Como escuela o movimiento filosófico, el escepticismo surgió tanto en la antigua Grecia como en la India. En la India, la escuela de filosofía de Ajñana defendió el escepticismo. Fue un importante rival temprano del budismo y el jainismo, y posiblemente una gran influencia en el budismo. Dos de los discípulos más destacados de Buda, Sariputta y Moggallāna, fueron inicialmente los estudiantes del filósofo Ajñana Sanjaya Belatthiputta, y un fuerte elemento de escepticismo se encuentra en el Budismo Temprano, más particularmente en el sutra Aṭṭhakavagga, pero no es concluyente el efecto total que estas filosofías tuvieron entre sí. Dado que el escepticismo es una actitud filosófica y un estilo de filosofar más que una posición, los Ajñanins pueden haber influido en otros pensadores escépticos de la India como Nagarjuna, Jayarāśi Bhaṭṭa y Shriharsha.

En Grecia, filósofos tan tempranos como Jenófanes (c. 570 – c. 475 a. c.) expresaron puntos de vista escépticos, al igual que Demócrito y varios sofistas. Gorgias, por ejemplo, supuestamente argumentó que no existe nada, que incluso si hubiera algo no podríamos saberlo, y que incluso si pudiéramos saberlo, no podríamos comunicarlo. El filósofo heraclitiano Cratilo se negó a discutir nada y simplemente se retorcía el dedo, alegando que la comunicación es imposible ya que los significados cambian constantemente. Sócrates también tenía tendencias escépticas, afirmando no saber nada que valiera la pena.

Había dos escuelas principales de escepticismo en el mundo griego antiguo y romano. El primero fue el Pirronismo, fundado por Pirro de Elis (c. 360-270 a. C.). El segundo fue el Escepticismo Académico, llamado así porque sus dos defensores principales, Arcesilao (c. 315-240 a. C.), que inició la filosofía, y Carneades (c. 217-128 a. C.), el proponente más famoso de la filosofía, fueron jefes de la Academia de Platón. Los objetivos del pirronismo son psicológicos. Insta a la suspensión del juicio (época) para lograr la tranquilidad mental (ataraxia). Los escépticos académicos negaron que el conocimiento sea posible (acatalepsia). Los escépticos académicos afirmaron que algunas creencias son más razonables o probables que otras, mientras que los escépticos pirrónicos argumentan que se pueden dar argumentos igualmente convincentes a favor o en contra de cualquier punto de vista en disputa. Casi todos los escritos de los antiguos escépticos están ahora perdidos. La mayor parte de lo que sabemos sobre el escepticismo antiguo proviene de Sexto Empírico, un escéptico pirrónico que vivió en el siglo II o III d.C. Sus obras contienen un resumen lúcido de argumentos escépticos sobre las acciones.

Antiguo escepticismo se desvaneció durante el Imperio Romano, especialmente después de que Agustín (354-430 DC) atacó a los escépticos en su obra Contra los Académicos (386 CE). Había poco conocimiento o interés en el escepticismo antiguo en la Europa Cristiana durante la Edad Media. El interés revivió durante el Renacimiento y la Reforma, particularmente después de que los escritos completos de Sexto Empírico se tradujeran al latín en 1569. Varios escritores católicos, entre ellos Francisco Sanches (c. 1550-1623), Michel de Montaigne (1533-1592), Pierre Gassendi (1592-1655) y Marin Mersenne (1588-1648) desplegaron antiguos argumentos escépticos para defender formas moderadas de escepticismo y para argumentar que la fe, en lugar de la razón, debe ser la guía principal de la verdad. Argumentos similares fueron ofrecidos más tarde (quizás irónicamente) por el pensador protestante Pierre Bayle en su influyente Diccionario Histórico y Crítico (1697-1702).

La creciente popularidad de las opiniones escépticas creó una crisis intelectual en la Europa del siglo XVII. Una respuesta importante fue ofrecida por el filósofo y matemático francés René Descartes (1596-1650). En su obra clásica Meditaciones de la Primera Filosofía (1641), Descartes trató de refutar el escepticismo, pero solo después de haber formulado el caso del escepticismo de la manera más poderosa posible. Descartes argumentó que no importa qué posibilidades escépticas radicales imaginemos, hay ciertas verdades (por ejemplo, que el pensamiento está ocurriendo o que existo) que son absolutamente ciertas. Por lo tanto, los antiguos escépticos se equivocaron al afirmar que el conocimiento es imposible. Descartes también intentó refutar las dudas escépticas sobre la fiabilidad de nuestros sentidos, nuestra memoria y otras facultades cognitivas. Para hacer esto, Descartes trató de probar que Dios existe y que Dios no nos permitiría ser engañados sistemáticamente sobre la naturaleza de la realidad. Muchos filósofos contemporáneos se preguntan si esta segunda etapa de la crítica del escepticismo de Descartes es exitosa.

En el siglo XVIII, el filósofo escocés David Hume (1711-1776) ofreció un nuevo y poderoso argumento para el escepticismo. Hume era un empirista, afirmando que todas las ideas genuinas se remontan a impresiones originales de sensación o conciencia introspectiva. Hume argumentó con fuerza que sobre bases empiristas no hay razones sólidas para creer en Dios, en un ser o alma perdurable, en un mundo externo, en una necesidad causal, en una moralidad objetiva o en un razonamiento inductivo. De hecho, argumentó que » La filosofía nos haría enteramente pirrónicos, si la Naturaleza no fuera demasiado fuerte para ella.»Como Hume lo vio, la base real de la creencia humana no es la razón, sino la costumbre o el hábito. Estamos cableados por naturaleza para confiar, digamos, en nuestros recuerdos o razonamiento inductivo, y ningún argumento escéptico, por poderoso que sea, puede desalojar esas creencias. De esta manera, Hume abrazó lo que llamó un escepticismo «mitigado», mientras rechazaba un escepticismo pirrónico «excesivo» que consideraba poco práctico y psicológicamente imposible.

El escepticismo de Hume provocó una serie de respuestas importantes. El contemporáneo escocés de Hume, Thomas Reid (1710-1796), desafió el empirismo estricto de Hume y argumentó que es racional aceptar creencias de «sentido común», como la fiabilidad básica de nuestros sentidos, nuestra razón, nuestros recuerdos y el razonamiento inductivo, a pesar de que ninguna de estas cosas puede probarse. En opinión de Reid, tales creencias de sentido común son fundamentales y no requieren pruebas para ser justificadas racionalmente. Poco después de la muerte de Hume, el gran filósofo alemán Immanuel Kant (1724-1804) argumentó que la conciencia moral humana no tiene sentido a menos que rechacemos las conclusiones escépticas de Hume sobre la existencia de Dios, el alma, el libre albedrío y una vida después de la muerte. Según Kant, si bien Hume tenía razón al afirmar que no podemos conocer estrictamente ninguna de estas cosas, nuestra experiencia moral nos da derecho a creer en ellas.

Hoy en día, el escepticismo sigue siendo un tema de animado debate entre los filósofos.