harvinaiset perinnölliset TP53-geenin mutaatiot voivat aiheuttaa ihmisille suuremman riskin sairastua useisiin syöpätyyppeihin elämänsä aikana.

nyt Pennsylvanian yliopiston Abramsonin syöpäkeskuksen Baser Center for BRCA: n tutkijoiden johtama ryhmä kertoo tarkemmin pienemmän riskin TP53-mutaation mahdollisista vaikutuksista, mukaan lukien yhteys tietyntyyppiseen Li-Fraumenin oireyhtymään (LFS), joka on perinnöllinen alttius monenlaisille syöville.

tutkijat julkaisivat syöpätutkimuksessa löydöksensä ”a rare TP53 mutation dominant in Aškenazi Jews conferres risk of multiple Cancer”.

”Germline mutations in TP53 cause a rare high penetrance cancer syndrome, Li-Fraumeni syndrome (LFS). Tässä tunnistimme harvinaisen TP53-tetramerisaatioalueen missense-mutaation, c.1000g>C;p.G334R, suvussa, jolla on useita MYÖHÄISOIREISIA LFS-spektrin syöpiä. Lisäksi tunnistettiin kaksikymmentä c.1000g>C-probandia ja yksi c.1000g>a-probandia, ja käytettävissä olleissa kasvaimissa todettiin TP53: n biallelinen somaattinen inaktivaatio. Suurin osa suvuista oli Aškenazijuutalaista syntyperää, ja TP53 C.1000g>C-alleeli löytyi yleisesti periytyvästä kromosomi 17p13.1-haplotyypistä”, tutkijat kirjoittivat.

”p.G334R-alleelin ohimenevä transfektio aiheutti lievän vian pesäkkeiden tukahduttamismäärityksissä. Indeksiperheen lymfoblastoidisolulinjat verrattuna normaaleihin TP53-linjoihin osoittivat, että vaikka klassinen p53-kohdegeenin aktivaatio säilyi, p53-kohdegeenin osajoukko (mukaan lukien PCLO, PLTP, PLXNB3 ja LCN15) osoitti viallista transaktivaatiota, kun sitä hoidettiin Nutlin-3a: lla. rakenteellinen analyysi osoitti g334r-mutanttitetrameerin termisen epävakauden, ja g334r-mutanttiproteiini osoitti mutanttien konformaation lisääntyneen preponderanssin. Kliininen tapaustutkimus verrattuna klassisiin LFS-kohortteihin osoitti, että lapsipotilaiden adrenokortikaalisten kasvainten ja muiden LFS-komponenttisyöpien määrä oli yhtä suuri, mutta jälkimmäiset ilmaantuivat huomattavasti myöhemmällä iällä.

”tietojemme mukaan TP53 c.1000G >c;p.G334R esiintyy pääasiassa Aškenazin juutalaisilla henkilöillä, aiheuttaa lievän vian p53: n toiminnassa ja johtaa li Fraumenin syndroomaan.”

mitkään hoidot eivät kohdistu p53-reitille

kun TP53-mutaatiot periytyvät, ne aiheuttavat LFS-taudin, joka jättää ihmisille 90 prosentin todennäköisyyden sairastua syöpään elinaikanaan. Näitä ovat yleisesti pehmytkudoksen ja luun sarkoomat, rinta-ja aivosyöpä, adrenokortikaaliset kasvaimet, ja leukemia, ja potilaat tehdään usein seulonta alkaa vauvoina etsiä merkkejä taudin, koska suuri riski lapsuuden syöpiä, joka jatkuu koko elämänsä. Tällä hetkellä ei ole olemassa hoitoja, jotka kohdistuisivat p53-reitille.

”periytyviin TP53-mutaatioihin liittyvien monien tautityyppien ja syöpädiagnoosien varhaisen iän vuoksi syöpäseulonta on poikkeuksellisen aggressiivista. Emme kuitenkaan vielä tiedä, vaativatko kaikki mutaatiot saman korkean seulontatason”, sanoi tutkimuksen vanhempi kirjoittaja Kara N. Maxwell, MD, PhD, hematologian-onkologian ja genetiikan apulaisprofessori Perelman School of Medicinessä Pennsylvanian yliopistossa ja Abramson Cancer Centerin ja Baser Center for BRCA: n jäsen.

”siksi on tärkeää tutkia yksittäisten TP53-mutaatioiden yksityiskohtia, jotta voimme ymmärtää, miten parhaiten seulotaan ihmiset, joilla on matalamman riskin mutaatioita.”

tutkimuksen ensimmäiset kirjoittajat ovat Baser Center for BRCA: n geenineuvoja Jacquelyn Powers ja St. Jude Children ’ s Research Hospitalin tutkija Emilia Modolo Pinto.

tässä tutkimuksessa tutkijat sekvensoivat geneettisesti useita jäseniä kahdeksasta eri perheestä ja yhdistivät sitten nämä tiedot tutkimuskohorttiksi sekä kantajien tiedot kahdesta geenitestauskohortista. He havaitsivat, että tämä äskettäin tunnistettu mutaatio antaa riskin lapsuuden syöpä joissakin perheissä, mutta vasta myöhemmin alkavia syöpiä toisissa, ja todennäköisesti pienempi kuin 90% elinikäinen riski.

St. Jude-tiimi sekä Wistar-instituutin tutkijat ovat kriittisiä tutkimuksen seuraavaan vaiheeseen, Maxwell totesi.

St. Jude-tiimi mallinsi TP53-mutaation yrittäessään selvittää, mikä vaikutus sillä oli proteiinin rakenteeseen. Lisäksi hän teki tiivistä yhteistyötä Penn-tiimin kanssa. Jude-tiimi selvitti myös, että on olemassa perinnöllinen joukko geneettistä materiaalia, joka on jaettu ihmisille, joilla on tämä mutaatio, mikä viittaa siihen, että se on niin sanottu perustajamutaatio—mutaatio, joka seuraa yhden etnisen ryhmän sisällä. Tässä tapauksessa tuo etnisyys on Aškenazin juutalaisväestö.

”käyttämällä samaa mallia, joka johti meidät määrittämään perustajamutaation, joka on levinnyt laajalle Brasilian yksilöissä, olemme määrittäneet tämän uuden Ashkenazin Juutalaisväestössä”, Pinto sanoi.

Wistar-instituutin ryhmä tutki uuden mutaation vaikutuksia p53-proteiinin toimintaan soluissa ja osoitti sen vaikuttavan useiden p53-kohdegeenien ekspressiotasoihin, mikä viittaa siihen, että tällä saattaa olla merkitystä transformaatiossa ja syövän muodostumisessa.

”tunnistamalla ja ymmärtämällä tämän p53: n Ashkenazi-variantin tavoitteenamme on auttaa ihmisiä, joilla on tämän kriittisen geenin geenivariantteja, ymmärtämään paremmin syöpäriskiään ja lopulta auttamaan uusien erityishoitojen kehittämisessä, jotka vähentävät syöpätaakkaa tälle väestölle”, sanoi Maureen E. Murphy, Ft, IRA Brind-professori ja molekyylitason & cellular oncogenesis program of the wistar Cancer Center.

löydökset herättävät kysymyksiä siitä, miten potilaat voidaan asianmukaisesti seuloa tämän mutaation varalta ja pitäisikö LFS-potilaiden tavanomaista kokovartalokuvausprosessia muuttaa tämän ryhmän osalta, koska heidän riskiprofiilinsa on erilainen kuin klassisen LFS: n potilailla.

Maxwell tiimeineen on osa ryhmää, joka pyrkii kehittämään nestebiopsiatekniikoita havaitsemisen parantamiseksi. He sanovat olevansa toiveikkaita, että tämä tutkimus auttaa informoimaan tulevia nestemäisiä koepaloja.