donde yi y xi son los valores de las variables dependientes e independientes, respectivamente, para el paciente i, a y b son los parámetros de intersección y pendiente, respectivamente, y ϵi es el error aleatorio que sigue una distribución normal con media cero y varianza constante σ2(2). Los términos de error para dos sujetos cualesquiera no están correlacionados. Sobre la base de una muestra de tamaño n, se pueden obtener estimaciones de a y b con el uso de la teoría de mínimos cuadrados, y la ecuación ajustada se puede usar para predecir la respuesta media de y para un nuevo valor de x = xnew. El punto estimador de la predicción y es

y se asocia con una variación de

donde x es el promedio de xi. En el estudio de Calvert et al. (1),

La dosis y el AUC para cada paciente fueron diferentes en la etapa I; por lo tanto, la variable compuesta yi es una variable aleatoria. Pero cuando el modelo se aplica para la dosificación, se utiliza como

de modo que el dependiente de la variable aleatoria es dosei y no

. En este contexto, el AUCi no forma parte de la variable aleatoria dependiente, sino que es una variable aleatoria independiente. Como resultado, la varianza del término de error aleatorio cambia a AUCi2 × σ2 en lugar de σ2 violando la suposición de varianza constante. La variabilidad de la y predicha como se indica en la ecuación 7 con σ2 reemplazado por AUCi2 × σ2 aumentará a medida que se apunte un mayor AUC. En otras palabras, se espera que el impacto de esta violación sea más grave para valores más altos de AUC.

Realizamos una búsqueda en MEDLINE ® con palabras clave de «Fórmula de Calvert», en un intento de examinar el alcance de su aplicación. Se encontraron cuarenta y cinco estudios entre 1989 y 1999. La mayoría (31 de 45) involucró una dosis fija de carboplatino. La mayoría de los ensayos incluyeron valores de AUC entre 4 y 7,5, y solo cinco ensayos (3-7) propusieron valores de AUC superiores a 7.5 (AUC fija de 9, 11, 12 y 16 mg/ml por minuto). Desafortunadamente, solo el 22% (10 de 45 estudios) comparó el AUC objetivo y el AUC medido (6-15). La mayoría de estos 10 estudios (ocho de los 10) han indicado una infravaloración del 10% al 20%. Si bien se han propuesto modificaciones de la medición de la FG, no se ha encontrado una fórmula de dosificación alternativa o actualizada.

Sobre la base de un análisis retrospectivo en un estudio anterior (16), se ha sugerido que la misma fórmula de dosificación también debería ser útil en estudios de dosis altas de carboplatino. En ese análisis se utilizaron datos obtenidos de ocho pacientes tratados con 800-1600 mg/m2 de carboplatino y se indicó que el AUC previsto por la fórmula posológica se mantuvo dentro del 20% del AUC observado, siendo 28 mg/ml por minuto el AUC más alto alcanzado. Nuestra experiencia había sido problemática con la predicción (17). En nuestro estudio de fase I, la dosis de carboplatino se incrementó con el uso de AUCs de 12, 15, 18, 21, 24, 28, y 32 mg / ml por minuto. Todos los pacientes recibieron quimioterapia previa. La TFG se midió mediante el método Tc-DTPA (es decir, ácido penta-acético de dietilentriamina) y osciló entre 44.6 a 223 ml / minuto, con solo dos pacientes que cayeron muy fuera del rango de TFG en el estudio de Calvert et al. (1). Los datos presentados en la Fig. 1 proporcionar evidencia de grandes discrepancias entre el objetivo y las AUC medidas. Esta situación se refleja en una baja correlación de r=.27 (r=.37 sin la única observación periférica). Las posibles causas de un AUC medido más bajo incluyen errores durante el muestreo, el análisis de ensayo, la determinación de la TFG y el cálculo del AUC. Otros factores que podrían haber dado lugar a un bajo AUC de carboplatino incluyen un aumento del volumen de líquido administrado por vía intravenosa y la saturación del mecanismo de reabsorción renal (21-23). Sin embargo, dado que la discrepancia empeora con mayores AUC objetivo, la saturación de la absorción renal y nuestro argumento estadístico parecen ser los dos problemas principales que podrían explicar este fenómeno.

En esta breve comunicación, llamamos la atención sobre el hecho de que la regresión lineal es fácil de ajustar, pero sugerimos que se debe practicar cierta precaución en su uso para la predicción. En primer lugar, es importante recordar que la validez de la aplicación de regresión depende de si la población del estudio y los resultados medidos son realmente comparables a los empleados en el ensayo en el que se basó el análisis de regresión original. Por lo tanto, las características del paciente (como la exposición a terapia previa y la edad) y la adquisición de datos (como los intervalos de muestreo de sangre y los métodos de medición del AUC y cálculo de la TFG) deben estar en concordancia para garantizar la corrección del razonamiento básico de que cualquier dosis de carboplatino administrada a un paciente puede estimarse en términos de su función renal con cualquier ecuación de regresión específica. Otra precaución se refiere a la inferencia relativa a los niveles de la variable independiente que quedan fuera del rango de observaciones originales. Si la TFG observada de un paciente cayera mucho más allá del rango de los observados en el estudio de Calvert et al. (1), no se puede estar seguro de la precisión de la dosificación de ese paciente en base a esta formulación.

Aparte de las precauciones anteriores relacionadas con la teoría de regresión lineal habitual, la desviación más importante implica la formulación de un modelo para una respuesta específica (dosis/AUC por TFG) y luego usarlo de manera diferente en la predicción (dosis por AUC y TFG). Este enfoque no satisface los supuestos subyacentes de un modelo lineal y podría afectar en gran medida a la predicción. Para evitar esta situación, un nuevo modelo podría ser elaborado con las AUC como una variable independiente:

donde ϵ i es un término de error aleatorio con media cero y varianza σ2. Este modelo tendrá varianza de error constante para todos los niveles de AUC. Para este modelo se necesitarán datos de un nuevo ensayo clínico con pacientes dosificados por su área de superficie corporal. También son necesarios más estudios de cuantificación de la absorción renal.

Las limitaciones en el desarrollo del modelo estadístico, junto con la experiencia desfavorable (17) para un AUC alto, nos llevan a recomendar que los futuros investigadores tengan cuidado al emplear la fórmula de dosificación de Calvert, particularmente para niveles objetivo altos de AUC.