DISKUSSION

Diese Studie zeigt, dass in einer homogenen Kohorte von Patienten, bei denen IPF neu diagnostiziert wurde, das mittlere Überleben ab dem Zeitpunkt der Diagnose 30 Monate betrug und das 3-Jahres-Überleben mit hoher Spezifität auf der Grundlage eines durch MRCDS, 6MWD (% pred) und CPI definierten Risikostratifizierungs-Scores (ROSE) vorhergesagt werden konnte. Darüber hinaus prognostizierte eine 6-monatige Verschlechterung mit Fortschreiten der Risikogruppe das Mortalitätsrisiko auch bei Patienten mit nur leichter bis mittelschwerer Erkrankung bei Präsentation. Schließlich trat AE meist in den ersten 18 Monaten nach der Diagnose auf, häufiger bei Patienten mit CE und niedrigem DL, CO.

In dieser prospektiven Studie wurden Patienten, bei denen IPF neu diagnostiziert wurde, ab dem Zeitpunkt der Diagnose für mindestens 3 Jahre beobachtet. Das mittlere Überleben nach der Diagnose war niedriger als in früheren prospektiven Berichten berichtet , obwohl retrospektive Studien einen Bereich zwischen 2 und 3 Jahren berichteten . Es ist wichtig, das Überleben prospektiv zu untersuchen, da in retrospektiven Studien einige Patienten, die schnell an einer aggressiven Krankheit starben, ausgeschlossen werden könnten .

Obwohl viele Studien zu den prognostischen Faktoren bei IPF veröffentlicht wurden, gibt es einen überraschenden Mangel an prospektiven Studien, die ab dem Zeitpunkt der Diagnose durchgeführt wurden. Das Krankheitsausmaß und die Schwere der Funktionsstörung von Patienten mit IPF zum Zeitpunkt der Diagnose sind variabel . In dieser Studie waren MRCDS >3, 6MWD ≤72% pred und CPI >41 die unabhängigen Prädiktoren für das 3-Jahres-Überleben. Ein auf diesen drei Parametern basierender Risikostratifizierungs-Score (ROSE) prognostizierte ein 3-Jahres-Überleben mit einer 100% igen Spezifität, jedoch mit einer Sensitivität von nur 39%. Dies kann sowohl durch das schnelle Fortschreiten der anfänglich leichten Erkrankung bei der Präsentation bei einigen Patienten als auch durch das Auftreten von Nebenwirkungen bei einigen anderen erklärt werden. Daher ist auch die Identifizierung einer schnell fortschreitenden Erkrankung bei Patienten mit nur leichter bis mittelschwerer Beeinträchtigung bei der Diagnose von entscheidender Bedeutung. 6-Monats-Veränderungen von ROSE wurden berücksichtigt, und ein Fortschritt zu hoher ROSE prognostizierte Mortalität mit einer Sensitivität von 94% und einer Spezifität von 41%. Wenn validiert, deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass diese Indikatoren in der Lage sind, eine klinisch signifikante Krankheitsprogression zu erkennen.

Die Verwendung von Dyspnoe-Scores bei der Bewertung von IPF ist umstritten. Retrospektive Berichte wiesen auf eine bedeutende Rolle für die MRCDS hin , obwohl aufgrund der möglichen Störfaktoren bei der Bestimmung von Dyspnoe und ihrer subjektiven Wahrnehmung Bedenken geäußert wurden . Unsere Studie mit Längsschnittauswertung unterstützt nachdrücklich die Verwendung des MRCDS, das in der Tat der signifikanteste einzelne Prädiktor für das Überleben war. Wir zeigten auch zum ersten Mal, dass eine 6-monatige Erhöhung des Scores von 0-3 auf 4-5 eine schlechte Prognose vorhersagte, was darauf hindeutet, dass das MRCDS ein sensitives Instrument zur Erkennung der IPF-Progression ist. Obwohl es sich bei diesem Score um eine objektive Bewertung handelt, die auf präzisen Fragen basiert, bleibt die Wahrnehmung von Dyspnoe durch den Patienten subjektiv, was bedeutet, dass die gleichzeitige Anwendung anderer validierter Instrumente empfohlen wird.

Die Verwendung von 6MWT wurde in IPF validiert und korrelierte stark mit den Ergebnissen der maximalen Sauerstoffaufnahme . Unsere Studie bietet weitere Unterstützung für die Verwendung dieses einfachen Tests bei IPF, da 6 MWD zum Zeitpunkt der Diagnose ein signifikanter Prädiktor für das Überleben war (Cutoff-Punkte bei 350 m oder 72% pred) und fügte der multivariaten Analyse unabhängige prognostische Informationen hinzu. Ein weiterer neuartiger Befund dieser Studie ist, dass 6MWD (% pred) basierend auf den Referenzgleichungen von Enright und Sherrill ein zuverlässigerer Prädiktor für das Überleben und das Fortschreiten der Krankheit war als 6MWD (m). Diese Beobachtung unterstützt die Entwicklung neuer Referenzgleichungen an einer größeren Anzahl normaler Probanden. Als limitierender Faktor sind mehrere Patienten mit IPF älter, haben Mobilitätsprobleme und führen möglicherweise keine genaue 6MWT durch. Dies unterstreicht die Bedeutung der Verwendung eines Panels verschiedener prognostischer Faktoren bei IPF.

HRCT stellt einen integralen Bestandteil der Bewertung von Patienten mit IIP dar . Die Bedeutung einer genauen Beurteilung von HRCT-Bildern wurde durch eine kürzlich durchgeführte Studie hervorgehoben, in der ein relevantes Risiko für Fehldiagnosen berichtet wurde . Wenn keine Biopsie verfügbar war, verließen wir uns auf ein Gremium von drei erfahrenen Radiologen, um eine sichere Diagnose von IPF zu stellen. Der von uns verwendete Fibrose-Score liefert eine Gesamtschätzung des Krankheitsausmaßes , die signifikant mit dem CPI korrelierte. Interessanterweise war der CPI ein signifikanterer prognostischer Faktor (Cut-Off-Punkt 41) als das Ausmaß der HRCT-Erkrankung. Durch die Berücksichtigung des Störfaktors CE liefert CPI eine Schätzung des Krankheitsausmaßes und fügte dem multivariaten Modell eine unabhängige prognostische Aussagekraft hinzu. Ein niedriger DL,CO, der Teil des CPI ist, kann auch das Vorhandensein einer assoziierten pulmonalen Hypertonie widerspiegeln, die bei IPF weit verbreitet ist und sich negativ auf das Überleben auswirkt . Das Vorhandensein und der Schweregrad einer pulmonalen Hypertonie bei IPF können jedoch nur mit einer Rechtsherzkatheterisierung zuverlässig beurteilt werden , die nicht Teil dieser Studie war.

Die Verwendung von FVC als Prädiktor für das Überleben bei IPF ist ebenfalls umstritten. Nach ersten unterstützenden Berichten basierend auf retrospektiven Daten wurde die Begeisterung durch die Daten aus klinischen Studien gedämpft, die eine signifikante Mortalität bei Patienten mit stabiler FVC zeigten . In unserer Kohorte sagten sowohl die Baseline-FVC zum Zeitpunkt der Diagnose (Cut-Off-Punkt 70%) als auch die 6-Monats-FVC-Verschlechterung das Überleben voraus. Während wir nur neu diagnostizierte Fälle betrachteten, wurden Patienten zu verschiedenen Zeitpunkten der Naturgeschichte von IPF in klinische Studien aufgenommen, was die Diskrepanz erklären könnte. Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung können möglicherweise keine genaue DL,CO und daher FVC durchführen und auch PA-a, O2 (Grenzwert 35 mmHg) kann immer noch eine prognostische Rolle spielen.

Eine relevante Anzahl von IPF-Patienten hat CE . Studien von Cottin und Mitarbeitern und Sergiacomi et al. identifizierte kombinierte Lungenfibrose und Emphysem (CPFE) als relevante klinische Einheit, da das mittlere Überleben kürzer ist als bei anderen Formen von IIP, die Inzidenz von pulmonaler Hypertonie ist höher und PFTs sind möglicherweise verwirrend. Obwohl CE kein unabhängiger prognostischer Faktor war, zeigte unsere Studie, dass Patienten mit CE langfristig eine schlechtere Prognose haben als Patienten ohne CE. Dieser Befund passt sowohl zur bisherigen Beobachtung, dass CE signifikant zur Funktionsstörung bei Patienten mit IPF beiträgt , als auch zur retrospektiven Studie von Mejia et al. .

BAL-TCC war zum Zeitpunkt der Diagnose bei Nicht-Überlebenden im Vergleich zu Überlebenden signifikant erhöht. Wahrscheinlich aufgrund der begrenzten Menge an verfügbaren BAL-TCC-Daten war dies kein unabhängiger Prädiktor für das Überleben. Während die routinemäßige Leistung von BAL bei der Aufarbeitung von IPF jetzt in Frage gestellt wird , sollten dieser und andere Berichte größere Studien mit systematischer Bronchoskopie fördern, um die Hypothese zu untersuchen, dass die BAL-Zellularität einen prognostischen Wert hat. Dies ist am relevantesten, da BAL-TCC nicht mit einem anderen betrachteten Parameter oder einer Rauchanamnese korrelierte und daher ein anderes Phänomen der Krankheit, wie z. B. eine aktive Entzündung, erfassen könnte.

Die hohe Mortalität und die schwierige Vorhersage von AEs implizieren, dass ein vollständig zuverlässiges System zur Vorhersage des Überlebens zu Studienbeginn fast unmöglich zu erhalten ist. Die 3-Jahres-Inzidenz von AE betrug 18,6%. Obwohl die relativ begrenzte Anzahl von Patienten eine endgültige Schlussfolgerung ausschließt, ist dies die erste prospektive Studie zur Untersuchung der Inzidenz von AE, die in den ersten 18 Monaten nach der Diagnose am höchsten war und eine hohe Mortalität aufwies (69% innerhalb von 3 Monaten nach Auftreten der AE). Während AEs mit den gleichen Parametern, die zur Vorhersage des Überlebens verwendet werden, schwer vorherzusagen sind, ist es wichtig zu beachten, dass AEs bei Patienten mit leichter Erkrankung bei der Präsentation, die als Niedrigrisikogruppe eingestuft werden, nicht auftreten. In einer großen retrospektiven Studie war die Prävalenz von AE analog . Risikofaktoren für AE waren ein niedriger DL, CO (Cut-off-Punkt 47%) und das Vorhandensein von CE, die möglicherweise nicht vollständig unabhängig voneinander sind, da Patienten mit CPFE im Allgemeinen einen sehr niedrigen DL, CO aufweisen . Risikofaktoren wurden in der retrospektiven Kohorte im Wesentlichen bestätigt. Diese Beobachtung ist faszinierend, da sie einen bestimmten Phänotyp von Patienten identifizieren kann. Wir zeigten zuvor eine höhere Expression von Metalloproteinasen in der Lunge von CPFE-Patienten im Vergleich zu denen ohne CE, Hypothese, dass dies eine aggressivere Aktivierung von Fibroblasten, Umbau und Gewebezerstörung und folglich einen steileren Verlauf bestimmen könnte . Ob sich dieses Phänomen in dem stark beeinträchtigten Gasaustausch widerspiegelt, der üblicherweise bei CPFE beobachtet wird, und ob dies mit dem Auftreten von AE zusammenhängt, muss weiter aufgeklärt werden.Die Analyse dieser retrospektiven Kohorte bestätigte, dass ROSE ein 3-Jahres-Überleben mit hoher Spezifität (91%) und sogar verbesserter Sensitivität (67%) vorhersagte. Die Inzidenz und Prädiktoren von AE waren ebenfalls ähnlich.

Diese Studie hat einige Einschränkungen. Erstens war die unabhängige Bestätigungskohorte retrospektiv, was die Zuverlässigkeit der Ergebnisse einschränken kann. Beruhigend ist jedoch, dass trotz einiger demografischer Unterschiede die wichtigsten Ergebnisse bestätigt wurden. Zweitens war die Beurteilung der pulmonalen Hypertonie, einer wichtigen Determinante des Überlebens, nicht verfügbar. Drittens fehlt es den diagnostischen Kriterien für AE immer noch an Spezifität, was auch anderen Studien gemeinsam ist. Schließlich war die Zahl der eingeschlossenen Probanden relativ gering, obwohl die Population homogen und sorgfältig ausgewählt war.Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die drei Hauptfaktoren, die das hohe Mortalitätsrisiko bei neu diagnostiziertem IPF bestimmen, eine fortgeschrittene Erkrankung bei der Präsentation, eine schnelle Progression und das Auftreten von AE sind. Nebenwirkungen treten in den ersten 18 Monaten nach der Diagnose und bei Patienten mit CE häufiger auf. Aufgrund ihrer multifaktoriellen Natur können MRCDS, 6MWD und CPI klinisch wichtige Bereiche von IPF erfassen, einschließlich Beatmung und Gasaustauschbeeinträchtigung, erhöhte Totraumbeatmung, periphere Muskelstörung und damit verbundene pulmonale Hypertonie. Folglich könnte der multifaktorielle ANSATZ verwendet werden, um Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose zu risikostratifizieren und ein schnelles Fortschreiten der Krankheit zu erkennen, was eine Anleitung für das Management dieses lebensbedrohlichen Zustands bietet. Prospektive Studien an größeren Populationen neu diagnostizierter Patienten sind notwendig, um diese Ergebnisse zu bestätigen oder zu widerlegen, und könnten möglicherweise einen umfassenden, mehrdimensionalen prognostischen Index definieren.