Toxina de ricina de la planta de Ricino, Ricinus communis

La ricina es una de las sustancias naturales más venenosas conocidas.

Las semillas de la planta de ricino, Ricinus communis, son veneno para personas, animales e insectos. Una de las principales proteínas tóxicas es la «ricina»,nombrada por Stillmark en 1888 cuando probó el extracto de frijoles en células rojas de la sangre y las vio aglutinar. Ahora sabemos que la aglutinación se debió a otra toxina que también estaba presente, llamada RCA (Ricinus communisaglutinina). La ricina es una citotoxina potente, pero una hemaglutinina débil, donde ASRCA es una citotoxina débil y una hemaglutinina poderosa.

La intoxicación por ingestión de ricino se debe a la ricina, notRCA, porque la RCA no penetra en la pared intestinal y no afecta a las células sanguíneas rojas a menos que se administre por vía intravenosa. Si se inyecta RCA en la sangre,hará que los glóbulos rojos se aglutinen y revienten por hemólisis.

Quizás solo un miligramo de ricina puede matar a un adulto. Los síntomas de intoxicación humana comienzan a las pocas horas de la ingestión.

Si la muerte no ha ocurrido en 3-5 días, la víctima generalmente se recupera.Es aconsejable mantener a los niños alejados de la planta de ricino o de los collares hechos con sus semillas. De hecho, ni siquiera los tienen en o alrededor de una casa con niños pequeños. Si ingieren las hojas o tragan las semillas, es posible que se pudran. Las semillas altamente tóxicas con cuentas en collares, causan irritación de la piel en el punto de contacto.

Si la semilla se traga sin masticar, y no hay daño en la capa de la semilla, lo más probable es que pase inofensivamente a través del tracto digestivo. Sin embargo, si se mastica o se rompe y luego se ingiere, la toxina de ricina será absorbida por los intestinos.

Se dice que una sola semilla puede matar a un niño. Los niños son más sensibles que los adultos a la pérdida de líquidos debido a los vómitos y la diarrea, y pueden deshidratarse rápidamente y morir.

No se debe permitir que las plantas de ricino en un jardín florezcan y se sembren.

Planta de Ricino, Envenenamiento y Aceite

La planta de ricino, Ricinus communis, es una » nativa de África tropical Cultivada en varias variedades por el aceite que se encuentra en sus hojas y por su follaje en negrilla.»(Alber y Alber)

Las » hojas con tallos consisten generalmente en ocho hojas puntiagudas y radiantes con bordes ligeramente dentados y venas centrales prominentes. Muchas variedades son verdes, pero algunas son de color marrón rojizo.»(Cooper y Johnson) Las flores son verdes y discretas, pero rosadas o rojas en las variedades pigmentadas. Muchos estanques están cerca de la base y pistilos ramificados están cerca de la parte superior de la flor. Los frutos de espinas blandas que contienen semillas atrayentemente moteadas son características distintivas de la planta.

Se cultiva como planta ornamental en jardines, a veces como planta de interior, y también crece como maleza. Es anual en el sur y perenne en los trópicos, y puede alcanzar»15 pies de altura al aire libre». Es una hierba leñosa perteneciente a la familia de la Euphorbiacea.

Envenenamiento por Ricino-Niños

Es aconsejable mantener a los niños alejados de la planta de ricino o de los collares hechos con sus semillas. De hecho, ni siquiera los tienen dentro o alrededor de una casa con niños pequeños. Si ingieren las hojas o tragan las semillas, es posible que se pudran. Las semillas altamente tóxicas con cuentas en collares, causan irritación de la piel en el punto de contacto.

Si la semilla se traga sin masticar, y no hay daño en la capa de la semilla, lo más probable es que pase inofensivamente a través del tracto digestivo. Sin embargo, si se mastica o se rompe y luego se ingiere, la toxina de ricina será absorbida por los intestinos.

Se dice que una sola semilla puede matar a un niño. Los niños son más sensibles que los adultos a la pérdida de líquidos debido a los vómitos y la diarrea, y pueden deshidratarse rápidamente y morir.

No se debe permitir que las plantas de ricino en un jardín florezcan y se sembren. Una buena práctica es «cortarlo de raíz».

Murder

En 1978, la ricina fue utilizada para asesinar a Georgi Markov en 1978, un periodista búlgaro que habló en contra del gobierno búlgaro. Fue golpeado con la punta de un paraguas mientras esperaba en una parada de autobús cerca de la estación de Waterloo en Londres. Encontraron una peletización metálica perforada en su pierna que presumiblemente contenía la toxina de ricina.

Animales

Los pulgones, dibujados a la derecha en una hoja de la planta de ricino, son susceptibles de envenenamiento por ingerir el floema. Los chupadores de savia murieron a las 24 horas de alimentarse.

El barrenador del maíz europeo y las larvas de gusano de raíz del maíz del sur fueron matadoscuando se expusieron al alimento pintado con ricina al 2%. Estudios como estos se llevan a cabo para desarrollar pesticidas «naturales».

Las semillas de ricino se utilizan como ingrediente en algunos alimentos para animales después de que el aceite se haya extraído o inactivado calentando durante 20 minutos a 140oC. Los intentos de utilizar ricino en los piensos para el ganado implican diferentes métodos de inactivación de la ricina, manteniendo al mismo tiempo el valor nutricional. Algunos estudios han demostrado que, incluso después de dicho tratamiento térmico, persiste la toxicidad. Por ejemplo, fue letal para los ánades reales con el alimento. «La toxicidad del meal podría deberse a un factor termoestable o inhibidor del crecimiento, o a residuos de ricina de tominuto» (Okoye et al.)
Un estudio con ovejas mostró que la harina de ricino esterilizada en autoclave se puede incorporar al 10% de las raciones de ovejas sin ningún efecto adverso.

El envenenamiento del ganado generalmente ocurre por incorporación accidental de ricino en su alimento. Los caballos son particularmente vulnerables.

Para obtener información más detallada sobre los efectos de la ricina en el ganado, consulte…»Página de plantas venenosas, Ricinus Communis, http://res.agr.ca./

Aceite de ricino

Los frijoles de ricino se prensan para extraer aceite de ricino que se utiliza para fines medicinales. El ricino no se divide en el aceite porque es soluble en agua,por lo tanto, el aceite de ricino no contiene ricino, siempre que se produzca contaminación no cruzada durante su producción.

Más información que los describe está disponible en el listado de Ricino, en el Sistema de Información de Plantas Venenosas de Canadá, cortesía de Derek B. Munro.

Mecanismo de Acción Tóxica

Se han identificado muchas proteínas citotóxicas de una variedad de plantas, y están relacionadas con la ricina tanto en estructura como en función. Inhiben la síntesis de proteínas inactivando específica e irreversiblemente los ribosomas eucarióticos.

Estas «proteínas inactivadoras de ribosomas» (RIPs) son monómeros de 30 kDa (RIPs de tipo 1) típicamente glicosilados. Sin embargo,para unirse a los galactósidos de la superficie celular y entrar en el citosol para llegar a los ribosomas, se requiere un segundo monómero, una lectina de 30 kDa que se une a la galactosa. Los temonómeros están unidos por un puente de disulfuro para formar los heterodímeros tóxicos (rasgaduras de tipo 2).

Algunas plantas, como el trigo y el barley, tienen solo fragmentos de tipo 1 y no son venenosas, mientras que otras, como la semilla de la planta de ricino, contienen fragmentos de tipo 2 que se encuentran entre las citotoxinas más potentes de la naturaleza. el 5% de la semilla de Ricinus consiste en ricina y RCA (Ricinus communisaglutinina).

La ricina es un RIP heterodimérico de tipo 2. Esta enzima inactivadora de ribosomas (32kDa), también conocida como cadena A, está unida por un enlace disulfuro a la lectina de unión a la galactosa/N-acetilgalactosamina (34 kDa), también llamada cadena B.

Biosíntesis de ricina

Ricina y RCA se sintetizan en las células endospermas de semillas en maduración, y se almacenan en un orgánulo llamado «cuerpo de proteína», un compartimento vacuolar. Cuando la semilla madura germina, las toxinas se destruyen por hidrolisis en pocos días.

La ricina comienza la síntesis como un prepropolipéptido que contiene ambas cadenas A y B. La secuencia de señales del terminal Nh3 se dirige a la cadena ascendente al retículo endoplásmico (RE) y luego se separa. A medida que el polipéptido de proricina se alarga, es N-glicosilada en el lumen de la sala de Emergencias. Las isomerasas de disulfuro de proteínas catalizan la formación de enlaces de disulfuro a medida que la molécula de proricina se pliega. La proricina se introduce en el complejo de Golgi y luego se transporta dentro de las vesículas a los cuerpos proteicos.

La ricina no es catalíticamente activa hasta que es escindida proteolíticamente por la anendopeptidasa dentro de los cuerpos proteicos. Esto divide el polipéptido en la cadena A y la cadena B aún unidas por un único enlace de disulfuro. Dado que la ricina está inactiva hasta entonces, la planta evita envenenar a sus propios ribosomas en caso de que parte de la proricina pase accidentalmente al citosol durante la síntesis y el transporte.

Acción enzimática de ricina

La porción de ricina del heterodímero es la enzima que se une y depura una adenina específica del ARNr 28S. La adeninización del ribosoma se intercala entre dos anillos de tirosina en la hendidura catalítica de la enzima y es hidrolizada por la acción de la enzimaísN-glucosidasa. La adenina diana es una secuencia de ARN específica que contiene el bucle inusual de tetranucleótidos, GAGA. La ricina es más activa contra los ribosomas animales que vegetales, y los ribosomas bacterianos intactos generalmente no son susceptibles.

Estructura de ricina

Esta figura de Lord et al, representa un dibujo de cinta tridimensional de ricina,modelado a partir de datos de cristalografía de rayos X.La mitad superior derecha, la cinta punteada, es la cadena A, y la mitad inferior izquierda, la cinta sólida, es la cadena B.

La cadena A (o RTA)es una proteína globular de 267 aminoácidos. Tiene hélices 8alpha y 8 hojas beta. El sitio de unión del sustrato es la hendidura marcada por el anillo de adenina del sustrato.

La cadena B (o RTB) es una proteína de 262 aminoácidos con forma de abarbell. Tiene un sitio de unión para galactosa en cada extremo, (representado por lactoseraciones). Estos dos sitios permiten la unión de hidrógeno a azúcares de membrana específicos (galactosa y N-acetil galactosamina). Un puente de disulfuro (-S-S-) une RTAW con RTB (extremo derecho, centro). Las esferas son moléculas de agua atrapadas.

Absorción de ricina

La porción RTB de ricina se une a las glicoproteínas y glicolípidos en las superficies celulares que terminan con galactosa. Tiene dos sitios de unión para la galactosa, y 106 a 108 moléculas de ricina pueden unirse por célula. Sin embargo, solo una molécula de singlericina que entra en el citosol puede inactivar más de 1.500 ribosomas perminutos y matar a la célula.

Como se muestra en el diagrama, la para la internalización de la ricina implica:

1. endocitosis por fosas y vesículas recubiertas o,
2. endocitosos por fosas y vesículas lisas. Las vesículas se fusionan con un endosoma.
3. Muchas moléculas de ricina son devueltas a la superficie celular por exocitosis, o
4. las vesículas pueden fusionarse en lisosomas donde la ricina sería destruida.
5. Si las vesículas que contienen ricina se fusionan con la Red Trans Golgi (TGN), todavía existe la posibilidad de que vuelvan a la superficie celular.
6. La acción tóxica se produce cuando la ATR, ayudada por la RTB, penetra en la membrana TGN y se libera en el citosol.

Una vez dentro del citosol, el RTA cataliza la depuración de los ribosomas,deteniendo la síntesis de proteínas.

Las aplicaciones terapéuticas de inmunotoxinas

La ricina se puede dirigir a células específicas, como las células cancerosas, conjugando la subunidad de la RTA con anticuerpos o factores de crecimiento que se unen preferentemente a las células no deseadas. Estas inmunotoxinas han funcionado muy bien para aplicaciones in vitro, por ejemplo, trasplantes de médula ósea. Aunque no han funcionado muy bien en muchas situaciones in vivo, los avances en esta área de investigación son prometedores para el futuro.

APLICACIONES IN VITRO

En procedimientos de trasplante de médula ósea, las inmunotoxinas RTA se han utilizado con éxito para destruir linfocitos T en médula ósea extraída de donantes histocompatibles. Esto reduce el rechazo de la médula ósea donante, un problema llamado «enfermedad injerto contra huésped» (EICH). En situaciones agudas de EICH resistentes a los esteroides, las inmunotoxinas RTA ayudan a aliviar la afección. Además, en el trasplante autólogo de médula ósea, se trata una muestra de la médula ósea de los pacientes con inmunotoxinas anti-células T para destruir células T malignas en leucemias y linfomas de células T.

APLICACIONES IN VIVO

«Para el tratamiento in vivo de tumores sólidos, pueden surgir problemas considerables debido a un acceso deficiente de la inmunotoxina (TI) a la masa tumoral; falta de especificidad de la TI, termogeneidad de las células tumorales, desprendimiento de antígenos, descomposición o eliminación rápida de la TI y efectos secundarios limitantes de la dosis». (Lord et al.). Un problema común que se encuentra en pacientes hospitalizados tratados con inmunotoxinas de ricina es el «síndrome de fuga vascular», en el que se filtran líquidos de los vasos sanguíneos que conducen a hipoalbuminemia, dolor de peso y edema pulmonar. «Los esfuerzos de investigación para expandir y desarrollar inmunotoxinas y terapias para uso clínico en cáncer y SIDA continúan con estrategias que utilizan tecnología de ADN recombinante(Lord et al.).

Ablación toxigénica

Toxígenos

«Los toxígenos son fusiones de ADN en las que el ADN que codifica una toxina potente, por ejemplo, RTA, se coloca bajo el control transcripcional de un promotor y / o potenciador específico de la etapa de desarrollo o de los tejidos. Cuando se expresa intracelularmente, el producto toxígeno causa muerte celular. La introducción y expresión de atoxigen en animales o plantas transgénicos puede conducir a la especificación del tipo de célula, que se puede usar para estudiar linajes celulares de desarrollo o para generar modelos animales de enfermedades degenerativas.»(Lord et al.)

Transporte suicida

El diagrama muestra la inyección de ricina en el nervio vagal y la posterior destrucción de neuronas (neuronas discontinuas destruidas, neuronas sólidas no afectadas).

Los neurocientíficos pueden destruir selectivamente las neuronas inyectando ricina en los nervios. Los mecanismos de transporte axonal retrógrados llevan la toxina a los cuerpos celulares neuronales donde se localizan los ribosomas.

El análisis ultraestructural revela que la ricina primero causa la dispersión de los poliiribosomas, y luego el retículo endoplásmico rugoso desorganiza las vesículas lisas. Los cuerpos celulares (perikarión) se hinchan, los núcleos degeneran y toda la neurona se desintegra.

Dado que la ricina es una lectina de unión a N-acetil galactosamina, se puede usar con diferentes lectinas que tienen diferentes especificidades para absorber patrones neuronales de glicosilación. Cuando se observa un transporte suicida tras la inyección de la toxina, se confirma la presencia de residuos de N-acetil galactosamina en la superficie de la célula neuronal. Las estrategias en el transporte suicida funcionan muy bien en los casos de neuronas sensoriales y motoras periféricas adultas porque son sensibles a la ricina.

Las neuronas del sistema nervioso central de los adultos son resistentes a la ablación de la tricina, mientras que los cerebros en desarrollo jóvenes son sensibles, lo que sugiere que el desarrollo del cerebro implica cambios en la glicosilación de las neuronas del SNC. Los residuos terminales galácticos pueden cortarse o enmascararse mediante la adición de residuos de ácido siálico.

En experimentos de transporte suicida, a menudo algo de ricina se escapa de la reserva, causando envenenamiento sistémico del animal. Este problema se puede evitar administrando simultáneamente un antisuero de ricina.

Se resume el valor de usar estrategias de transporte suicida (de Wiley y Oeltmann):

• mapeo anatómico de neuronas
• modelado de enfermedades degenerativas de neuronas motoras
• estudio de las consecuencias del daño a los nervios periféricos y mecanismos de reparación
• mapeo de los receptores de neurotransmisores celulares
• aplicaciones relacionadas con la enfermedad, incluidas
  • erradicación del virus herpes simple latente en las neuronas sensoriales del trigémino
  • producción y análisis de haces fibrilares gliales
  • tratamiento de neuromas equinos

Alber, J. I., and D. M. Alber. (1993) Plantas de interior y flores cortadas seguras para bebés: Una Guía para Mantener a los Niños y las Plantas de Forma Segura Bajo el Mismo Techo.Story Communications Inc., Pownal, Vermont.

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