryhmässä 1, jos annosta pienennettiin tilapäisesti vähäisten haittavaikutusten seurauksena, yksi tutkimuslääkäreistä kokoontuu osallistujan kanssa päättämään, jatketaanko pienempää annosta vai otetaanko toinen tutkimus, jossa palataan suurempaan tutkimuslääkeannokseen. Tällä käynnillä jaetaan toisen kuukauden tutkimuslääkevarasto. Ryhmän 2 osallistujille, joilla on päänsärky, jaetaan ensimmäisen hoitokuukauden lääkkeet ja otetaan käyttöön aloitusaikataulu.

Klinikkakäynti 2 (päivä 60). Elintoiminnot saadaan. Lääkepakkaukset ja päänsärkypäiväkirjat kerätään kaikilta tutkittavilta. Tällä käynnillä annettaviin toimenpiteisiin kuuluu väliaikainen sairauskertomuslomake (uudet diagnoosit, muutokset lääkityksissä), päänsärkytutkimus, kipumittarit, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ ja SF-12. Jos annosta pienennettiin tilapäisesti vähäisten haittatapahtumien seurauksena, yksi tutkimuslääkäreistä tapaa osallistujan päättääkseen, jatketaanko pienempää annosta vai otetaanko toinen tutkimus, jossa palataan suurempaan tutkimuslääkeannokseen. Viimeisen kuukauden tutkimuslääkevarasto jaetaan tällä käynnillä.

Klinikkakäynti 3 (päivä 90). Tämä on koehenkilöiden viimeinen vierailu. Elintoiminnot saadaan. Lääkepakkaukset ja päänsärkypäiväkirjat kerätään kaikilta tutkittavilta. Tällä käynnillä annettaviin toimenpiteisiin kuuluu väliaikainen sairauskertomuslomake (uudet diagnoosit, muutokset lääkityksissä), päänsärkytutkimus, kipumittarit, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ ja SF-12.

Puhelinseuranta 10. Tutkimusassistentti soittaa koehenkilölle 180. päivänä päänsärkytutkimuksen (joka sisältää HIT-6: n) ja tallentaa vain nykyiset lääkkeet.

tutkimushenkilö voi halutessaan lopettaa tutkimuslääkkeen käytön tai jos tutkittavalla on sellainen haittavaikutus, joka on riittävä peruste tutkimuslääkkeen käytön lopettamiselle, lopettamisen syy kirjataan ylös ja tutkittavaa pyydetään jatkamaan päänsärkynsä seurantaa päänsärkypäiväkirjan avulla.

Data Analysis tutkimus otoskoko ja perustelut: tuoreessa havainnointitutkimuksessa tutkijat havaitsivat, että niistä ihmisistä, joilla oli uusi tai pahempi päänsärky lähtötilanteessa lievän TBI: n jälkeen, 35%: lla oli vähintään 1 päänsärky viikossa 3 kuukauden kohdalla ja samalla osalla päänsärky oli keskimäärin 6 tai enemmän vaikeusasteella 0 (ei kipua) – 10 (pahin kuviteltavissa oleva kipu). Tutkimuksen kaksi päätepistettä ovat: 1) niiden ihmisten prosentuaalinen väheneminen, joilla on yksi tai useampi päänsärky viikossa 3 kuukauden kohdalla; ja 2) Niiden ihmisten prosentuaalinen väheneminen, joilla on perustason päänsärkyä, jotka kokevat päänsäryn vakavuuden olevan 6 tai enemmän asteikolla 0-10 3 kuukauden kohdalla. On tarpeen, että 65 tapausta seurataan 3 kuukautta, jotta 80% teho hylätä nollahypoteesin 35% päänsärky määrä, jos amitriptyliini otetaan ennaltaehkäisevänä tuotokset 21% koehenkilöillä, joilla on 1 tai enemmän päänsärkyä viikossa (40% vähennys prosenttiosuus ihmisiä, joilla on usein päänsärkyä 3 kuukautta). Samanlaisia lukuja tarvitaan, jotta voidaan vahvistaa vastaava vähennys niiden osallistujien prosenteissa, joilla on vaikea päänsärky (keskimääräinen kipu 6 tai suurempi). Nämä perustuvat 1-puoliseen merkitsevyystasoon 0,05. Ottaen huomioon jopa 10% näännytys (7 koehenkilöä), tutkijat rekrytoivat ja satunnaistavat 72 osallistujaa. Aiemman luonnonhistoriallisen tutkimuksen perusteella tutkijat odottavat, että noin 104 tapausta vuodessa saa uuden tai pahemman päänsäryn lähtötilanteen arvioinnissa. Tutkijat odottavat 60%: n täyttävän kelpoisuusvaatimukset ja 60%: n suostuvan osallistumaan, jolloin 37 tapausta vuodessa satunnaistetaan.

Aim 1. Primaarisessa intent-to-treat-analyysissä määritetään niiden osallistujien osuus, joilla on usein (1 tai useampi päänsärky viikossa) tai vaikea (keskimääräinen kipu 6 tai korkeampi) päänsärky yhdistämällä molemmat käsivarret 3 kuukauden kuluttua. Jokaista näistä mittasuhteista verrataan kunkin havaintotutkimuksessamme kirjatun määrän määrään normaalilla approksimaatiolla binomiin (yksipuolinen chi-potenssitesti). Edellisessä havainnointitutkimuksessa tutkijat havaitsivat 35%: lla vähintään 1 päänsärky viikossa ja 36%: lla päänsärkyä, joiden keskimääräinen kipu oli vähintään 6 asteikolla 0-10. Käytetään yksipuolista merkitsevyystasoa 0,05. Tutkijat tarkastelevat myös todisteita siitä, että amitriptyliini olisi hyötynyt toisistaan lähtötilanteessa tai 1 kuukauden kuluttua, jotta voitaisiin päättää, mitä käytetään vaiheen III tutkimuksessa, jos tämä pilotti osoittaa, että se on kannattavaa.

Aim 2. Toisen vaiheen tutkimuksen suunnittelussa käytetään apuna kuvailevia tilastoja (keskiarvot, keskihajonnat, mittasuhteet).

Aim 3 (päänsärkypäiväkirjan käytön toteutettavuus). Tähän pyritään tarkastelemalla niiden osallistujien määrää, jotka eivät käytä päiväkirjaansa lainkaan, joiden tiedot puuttuvat yli 10 prosentista tai jotka ilmoittavat puheluissa eri arvot kuin päiväkirjassa on esitetty. Päiväkirjan eri täyttämistapoja (paperi, älypuhelin tai web-sovellus) tutkitaan, ovatko ne käyttäjäystävällisempiä tälle väestölle.

Aim 4. Kuvailevia tilastoja käytetään haittavaikutusten esiintymisen tiivistämiseen. Tutkijat arvioivat amitriptyliinin vaikutusta kognitioon vertaamalla neuropsykologista suorituskykyä 1 kuukauden kohdalla niillä, jotka aloittivat lääkkeen käytön lähtötilanteessa, niihin, jotka aloittivat lääkkeen 1 kuukauden arvioinnin jälkeen. Kunkin testin keskimääräinen ero lasketaan 95 prosentin luottamusvälillä.