Introducción

Los cuerpos cetónicos, incluidos el acetoacetato, el 3-β-hidroxibutirato y la acetona, son productos metabólicos normales de degradación de ácidos grasos en el hígado. Los niveles normales de cuerpos cetónicos son < 0,5 mm y los niveles > 1,0 mM se definen como hipercetonemia, y el nivel > 3.0 mM indican cetoacidosis.1 Ciertas condiciones fisiológicas, como el ejercicio prolongado, una dieta inadecuada durante el embarazo o una dieta cetogénica, resultan en un aumento leve o moderado de los niveles de cetonas en el cuerpo. El aumento es el resultado de una disponibilidad insuficiente de glucosa que conduce a una mayor descomposición de la grasa en ácidos grasos que pueden oxidarse y descomponerse en el hígado para formar cuerpos cetónicos.

En algunas condiciones patológicas, cuando la glucosa en la sangre es demasiado alta, la barrera de utilización de glucosa en los tejidos periféricos se agrava, los cuerpos cetónicos obtenidos por el metabolismo de la grasa en el hígado exceden la capacidad de utilización de los tejidos periféricos, lo que resulta en un alto contenido corporal de cetonas en la sangre, lo que conduce a cetosis y cetonuria.2 Sin detección y control oportunos, es fácil convertirse en cetoacidosis diabética (CAD), lo que resulta en una serie de fenómenos fisiopatológicos que incluyen acidosis, trastornos del equilibrio electrolítico, insuficiencia circulatoria, insuficiencia renal y disfunción del sistema nervioso central.

El metabolismo anormal de la glucosa durante el embarazo se refiere al estado de hiperglucemia que ocurre durante el embarazo, incluida la diabetes mellitus gestacional (metabolismo anormal de la glucosa que no alcanza el nivel de diabetes manifiesta durante el embarazo, GDM), y la diabetes manifiesta durante el embarazo (la glucosa en sangre en cualquier momento durante el embarazo cumple con el estándar de diabetes para personas no embarazadas), y la diabetes mellitus pregestacional (diabetes diagnosticada antes del embarazo, DMPG, incluida la diabetes tipo 1 pregestacional y la diabetes tipo 2 pregestacional).3 Los estudios han demostrado que las personas embarazadas tienen más probabilidades de desarrollar cetosis que las no embarazadas.4 Afectadas por múltiples factores de riesgo de embarazo e hiperglucemia, las personas con metabolismo anormal de la glucosa durante el embarazo tienen un mayor riesgo de cetosis. Este artículo revisa el impacto de la cetosis en todo tipo de metabolismo anormal de la glucosa en los resultados del embarazo, puntos de vista de diferentes pautas sobre cetosis en la diabetes gestacional, métodos de prueba clínica para cuerpos cetónicos y diferentes opiniones sobre la prueba de cetonas en el embarazo.

Cetosis en el Metabolismo Anormal de la Glucosa Durante el embarazo

Para satisfacer las necesidades de crecimiento y desarrollo fetal, las mujeres embarazadas normales se someten a una serie de cambios en el metabolismo de la glucosa, incluido el aumento de la resistencia a la insulina en los tejidos circundantes, el aumento de la excreción y utilización de glucosa, el aumento de la gluconeogénesis hepática en el tercer trimestre del embarazo y la lipólisis acelerada.1 Entre ellos, el aumento de la utilización y excreción de glucosa conduce a una tasa más rápida de reducción de la glucosa en sangre en ayunas de las mujeres embarazadas, que es la base fisiológica para que las mujeres embarazadas normales desarrollen fácilmente cetosis por inanición cuando ayunan durante mucho tiempo. Paterson et al estudiaron los valores de cetona en sangre y cetona en orina de 22 mujeres embarazadas sanas e informaron que la cetona en sangre promedio de las mujeres embarazadas era mucho más alta que la de las mujeres no embarazadas, lo que demuestra que las mujeres embarazadas tienen más probabilidades de desarrollar cetosis que las mujeres no embarazadas.4

En 1993, Mw Carpenter sugirió en una revisión de los cambios metabólicos en la diabetes gestacional que las mujeres embarazadas con DMG tenían más probabilidades de desarrollar cetosis con el mismo peso.5 El equipo de Sara L White comparó los perfiles metabólicos de 646 mujeres embarazadas obesas, incluidas 198 mujeres embarazadas que desarrollaron DMG durante el embarazo, y descubrió que las mujeres embarazadas con DMG tenían un metabolismo cetónico más alto que las que no tenían DMG.6 Esto tal vez relevante para la función de las células β pancreáticas está deteriorado y no puede secretar suficiente insulina, se produce tolerancia a la glucosa alterada gestacional, incluida la DMG.7 La deficiencia de insulina puede llevar a aumentar la lipólisis y la alteración del metabolismo de las grasas, lo que lleva a aumentar los cuerpos cetónicos libres de plasma, y resulta fácilmente en hipercetemia y cetonuria.8 Para las pacientes embarazadas con metabolismo anormal de la glucosa, la terapia nutricional es el principal tratamiento clínico. La ingesta dietética inadecuada resulta en restricciones excesivas en la ingesta de energía y aumenta la probabilidad de cetosis por inanición. El riesgo de cetosis por inanición aumenta por los vómitos causados por las reacciones tempranas del embarazo y la compresión uterina en el tercer trimestre, lo que lleva a una ingesta insuficiente de energía.2 Estos mecanismos indican que las mujeres con metabolismo anormal de la glucosa durante el embarazo tienen un mayor riesgo de cetosis que las mujeres embarazadas normales, como se confirmó anteriormente. Bajo la premisa de igual peso, las mujeres embarazadas con DMG tienen más probabilidades de desarrollar cetosis que las mujeres embarazadas normales. Los estudios también han demostrado que el contenido corporal cetónico de las mujeres embarazadas con DMPG era mayor que el de las mujeres embarazadas normales, y las mujeres embarazadas con TGO normal tenían niveles más bajos de cetosis que las mujeres embarazadas con DMG confirmada entre las semanas 25 y 37 de embarazo.9 Estos estudios muestran que el metabolismo anormal de la glucosa durante el embarazo puede afectar la incidencia de cetosis.

Mecanismo de Resultados Adversos Causados por Cetonemia

Múltiples estudios, incluidos experimentos con animales, han demostrado que el ambiente con altas concentraciones de cetonas puede causar resultados adversos tanto para la madre como para el feto, aunque el mecanismo aún no está claro.10,11 embriones de ratón expuestos al ácido β-hidroxibutírico exhibieron artificialmente anormalidades, como retraso del desarrollo y cierre anormal del tubo neural, y más temprano el embrión, cuanto mayor es la dosis de exposición y la incidencia de deformidad.11 Modelos animales expuestos a niveles altos de cetonas durante el embarazo exhibieron malformaciones de corazones más grandes, volúmenes embrionarios totales más grandes y desarrollo cerebral alterado en comparación con controles con cuerpos cetónicos normales.10 Pero los primeros estudios han señalado que el nivel teratogénico de cuerpos cetónicos en sangre en modelos animales es de 20 a 40 veces mayor que en condiciones normales, puede ser difícil de alcanzar en el caso de la cetoacidosis.12 Sin embargo, una revisión en 2015 sobre la cetoacidosis durante el embarazo diabético sugirió que el posible daño de los cuerpos cetónicos al feto debe discutirse junto con los efectos de los cuerpos cetónicos en diferentes órganos del feto en situaciones no extremas y los patomecanismos subyacentes a estos efectos.13 Estudios fisiológicos existentes han demostrado que los niveles de cetonas en el cuerpo están asociados con el desarrollo estructural del cerebro embrionario14,la captación de glucosa por los cardiomiocitos 15,el crecimiento de células tubulares 16 y marcadores validados en los vasos sanguíneos.17 Actualmente no hay ensayos en animales que simulen los efectos adversos de la hipercetonemia en la madre y la descendencia en modelos de disglucemia gestacional. En el caso de glucosa en sangre y cuerpos cetónicos anormales durante el embarazo, qué aspectos de los resultados adversos maternos y de la descendencia se ven más afectados merecen ser discutidos y estudiados.

La relación entre los Niveles Anormales de Cetonas en el Cuerpo y los Diferentes Resultados Adversos del embarazo

Las anomalías no controladas de glucosa en sangre durante el embarazo conducen a una variedad de resultados adversos del embarazo. Los estudios han demostrado que el control deficiente de la glucosa en sangre en la DMG se asocia con macrosomía, hipoglucemia neonatal, ictericia neonatal y malformaciones congénitas de múltiples órganos.18 Al mismo tiempo, el estado de hiperglucemia durante el embarazo también se considera que está estrechamente relacionado con una variedad de complicaciones durante el parto y la tasa de cesárea. Sin embargo, no hay muchos estudios sobre la relación entre la cetosis causada por glucosa en sangre anormal en el embarazo y los resultados adversos del embarazo.

Cuerpos cetónicos y Malformaciones Congénitas

Ya en 1989, un experimento con animales había propuesto que el ácido β-hidroxibutírico tenía un efecto sinérgico con la glucosa, afectando el crecimiento embrionario e induciendo malformaciones embrionarias.19 Las investigaciones sobre la correlación entre el contenido corporal cetónico y las malformaciones fetales realizadas por Qingxin et al y Xinyuan et al en 2016 y 2018, respectivamente, mostraron que cuanto mayor es el contenido corporal cetónico, mayor es el riesgo de malformaciones congénitas en la descendencia.20,21 Las malformaciones fetales que se correlacionan estadísticamente con el contenido de cetonas en los dos estudios incluyen labio leporino y paladar hendido, malformaciones del sistema cardiovascular, malformaciones del sistema nervioso (como anencefalia y espina bífida) y malformaciones del sistema digestivo.

Cuerpos cetónicos y Deterioro del Desarrollo del Sistema Nervioso Central

En condiciones fisiológicas normales, los cuerpos cetónicos desempeñan un papel fisiológico indispensable en el sistema nervioso central, incluido el cerebro, pero hay evidencias de que la exposición a ambientes con alto contenido de cetonas durante el embarazo puede afectar el desarrollo neural del feto, y este efecto aún existe después del parto. Rizzo et al rastrearon las condiciones post-nacimiento de 196 crías individuales de mujeres embarazadas (95 de ellas con diabetes mellitus pregestacional, 101 con diabetes mellitus gestacional), y utilizaron las Escalas de Bayley para el Desarrollo de Bebés y Niños Pequeños y la Prueba de Habilidad Motora de Bruininks-Oseretsky para las crías a la edad de 2 y 6 a 9 años. Los resultados mostraron que los puntajes promedio de las crías en dos pruebas fueron inversamente proporcionales al contenido de ácido β-hidroxibutírico de la madre durante el embarazo y el parto.22 En otro estudio sobre el desarrollo neuropsicológico de la descendencia de madres diabéticas, Rizzo et al recogieron los puntajes de la descendencia de la Escala de Evaluación del Comportamiento Neonatal y la Escala de Inteligencia de Stanford-Binet, los compararon con indicadores bioquímicos de madres diabéticas durante el embarazo, y encontraron que el coeficiente intelectual de los niños estaba correlacionado negativamente con el contenido de β-hidroxibutirato de las mujeres embarazadas en el segundo trimestre.23

Cuerpos cetónicos y Macrosomía

La macrosomía se define como un peso al nacer mayor o igual a 4000 g, y tanto la hiperglucemia como la hiperinsulinemia aumentan el almacenamiento de grasa en el cuerpo del feto, lo que resulta en un aumento del peso fetal para producir macrosomía.24 Un estudio retrospectivo que incluyó 1981 casos de mujeres embarazadas con DMG y macrosomía asociada analizó los factores de riesgo de DMG, cuerpos cetónicos y lipoproteínas de alta densidad, se encontró que los triglicéridos eran indicadores significativos de DMG con macrosomía.25 El mecanismo fisiológico específico por el cual los cuerpos cetónicos causan macrosomía no se conoce por el momento, tal vez relacionado con el hecho de que la hiperglucemia predispone a la cetosis.

Cuerpos cetónicos y complicaciones Durante el parto

En 2018, Huang et al monitorearon y registraron las cetonas urinarias y los resultados del parto de 570 mujeres embarazadas con DMG durante el parto y encontraron que la cetonuria materna es bastante común en mujeres con DMG que no han dado a luz.26 De acuerdo con los diferentes contenidos de cetonas en orina, 570 sujetos se dividieron en tres grupos: cetonuria y cetosis negativas moderadas. Al comparar las complicaciones del parto entre diferentes niveles de cetonas en la orina, Huang SY et al encontraron que las incidencias de FHR III, contaminación de líquido amniótico de tercer grado y hemorragia posparto aumentaron con el desarrollo de cetonuria. Al mismo tiempo, las mujeres embarazadas en el grupo de cetosis con la cetonuria más severa tardaron mucho más tiempo en dar a luz que las mujeres en los otros dos grupos, y tuvieron una tasa más alta de parto vaginal quirúrgico. Los investigadores creen que la posible razón es que el combustible metabólico en las mujeres embarazadas con cetonuria no es la glucosa sino los lípidos, y los estudios han demostrado que la falta de glucosa durante el parto aumenta el tiempo de parto en comparación con las mujeres embarazadas con suficiente glucosa.27 Se cree que el aumento de la tasa de parto vaginal quirúrgico está relacionado con el aumento de otras complicaciones adversas durante el parto.

Monitoreo y Tratamiento de Cuerpos Cetónicos en Pacientes con Metabolismo Anormal de la Glucosa Durante el Embarazo

Métodos para Detectar Cuerpos Cetónicos

Los métodos para detectar cuerpos cetónicos incluyen el análisis de orina y el análisis de sangre para detectar cetonas. La prueba de orina para cetonas se basa en el principio de la reacción de nitroprusiato de sodio, que se usa comúnmente en el departamento ambulatorio. Dado que el nitroprusiato de sodio solo reacciona con acetoacetato y acetona, el contenido de ácido β-hidroxibutirico (que es el metabolismo predominante en la cetosis) no se expresa. Pero la proporción de ácido acetoacético a ácido β-hidroxibutírico en el cuerpo humano es de aproximadamente 1:10, ya que la cantidad de cetonas medidas en la orina no representa la verdadera concentración de cetonas de plasma. Mientras tanto, la medición de cetonas en la orina se ve afectada por la producción de orina y el promedio de concentración dentro de la orina retenida en la vejiga. Finalmente, la lectura de orina todavía puede aumentar, incluso la acidosis desaparece debido a la oxidación entre β-hidroxibutírico y acetoacetato en sangre.28 Estos hacen que el análisis de cetonas en la orina, que utiliza acetoacetato y acetona en la orina como materiales de detección, tenga cierta histéresis. Al mismo tiempo, la concentración de cuerpos cetónicos en la orina refleja el contenido de todos los cuerpos cetónicos acumulados desde la última micción del cuerpo humano, por lo que la prueba de orina para cetonas se ve afectada por la producción de orina del paciente.29

Las cetonas sanguíneas no se ven afectadas por los medicamentos ni por la función renal, por lo que las muestras se pueden reservar sin demora, lo que conduce al diagnóstico rápido de la enfermedad, y por lo tanto, el análisis de sangre para cetonas se ha reconocido gradualmente en la práctica clínica.30 El análisis de sangre para cetonas incluye el método enzimático de medición del ácido β-hidroxibutírico en plasma o suero con un analizador bioquímico completamente automático y el método electroquímico de medición del ácido β-hidroxibutírico en sangre capilar con un medidor de cetonas en sangre.2 Los estudios han demostrado que el nivel de ácido β-hidroxibutirico medido en los capilares está significativamente correlacionado con el nivel de cetonas séricas, y los niveles de cetonas en sangre periférica medidos en los capilares pueden considerarse como los niveles en tiempo real de cetonas en sangre en el cuerpo.31 El «Consenso de expertos sobre el Monitoreo de Cetonas en la Sangre para la Diabetes en China» recomienda que las mujeres con DMG deben ser monitoreadas para detectar cetonas en la sangre durante el tratamiento dietético, el monitoreo diario de la glucosa en la sangre y el embarazo temprano cuando la reacción temprana del embarazo es fuerte.2

Cetona debe monitorizarse después de las comidas. El monitoreo de ayuno puede llevar a falsos positivos. Las pautas de ACOG sugieren que las mujeres embarazadas con diabetes prenatal deben controlar las cetonas cuando su glucosa en sangre alcanza los 200 mg / dL para prevenir la CAD.32 Otras pautas recomiendan en su mayoría que los cuerpos cetónicos se vigilen de inmediato cuando se sospeche un riesgo de CAD.

Recomendaciones de Varias Guías para el Monitoreo de Cuerpos Cetónicos Durante el Embarazo

En la actualidad, las guías de varias asociaciones de diabetes en todo el mundo mencionan la cetosis en el manejo de la diabetes gestacional, pero los enfoques son diferentes (El contenido específico se muestra en la Tabla 1).32-35 Entre ellos, las directrices de la Asociación Americana de Diabetes, el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos y las Sociedades Conjuntas Británicas de Diabetes se centran más en la prevención de la acidosis diabética, mientras que la Federación Internacional de Obstetricia y Ginecología y la Sociedad China de Diabetes se centran más en la relación entre el control de la dieta y la aparición de cetosis por inanición para discutir el monitoreo de los cuerpos cetónicos.

Table 1 The Different Focuses of Guidelines for Ketosis in Gestational Diabetes

Treatment of Ketone Bodies in Abnormal Glucose Metabolism

The methods of blood glucose control during pregnancy mainly include diet control, moderate exercise, and medication to reduce blood glucose levels. Las «Directrices chinas para la prevención y el tratamiento del estado de DMT2» propusieron que el control de la glucosa en sangre de los pacientes con DMG debe evitar los medicamentos hipoglucémicos orales tanto como sea posible, y la terapia con insulina debe realizarse cuando el tratamiento dietético para el control de la glucosa en sangre no es eficaz. Las mujeres embarazadas con glucosa en sangre anormal tienen requisitos dietéticos más complejos que las mujeres embarazadas normales porque necesitan ingerir suficientes macroelementos y oligoelementos para el desarrollo fetal, al tiempo que limitan el crecimiento de glucosa en sangre posprandial. Entre los nutrientes, la ingesta de carbohidratos tiene el mayor impacto en la glucosa en sangre posprandial, y la glucosa de los carbohidratos también es el principal sustrato energético para la placenta y el feto. La literatura más reciente sugiere que la ingesta de contenido de carbohidratos de las mujeres embarazadas con glucosa en sangre anormal debe ser individualizada por dietistas clínicos, y se debe prestar atención al tipo de carbohidratos, y se deben seleccionar alimentos con almidón con mayor fibra dietética como alimento principal.36 Si la educación dietética es ineficaz y las mujeres con glucosa en sangre anormal durante el embarazo no siguen o ajustan su plan dietético sin autorización, es posible que tengan glucosa en sangre o cetonas anormales causadas por una dieta inadecuada. Sin embargo, algunos estudiosos consideran que el control de la dieta durante el embarazo, especialmente la restricción de la ingesta de carbohidratos, aumentará la posibilidad de cetosis. Según el Atlas de Diabetes de la Federación Internacional de Diabetes de 2017, aproximadamente 16.el 2% de las mujeres embarazadas en todo el mundo tienen trastornos de carbohidratos durante el embarazo, y del 75% al 90% de ellas son pacientes con DMG.37 Un ensayo controlado aleatorio que involucró a 436 mujeres embarazadas obesas encontró que los niveles de ácido β-hidroxibutírico y ácidos grasos en mujeres embarazadas que se habían sometido a una intervención dietética aumentaron, es decir, la disminución de la ingesta de carbohidratos llevaría a un aumento en el metabolismo de las grasas que puede producir cuerpos cetónicos.38 Un estudio en 2015 comparó los valores de cetonas en sangre y los estados metabólicos de 180 mujeres con diabetes gestacional, y encontró que la pérdida de peso de las mujeres embarazadas estaba correlacionada con el ácido β-hidroxibutírico.27 Sin embargo, de 2016 a 2018, Mijatovic et al dividieron aleatoriamente a 46 mujeres con diabetes gestacional en el grupo de bajo contenido de carbohidratos y el grupo de atención de rutina, y encontraron que no había diferencias significativas en los valores de cetonas en sangre y los resultados del embarazo entre los dos grupos de mujeres embarazadas.39 Por lo tanto, queda por estudiar si el control dietético para mujeres embarazadas con DMG conducirá a la aparición de cetosis.

Cuando el aumento de cuerpos cetónicos es causado por un alto nivel de glucosa en sangre, se deben usar medicamentos para reducir el nivel de glucosa en sangre de manera racional. En China, el primer medicamento de elección para los niveles anormales de glucosa en sangre durante el embarazo es la insulina. La metformina está disponible, pero no se recomienda. La observación de la utilización y eliminación de cuerpos cetónicos a través de la tecnología de marcadores encontró que la insulina puede reducir efectivamente el contenido de cuerpos cetónicos en tres aspectos: inhibición de la lipólisis, inhibición de la producción de cuerpos cetónicos en el hígado y aceleración del uso de cetonas por los tejidos circundantes.40 No hay evidencia definitiva del efecto de la metformina en el contenido de cuerpos cetónicos en el cuerpo bajo la condición de glucosa sanguínea anormal.

Cuando se descubre que las mujeres embarazadas con glucosa en sangre anormal tienen cuerpos cetónicos elevados, los síntomas cetónicos de las mujeres embarazadas deben aliviarse primero para evitar el desarrollo de cetoacidosis. Después de controlar el cuerpo cetónico de la sangre al rango normal, las causas de la elevación del cuerpo cetónico deben buscarse activamente y eliminarse por separado de acuerdo con las causas. Si se trata de cetosis del hambre relacionada con el control dietético, se debe evaluar la ingesta diaria de nutrientes a las mujeres embarazadas, ajustar el programa dietético y llevar a cabo educación para la salud relacionada con el control dietético para las mujeres embarazadas. Si la elevación del cuerpo cetónico es causada por hiperglucemia, ajuste el régimen hipoglucémico actual y controle la glucosa en sangre en ayunas y posprandial de las mujeres embarazadas hasta que el nivel de glucosa en sangre de las mujeres embarazadas esté controlado dentro del rango normal.

Conclusión

Con la mejora de los niveles de vida, la incidencia de GDM ha ido en aumento en los últimos años, y los efectos adversos de la glucosa alta en el embarazo en mujeres embarazadas y fetos también han prestado cada vez más atención. Varios estudios clínicos han demostrado que los cuerpos cetónicos altos en mujeres con DMG están asociados con varios resultados adversos en el embarazo. Por lo tanto, los médicos deben prestar especial atención al nivel de cuerpo cetónico de la paciente al realizar chequeos regulares a mujeres con diabetes gestacional, y proporcionar educación para la salud a las mujeres embarazadas sobre los peligros de los cuerpos cetónicos elevados. La cetosis transitoria leve no causará grandes daños a las mujeres embarazadas bajo tratamiento oportuno, mientras que la cetoacidosis puede poner en peligro la salud y la vida de las mujeres embarazadas. Sin embargo, es necesario estudiar más a fondo los efectos de la cetosis moderada a grave que no ha alcanzado la cetoacidosis y de la cetosis leve a largo plazo en mujeres embarazadas y fetos.