Probabilidad acumulada de muerte para los varones AFD utilizando tablas de supervivencia de Kaplan-Meier. La mediana de supervivencia acumulada en los varones con AFD es de 50 años, lo que representa una reducción aproximada de 20 años con respecto a la de la población general. La curva de mortalidad para los varones con AFD muestra una fuerte disminución de la supervivencia después de los 35 años.

DOLOR NEUROPÁTICO (N=93)

La edad de inicio autoinformada se obtuvo de 81 pacientes que alguna vez habían sufrido dolor (12 pacientes nunca tuvieron dolor, ver a continuación). La mayoría desarrolló dolor en el rango de edad promedio de 4 a 12 años, pero varios a una edad posterior de 17, 18, 24, 25, 28 y 51 años. Debido a esta variable edad de inicio en esta cohorte, la frecuencia de dolor neuropático se calculó tanto en adultos como en niños; el 77% de los pacientes experimentaron dolor en su edad actual, rango de 4 a 61 años. Los desencadenantes del inicio del dolor fueron: clima caluroso en 73,1%, ejercicio físico 53,6%, estrés 43,9%, consumo de alcohol 26,8%, fiebre 58,5% y 12,2% sintieron que el dolor había ocurrido sin una razón obvia. El sesenta por ciento está tomando anticonvulsivos y opiáceos en las dosis que pudieron tolerar, el resto tomó preparaciones de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos o no tomó analgésicos debido a los efectos secundarios. Además, el 19,5% utilizó reposo, el 2,4% relajación y el 4,8% se basó en la aplicación de compresas frías. Hubo algunas experiencias universales, como la ubicación de los dolores (en las manos y los pies) o la naturaleza de las sensaciones de dolor (como el ardor), mientras que otras experimentaron patrones de dolor idiosincrásicos. Un total de 29,2% de los encuestados describieron su dolor como un dolor de fondo constante, mientras que 53.el 6% describió su dolor como dolor de fondo constante junto con ataques de dolor insoportable que ocurren en promedio de cuatro a seis veces al año y duran varios días.

La Figura 2 muestra el porcentaje de pacientes con dolor estratificado por edad, además de la puntuación de dolor «en su peor momento en la última semana» utilizando el cuestionario de dolor de McGill (formulario corto). La Figura 2 también muestra el número de pacientes de esta cohorte en cada grupo de edad. La mediana de la puntuación del dolor en todos los pacientes, incluso en los que tomaban anticonvulsivos, fue de 5 (en una escala de 0 a 10). Más de la mitad (65%) obtuvo una puntuación entre 5 y 9, lo que se considera como la intensidad del dolor que interfiere con la vida diaria.

En el 11% de los pacientes el dolor se ha detenido, a una edad media de 24 años, rango de edad 12-35. Un total de 12,9% (12 pacientes) nunca había tenido dolor neuropático. Cuatro eran menores de 15 años y el dolor aún puede desarrollarse, tres pacientes tenían 17, 24 y 26 años, y el rango de edad de los cinco pacientes restantes era de 44 a 58 años.

Los niños generalmente se quejaban de pies y manos sensibles y dolorosos durante enfermedades pirexiales infantiles comunes, aunque respondían a analgésicos simples. Con el tiempo, la intensidad del dolor aumentó y los ataques ocurrieron con mayor frecuencia, durante las sesiones deportivas y también sin sobrecalentamiento ni pirexia. En este momento, los niños a menudo eran hospitalizados y necesitaban morfina para ataques agudos y anticonvulsivos para aliviar el dolor crónico.

Los AIT y el AVC no se han notificado hasta ahora en niños y en este estudio se excluyó a los menores de 18 años. La Tabla 2 muestra la edad de inicio por separado para AIT o ACV en adultos. La Tabla 3 muestra la frecuencia de cualquiera de las dos, ya que la AIT a menudo precedió al AVC y ambas a menudo estaban presentes en el mismo paciente. Un hombre tuvo ACV a la edad de 18 años y uno desarrolló ceguera unilateral debido a trombosis de la arteria central de la retina seguida de múltiples accidentes cerebrovasculares. Se inició tratamiento con antiagregantes plaquetarios en la mayoría de los pacientes, pero no pareció prevenir un AVC posterior; sin embargo, no se realizó un análisis formal. La demencia estaba presente en el 18% y se asoció en todos los casos con AVC o AIT recurrentes. El 15% de los pacientes notificaron cefaleas y también se asociaron con AIT y AVC, excepto en un caso con ataques típicos de migraña. Dos varones (n=97) tuvieron dificultad de aprendizaje leve de causa desconocida.

DIÁLISIS RENAL Y TRASPLANTE RENAL

La insuficiencia renal terminal (FRSG) en la infancia es muy rara (se ha producido en un niño de 15 años, comunicación personal) y para el cálculo de la frecuencia en este estudio, se excluyó a los niños menores de 18 años (tabla 3). Las edades al inicio de la diálisis renal y para el trasplante renal se presentan por separado en la tabla 2. Un varón de esta cohorte presentó FRG a la edad de 18 años.

FUNCIÓN RENAL (TABLA 3)

La edad de inicio de la ESRF mostró una considerable variación intrafamiliar e intrafamiliar. Los siguientes resúmenes de casos ilustran el espectro de manifestaciones de AFD. Tres pacientes, que fallecieron recientemente a los 44, 55 y 61 años, se sometieron a pruebas de función renal normales poco antes de morir. Paciente de 44 años con mutación de desplazamiento de marco (1 deleción de la presión arterial en el nucleótido 520) y un nivel de α-galactosidasa de leucocitos de 3.6 nmol / mg de proteína / h tenían miocardiopatía grave, enfermedad arterial coronaria, ACV múltiple y dolor neuropático, pero no angioqueratoma. Su causa de muerte fue insuficiencia coronaria. El nivel residual de enzimas es del 7,2%, que se encuentra en el rango de «variante cardíaca» leve.8

También hubo variación interfamiliar. Su hermano gemelo idéntico murió repentinamente a los 34 años con las mismas manifestaciones, pero un primo de 30 años tiene dolor neuropático tratado con anticonvulsivos, angioqueratoma, que se confirmó por primera vez en la clínica a la edad de 28 años, dolores abdominales severos, miocardiopatía leve y deterioro de la función renal. Estos miembros de la misma familia eran discordantes para la función renal y el angioqueratoma. El paciente de 55 años con una nueva mutación sin sentido (R112C) (no se dispone de resultados enzimáticos) fue diagnosticado de angioqueratoma a la edad de 33 años y fue seguido durante 20 años por una unidad renal, pero su función renal se mantuvo normal. No tenía dolores neuropáticos ni ningún otro síntoma y trabajó como constructor hasta la edad de 52 años, cuando presentó accidentes cerebrovasculares recurrentes y demencia. El paciente de 61 años tenía una mutación IVS5+2T>C en el exón 6 y un nivel de α-galactosidasa de leucocitos de 1,2 nmol/mg de proteína/h. El nivel de enzima residual es 2.4%, que está en el rango de «variante cardíaca» leve.8 Tenía dolores neuropáticos extremadamente severos desde la primera infancia, angioqueratoma generalizado y miocardiopatía leve. Sufría de dolores abdominales extremadamente severos y murió de una perforación intestinal, pero su función renal se mantuvo normal. Su hermano murió de insuficiencia renal a los 50 años. Su sobrino tiene dolores neuropáticos severos, miocardiopatía, ESRF y ACV a la edad de 32 años. Los pacientes de esta familia mostraron discordancia para la afectación renal. Estas historias clínicas ilustran la progresión variable de la patología de la AFD en pacientes individuales, y muestran que uno o más síntomas/signos característicos pueden estar ausentes en pacientes individuales sin que esto sea «atípico».9 Un niño de 5 años de esta cohorte presentó síndrome nefrótico idiopático de la infancia. Su biopsia renal mostró cambios de glomeruloesclerosis focal y segmentaria y ausencia de características histopatológicas de la AFD.

FUNCIÓN CARDÍACA

Muy pocos pacientes menores de 20 años se sometieron a investigaciones, por lo que no se pudo determinar la edad de inicio de la miocardiopatía en esta cohorte. Hubo una tendencia a que los pacientes mayores tuvieran hipertrofia concéntrica ventricular izquierda y derecha cada vez más grave y aurícula izquierda agrandada, pero también hubo varones de 35 a 40 años con ecocardiogramas normales. El aumento de los valores de DVI y DTL por encima del rango normal fueron generalmente las primeras anomalías detectadas.

Las anomalías de las válvulas cardíacas detectadas en el ecocardiograma consistieron en regurgitación mitral de leve a moderada y engrosamiento de la válvula aórtica. Un paciente tenía coartación leve de la aorta y válvula aórtica bicúspide congénita y otro paciente tenía TEA.

El valor medio del intervalo PR fue de 139,38 mseg (IC del 95%: 131,93, 146,83) (n=32), que está dentro del rango normal de 120-210 mseg. Otro paciente presentaba fibrilación auricular y dos ectópicos supraventriculares. Las anomalías ECG frecuentes fueron las de HVI y dos pacientes presentaron bloqueo parcial de rama izquierda y derecha, respectivamente. Un paciente tuvo una ablación exitosa para el síndrome de Wolf-Parkinson-White.

La frecuencia media del pulso fue de 59,25 lpm (IC del 95%: 56,53; 61,97), mediana de 57, pero se observó una frecuencia del pulso relativamente lenta en hombres mayores y en aquellos con miocardiopatía significativa. La frecuencia de pulso más baja registrada fue de 41 lpm en un varón de 37 años con cardiomiopatía grave y regurgitación valvular aórtica y mitral. Solo se documentó afectación de la arteria coronaria en tres pacientes (n = 32). Uno tenía un defecto de perfusión inferior en la gammagrafía de talio, sugestivo de isquemia, uno tenía estenosis parcial de un solo vaso y uno tenía triple bypass coronario. Un paciente murió repentinamente después de la operación (trasplante renal) de trombosis coronaria. La hipertensión renovascular se presentó en un solo paciente.

FUNCIÓN GASTROINTESTINAL

Los síntomas gastrointestinales consistieron en episodios recurrentes de dolor abdominal, descritos como cólico con dolor ardiente, localizados en el abdomen medio e inferior. Náuseas, vómitos y sensación de distensión abdominal fueron frecuentes y algunos pacientes experimentaron sensibilidad superficial en la piel abdominal. Los síntomas gastrointestinales tendían a aparecer después de las comidas y, a menudo, los pacientes tenían miedo de comer como resultado de estos síntomas. A todos los pacientes sintomáticos se les realizaron numerosas exploraciones, incluyendo comida de bario, gastroscopia y colonoscopia, que fueron todas normales. Un paciente sintomático se sometió a una colectomía parcial por vólvulo y otro a una colostomía, que finalmente murió de una perforación del intestino grueso, que mostró una enfermedad diverticular extensa. Los síntomas gastrointestinales se presentaron tan pronto como a los 12 años, y se citaron comúnmente como un síntoma principal de AFD (con dolor) en hombres de entre 30 y 50 años. Un hombre de 49 años de edad estaba atado a su casa debido a hasta 20 episodios de diarrea acuosa por día.

El cuarenta y siete por ciento (n=57) de los pacientes se consideraron con bajo peso. El índice de masa corporal (IMC) es una medida validada para la evaluación de la obesidad, con un rango normal de 19-25.10 Utilizamos el IMC para evaluar el peso en hombres con AFD. El IMC se calculó a partir del peso basal de 20 pacientes que se unieron al ensayo de reemplazo enzimático. Doce presentaron síntomas gastrointestinales significativos y su IMC medio fue de 18,68 (IC 95%: 16,96; 20,40). Ocho pacientes estaban asintomáticos y su media de IMC fue 25.40 (IC del 95% 22.54, 28.26). Un análisis de la prueba de Mann-Whitney de los resultados de estos dos grupos mostró que esta diferencia era estadísticamente significativa (p=0,01). Este resultado sugiere que los síntomas gastrointestinales están asociados con una puntuación de IMC más baja.

OTRAS MANIFESTACIONES DE AFD

Se observó un grado de pérdida de audición durante la revisión clínica en varios pacientes y posteriormente se incluyó en el panel de preguntas directas.

Los audiogramas mostraron pérdida auditiva neurosensorial leve a grave de alta frecuencia, bilateral o unilateral a un rango de 2-3 kHz. Tres pacientes sin antecedentes familiares de sordera habían confirmado una pérdida auditiva neurosensorial y conductiva grave diagnosticada antes de los 10 años y todos llevaban audífonos. Un paciente tenía colesteatoma unilateral diagnosticado en la infancia. El tinnitus consistía en episodios breves que comenzaban entre los 12 y los 15 años de edad y continuaban hasta la edad adulta con diversos grados de gravedad. Se documentaron retrasos en la pubertad y baja estatura en la infancia en tres pacientes (n = 70). Solo dos pacientes (n=93) presentaron artropatía de mano en la infancia.

El diagnóstico de AFD se realizó tras la aparición de dolor neuropático y angioqueratoma. El agrandamiento asintomático de las articulaciones interfalángicas fue un hallazgo frecuente en hombres mayores, pero no se evaluó formalmente.

Se notificó fatiga excesiva en adultos, pero no en niños.

Los rasgos faciales dismórficos se presentaron en una inspección cuidadosa en aproximadamente la mitad de los pacientes evaluados (fig.3) y, cuando estaban presentes, eran reconocibles a los 12-14 años de edad. Incluso después de años de evaluaciones clínicas regulares de la AFD, los rasgos faciales en algunos pacientes eran inciertos y, en casi la mitad de ellos, se consideró que los rasgos faciales dismórficos estaban ausentes. Se notificó hipohidrosis subjetiva en el 56% (n=52) de los adultos y no en los niños. Se observó hipohidrosis corporal parcial y aparentemente total, que tendió a ocurrir en grupos de mayor edad, lo que resultó en sobrecalentamiento y, en algunos pacientes, en intolerancia extrema a la temperatura durante los meses de verano.

La presencia de angioqueratoma corporis diffusum, la erupción característica de la AFD, fue evaluada en 50 pacientes en la clínica y en el resto de los pacientes por los especialistas del hospital de pacientes. La tabla 2 muestra la edad de inicio y la tabla 3 la frecuencia en esta cohorte. En la mayoría de los pacientes, la mediana de edad de aparición fue de 14 a 16 años, pero también se presentó aparición temprana (erupción umbilical al nacer) y aparición tardía de lesiones dispersas a la edad de 28 años. Las lesiones consisten en un número creciente de capilares superficiales dilatados que no se blanquean bajo presión, se elevan, pueden sangrar, volverse de color rojo oscuro, queratinizarse y desprenderse. Estas lesiones se desarrollan lentamente en el área del «tronco de baño», particularmente en el dorso del pene, el escroto, las nalgas, la parte interna de los muslos y la espalda. Con la edad, las lesiones se vuelven numerosas y se extienden, para ser claramente visibles en los labios, las puntas de los dedos, las palmas de las manos y los dedos de los pies. Curiosamente, en este estudio se observaron cinco varones adultos de 25 a 56 años con ausencia completa de estas lesiones características, pero con otras manifestaciones de AFD.

La edad en el momento del diagnóstico se obtuvo de 64 pacientes (media 21,9, IC 95% 19,09, 24,71). En 19 pacientes, la edad en el momento del diagnóstico era desconocida y en 15 pacientes el diagnóstico fue electivo en forma de prueba prenatal. Como los ataques de dolor neuropático y el angioqueratoma son característicos de la AFD, se obtuvo el retraso en el diagnóstico.

El retraso en el diagnóstico de AFD desde el inicio del dolor neuropático (n=39) fue una media de 8,18 años (IC 95% 5,57, 10,79) y desde el inicio del angioqueratoma (n=53) fue una media de 10,70 años (IC 95% 7,97,13,43). El diagnóstico de AFD a menudo se hacía de forma incidental y el reconocimiento de verticillata de córnea y angioqueratoma por parte de los oftalmólogos y dermatólogos, respectivamente, era alto.

PARÁMETROS PSICOSOCIALES

Los datos se obtuvieron del cuestionario específico de AFD.

Estado general de salud y estado civil

Ninguno de los pacientes tenía cáncer, diabetes u otros trastornos diagnosticados adicionalmente. Tres pacientes (6,8% de n = 46) habían sufrido un infarto de miocardio en el pasado. Solo el 42% del grupo (n=46) estaban casados y dos de ellos estaban separados o divorciados.

Educación

El treinta por ciento (n=34) de los pacientes no obtuvieron el certificado de educación escolar básica (niveles O o GCSEs), pero el 35% obtuvo el certificado escolar avanzado (niveles A). Los resultados de la AFD en varones se compararon favorablemente con los de la población masculina británica en el año 1979/80 (n=460 000), ya que el 49% no obtuvo niveles O y el 17% obtuvo niveles A (Resumen Anual de Estadísticas, Oficina Central de Estadística, edición de 1982, No 118, págs. 70 y 129).

Un total de 80,9% de los pacientes declararon que la AFD afectaba su asistencia a la escuela, y un número similar de pacientes (83,3%) informaron que la AFD afectaba su capacidad para participar en deportes.

Empleo (n=46)

Ocho pacientes (17%) declararon que nunca habían tenido un empleo debido al diagnóstico de AFD. Sólo 56.el 8% estaba empleado en la actualidad. Un total de 70,2% de los pacientes declararon que el dolor de la AFD interfería con su trabajo y requería tomar tiempo libre. Otras manifestaciones de la AFD, por ejemplo, diarrea y fatiga, fueron reportadas por el 68,5% de los pacientes como interfiriendo con su capacidad para llevar a cabo un trabajo.

Actividades sociales (n=46)

Un total de 36,3% informó que sus actividades sociales estaban limitadas específicamente por el dolor y otro 26,4% sintió que las actividades sociales estaban limitadas por el rango de otros síntomas relacionados con la AFD; 9.el 1% de los pacientes declaró que no había salido a divertirse en absoluto.

Psicosexuales (n = 46)

Un total de 73,8% reportó una erupción en sus genitales y 64,4% se avergonzó por ella. Un grupo pequeño (16%) informó dolor genital. Estos han afectado el disfrute del sexo para más de la mitad de la muestra (55%) y, según se informa, han afectado tanto a la libido (48,7%) como a la autoestima (68,3%). Casi dos tercios (61,5%) de los pacientes señalaron que estas manifestaciones de AFD provocaban miedo a iniciar relaciones sexuales, particularmente en la adolescencia.

Las calificaciones de atención médica (n=46)

Las calificaciones de atención fueron alarmantemente pobres. Poco menos de la mitad calificó la información proporcionada en el momento del diagnóstico como deficiente (46%), el 45% señaló que el asesoramiento genético había sido deficiente, y una cuarta parte de la muestra (24%) consideró que la atención médica posterior era deficiente. Casi uno de cada dos encuestados consideró que el conocimiento de su médico sobre la AFD en el seguimiento seguía siendo insuficiente (46%).