Ovarial muzinöse Borderline–Tumoren des Darmtyps – die Perspektive eines Pathologen.

‘Muzinöse Tumoren des Eierstocks gehören zu den am schwierigsten zu interpretierenden Ovarialneoplasmen für chirurgische Pathologen. Hart WR.1

Muzinöse Tumoren des Eierstocks machen schätzungsweise 10-15 Prozent aller primären ovarialepithelialen Tumoren aus. Diese Tumoren zeichnen sich durch eine muzinöse Differenzierung des Auskleidungsepithels aus und umfassen ein Spektrum von gutartigen Zystadenomen und Zystadenofibromen bis hin zu Karzinomen. Es gibt geografische Unterschiede in der Inzidenz, mit muzinösen Tumoren vergleichsweise häufiger in asiatischen als in westlichen Populationen.2 In den letzten 20 Jahren haben sich die Klassifizierungs- und Diagnosekriterien erheblich geändert. Es bleiben Kontroversen über Aspekte der Klassifizierung und des Ergebnisses.Die Kategorie des Borderline-Tumors wurde 1971 eingeführt, um eine Untergruppe von Tumoren mit histologischen Merkmalen zu identifizieren, die zwischen gutartigen und bösartigen Tumoren liegen. Diese Tumoren zeigen eine epitheliale Proliferation, die die ihrer gutartigen Gegenstücke übersteigt, aber nicht das destruktive Wachstum invasiver Karzinome aufweist. Diese Untergruppe ist mit einem signifikant besseren Ergebnis verbunden als invasive Karzinome. Synonyme Begriffe sind muzinöser Tumor mit niedrigem malignen Potential, Zystadenom mit Borderline-Malignität und atypischer proliferativer Tumor. Der Begriff Borderline-Tumor wurde von der WHO übernommen.3 Die Mehrheit (etwa 85-90 Prozent) der muzinösen Borderline-Tumoren (MBT) ist mit Epithel ausgekleidet, das eine Darmdifferenzierung zeigt, normalerweise in Form von Becherzellen; Häufig ist jedoch ein Spektrum von Zelltypen vorhanden. Der Rest ist mit Epithelzellen ausgekleidet, die dem endozervikalen (Müller-) Epithel ähneln. Diese beiden Untergruppen erscheinen unterschiedlich, mit unterschiedlichen epidemiologischen und klinischen Merkmalen.MBT vom Darmtyp treten vorwiegend bei Frauen im gebärfähigen Alter mit einem Mittelwert von 45 Jahren auf; Die Altersspanne ist jedoch groß (zwischen neun und 88 Jahren).1;2 Sie sind fast immer einseitig, wobei nur fünf Prozent bilateral auftreten. MBT sind typischerweise die größten aller Ovarialtumoren und können bis zu 30 cm groß sein (siehe Abbildung 1). Grobe Erscheinungen können gutartige, grenzwertige und bösartige Tumoren nicht zuverlässig unterscheiden. Typischerweise zeigt die Schnittfläche mehrere mit Mucin gefüllte Zysten, oft mit einem gallertartigen Aussehen (siehe Abbildung 2).

Abbildung 1. Muzinöse Borderline-Tumoren können sehr groß sein. Dieser Tumor hat eine maximale Größe von 38 cm.

Tumorgenese

Die Ursprungszelle der meisten primären muzinösen Ovarialtumoren ist nicht klar. Diese Tumoren unterscheiden sich von anderen ovarialepithelialen Tumoren mit unterschiedlicher Morphologie, immunhistochemischen und molekularen Profilen. Etwa fünf Prozent sind mit zystischen Teratomen (Dermoidzysten) assoziiert und können gutartig, grenzwertig oder bösartig sein4 (siehe Abbildung 3). Diese Assoziation legt nahe, dass einige muzinöse Tumoren monodermale Teratome keimzellulären Ursprungs darstellen können. Gelegentliche muzinöse Tumoren werden auch in Verbindung mit anderen Arten von Ovarialtumoren wie Brennertumoren, Karzinoiden und Sertoli-Leydig-Zelltumoren beobachtet (siehe Abbildung 4). Eine kürzlich durchgeführte Studie stellte die Hypothese auf, dass sowohl muzinöse als auch Brenner-Tumoren eine Ursprungszelle in den Übergangszellnestern am Tubal-Peritoneal-Übergang teilen.5 Tumoren mit einem reinen muzinösen Erscheinungsbild können in einigen Fällen einem koexistierenden Brenner entwachsen und ausgelöscht sein 5 Tumoren mit einem reinen muzinösen Erscheinungsbild können in einigen Fällen einem koexistierenden Brenner-Tumor entwachsen und ausgelöscht sein.Es wird vermutet, dass sich muzinöse Tumoren sequentiell von gutartigen Zystadenomen zu Borderline-Tumoren und schließlich zu Karzinomen entwickeln, ähnlich einer Adenom-Karzinom-Sequenz im Darm. Zwischenstadien sind Borderline-Tumoren mit intraepithelialem Karzinom (MBT mit IC) und Borderline-Tumoren mit Mikroinvasion oder mikroinvasivem Karzinom (MBT mit MI). Beweise für diese Hypothese stammen aus morphologischen Erscheinungsbildern und molekularen Studien. Borderline- und maligne Tumoren sind histologisch heterogen, mit einem Spektrum von gutartig bis proliferativ und bösartig, was auf eine Progression hindeutet. K-ras-Mutationen wurden bei muzinösen Tumoren identifiziert und unterscheiden sich von Mutationen, die bei anderen Arten von Ovarialtumoren beobachtet wurden.6 K-Ras-Mutationen wurden häufiger bei malignen als bei Borderline- oder benignen Tumoren identifiziert. Identische Mutationen wurden in benignen, Borderline- und malignen Bereichen desselben Tumors berichtet.7,8 Diese Mutation ist ein vermutetes frühes Ereignis in der Tumorentstehung.

Abbildung 2. Typischerweise zeigt die Schnittfläche mehrere mit Mucin gefüllte Zysten.

Mikroskopische Beurteilung

MBTs bestehen typischerweise aus mehreren Zysten, die mit Epithel ausgekleidet sind, das von gutartig bis proliferativ mit Schichtung, Tufting-Bereichen und papillarem Wachstum reicht (siehe Abbildungen 5 und 6). Zellen zeigen leichte bis mittelschwere Atypien und mitotische Aktivität. Das untere und obere Ende des Spektrums sind nicht gut definiert. Am unteren Ende unterscheiden sich gutartige und grenzwertige Tumoren durch den Grad der epithelialen Proliferation oder Atypie. Kleinere Proliferationsherde sind in einem gutartigen Tumor akzeptabel, wobei die Proliferation von mehr als zehn Prozent von vielen, aber nicht allen als willkürlicher quantitativer Cut-off verwendet wird.9 Tumoren mit einer Proliferation unterhalb der Zehn-Prozent-Schwelle werden als muzinöse Zystadenome mit fokaler Proliferation oder fokale Atypie bezeichnet. Die Bedeutung geringerer Proliferationsgrade ist ungewiss, da nur wenige Studien diese Frage beantworten.10

MBT am oberen Ende des Spektrums kann entweder intraepitheliales Karzinom oder kleine Invasionsherde (Mikroinvasion oder mikroinvasives Karzinom) aufweisen.

MBT mit IC

Das intraepitheliale Karzinom ist der mutmaßliche Vorläufer eines invasiven Tumors und zeichnet sich durch ein Epithel aus, das Bereiche mit schwerer Atypie (Carcinoma in situ) ohne Anzeichen einer Invasion aufweist. Falls vorhanden, sollte der Tumor umfassender untersucht werden, um eine Invasion auszuschließen. Wenn das intraepitheliale Karzinom ausgedehnt ist, kann es schwierig sein, es von einer Invasion mit einem expansilen Muster zu unterscheiden.

MBT mit MI

Mikroinvasion wird bei bis zu neun Prozent der muzinösen Borderline-Tumoren vom Darmtyp berichtet.1 Invasive Herde können aus einzelnen Zellen, kleinen Clustern, Drüsen oder Herde von konfluentem oder cribriformem Wachstum innerhalb des Stromas bestehen (siehe Abbildung 6). Die allgemein akzeptable maximal zulässige Größe jedes Fokus beträgt 10 mm2 Fläche oder 3 mm maximale Abmessung. Einige Forscher haben unterschiedliche maximale Abmessungen verwendet (2 mm und 5 mm).11,12 Geht die Invasion darüber hinaus, wird der Tumor als Karzinom eingestuft. Die maximale Größe der Einzelherde wurde weder validiert noch die Anzahl der zulässigen Einzelherde angegeben.10 Mikroinvasionsherde sollten von der Stroma-Mucin-Extravaskation nach Zystenruptur unterschieden werden. Fragmentiertes, nicht-invasives Epithel kann mit diesen Mucingranulomen assoziiert sein.

Abbildung 3. Muzinöse Tumoren können in Verbindung mit Teratomen auftreten. Diese Zyste ist teilweise mit Schleimhautepithel (links) und keratinisierendem Schichtepithel (rechts) ausgekleidet.

Abbildung 4. Muzinöse Tumoren können mit Brennertumoren koexistieren. Nester von Übergangszellen, die für einen Brenner-Tumor typisch sind, sind im Ovarialstroma unter einer Zyste zu sehen, die von einfachem Schleimhautepithel ausgekleidet ist.

Abbildung 5. Diese Zyste ist von gutartigem Epithel ausgekleidet, das aus einer einzigen Zellschicht besteht, die eine muzinöse Differenzierung aufweist.

Abbildung 6. Muzinöser Borderline-Tumor mit einem Bereich epithelialer Proliferation, der epitheliale Schichtung, Kernatypie und mitotische Aktivität aufweist.

Borderline-Tumoren mit Wandknoten

Seltene muzinöse Tumoren haben Wandknoten, die entweder reaktiv oder bösartig sein können. Reaktive Knötchen sind häufig multipel und können bei gutartigen, Borderline- oder bösartigen Tumoren auftreten. Maligne Knötchen hingegen treten fast immer bei Borderline- oder malignen Tumoren auf. Diese können entweder einzeln oder mehrfach auftreten und entweder karzinomatös, sarkomatös oder gemischt aussehen. Das Vorhandensein von Malignität ist mit einem schlechten Ergebnis verbunden.

Outcome

Borderline-Tumoren aller Art haben in der Regel eine extrem gute Prognose. Die Analyse neuerer Studien mit detaillierter histopathologischer Überprüfung ergab ein Gesamtrisiko für ein Wiederauftreten von zwei Prozent (1,2 Prozent, 1,9 Prozent und 5,1 Prozent bei MBT ohne nachteilige histologische Merkmale, MBT mit IC bzw.13 Das Wiederauftreten ist stark mit dem Stadium assoziiert, und es traten keine Frauen mit Tumoren im Stadium IA auf, selbst wenn unerwünschte histologische Merkmale vorhanden waren. Frauen, die wieder auftraten, hatten alle Tumoren im Stadium IC mit Rezidivraten von 4,2 Prozent, 16,7 Prozent bzw. 25 Prozent in den drei Tumoruntergruppen. Obwohl die Gesamtzahl gering ist, wurden tumorbedingte Todesfälle beobachtet. Ein altersbedingtes Risiko wurde ebenfalls identifiziert, wobei alle Rezidive bei Frauen im Alter von <45 Jahren auftraten.13 Dieses altersbedingte Risiko wurde nicht umfassend untersucht.

Die korrekte Klassifizierung von muzinösen Tumoren erfordert eine gründliche Probenahme und den Ausschluss von Metastasen. Tumore sind typischerweise groß und histologisch heterogen, was umfangreiche Probenahmen erforderlich macht. Derzeit wird empfohlen, mindestens einen Abschnitt pro Zentimeter Tumor zu bearbeiten, wobei bei Tumoren mit einer Größe von mehr als 10 cm oder mit komplexen zystischen oder festen Bereichen oder solchen, die ein intraepitheliales Karzinom, eine Mikroinvasion oder eine Tumorperforation aufweisen, eine zusätzliche Probenahme von zwei Abschnitten pro Zentimeter erreicht wird.14 Dieses Stichprobenniveau wurde in vielen früheren Ergebnisstudien, in denen aggressives Verhalten bei MBT berichtet wurde, nicht erreicht.

Die überwiegende Mehrheit der muzinösen Karzinome und einige Tumoren mit grenzwertigem Aussehen werden heute als Metastasen an extragenitalen Stellen, insbesondere im Magen-Darm-Trakt, erkannt. Tumoren der Bauchspeicheldrüse und der Gallenwege können besonders mild und histologisch nicht von muzinösen Borderline-Tumoren zu unterscheiden sein. Die Präsentation mit einer Ovarialmasse kann der Diagnose des Primärtumors vorausgehen. Mit der seltenen Ausnahme von Teratom-assoziierten muzinösen Tumoren ist Pseudomyxoma peritonei (muzinöser Aszites und / oder muzinöse Peritonealknoten) ausnahmslos auf ein extra-ovarielles Neoplasma, meist appendizal, mit sekundärer Beteiligung des Eierstocks zurückzuführen.4 Wenn metastatische Tumoren ausgeschlossen sind, sind primäre muzinöse Karzinome sehr selten. Die Immunhistochemie kann bei der Interpretation der wahrscheinlichen Tumorursprungsstelle hilfreich sein, es gibt jedoch erhebliche Überschneidungen im Immunprofil und eine klinische Korrelation ist immer erforderlich. Zu den Merkmalen, die eine Metastasierung begünstigen, gehören Bilateralität, Größe <10 cm, Oberflächenbeteiligung durch Tumor oder Vorhandensein von Oberflächenmucin, ein infiltratives Invasionsmuster, Knotenwachstumsmuster, Siegelringzellen oder Einzelzellinvasion, Gefäßinvasion, Beteiligung des Ovarialhilus, Pseudomyxoma ovarii und Pseudomyxoma peritonei. Darmnekrosen sind häufig mit metastasierten Dickdarmtumoren assoziiert. Die Kenntnis der Krankengeschichte und der radiologischen Befunde des Patienten sind für die Beurteilung unerlässlich.

Zusammenfassung

Unser Verständnis der Pathogenese und des Verhaltens von muzinösen Tumoren des Eierstocks hat sich in den letzten Jahrzehnten erheblich weiterentwickelt. Die ausgezeichnete Prognose der meisten MBT hat zu Vorschlägen geführt, dass MBT als gutartig eingestuft werden sollte. Andere glauben, dass dieser Begriff beibehalten werden sollte, weil er ihre Zwischenposition in der Tumorentstehung besser widerspiegelt.15 Darüber hinaus bleiben eine Reihe anhaltender Kontroversen ungelöst, insbesondere solche, die die klinische Bedeutung histologisch nachteiliger Merkmale betreffen. Aktuelle Ergebnisdaten basieren auf kleinen Patientenzahlen. Die Stratifizierung von Borderline-Tumoren in solche mit und ohne nachteilige histologische Merkmale ermöglicht weitere Studien des Ergebnisses in diesen Untergruppen. Dies wird unser Verständnis dieser problematischen Tumoren verbessern und dazu beitragen, klinische Follow-up- und langfristige Empfehlungen zu leiten.